Аутоиммунные изменения и клинические особенности при симптоматической эпилепсии 14. 00. 13 нервные болезни
|
|
Скачать 211.53 Kb.
|
На правах рукописиНикитина Ольга АрнольдовнаАутоиммунные изменения и клинические особенности при симптоматической эпилепсии 14.00. 13 – нервные болезни Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2007 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тверская Государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию ^ доктор медицинских наук, профессор Герасимова Маргарита Михайловна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор ^ доктор медицинских наук профессор Степанченко Алексей Васильевич Ведущая организация: Нижегородская Государственная медицинская академия Защита состоится «23» апреля 2007 г. в 14.00 часов на заседании диссертационного совета К 208.072.01 при Российском Государственном медицинском университете по адресу: 117997 г. Москва, Островитянова, д. 1 С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Автореферат разослан «17»февраля 2007 г. ^ диссертационного Совета кандидат мед. наук, доцент Губский Леонид Васильевич Общая характеристика работы Актуальность проблемы По определению экспертов ВОЗ (1975г), эпилепсия – это хроническое заболевание головного мозга человека, характеризующееся повторными припадками, которые возникают в результате чрезмерных нейрональных разрядов и сопровождаются разнообразными клиническими и параклиническими симптомами. Заболеваемость эпилепсией составляет примерно 40-70 на 100 000 населения в год в общей популяции (Sander J.W.,1996г., Морозов П.В., Гехт А.Б, 2004г.). Распространенность эпилепсии несколько увеличивается в направлении с Запада на Восток страны и составляет 2,24 на 1000 населения в г. Москве и 4,16 на 1000 населения в г. Иркутске (Карлов В.А. 1990г., Белоусов Ю.Б., Белоусов Д.Ю., с соавт. 2004г., Гехт А.Б. 2004, 2005г.). Эпилепсия в настоящее время не воспринимается как единая нозологическая форма. Это обусловлено полиэтиологичностью становления заболевания, различными механизмами патогенеза и клиническими характеристиками (.Болдырев А.И 1984г., Погодаев К.И 1986г., Гусев Е.И., Бурд Г.С. 1994.). К настоящему времени выделено и подробно изучается несколько причин формирования эпилепсии. Известно, что эпилептические припадки могут возникать при сосудистых, инфекционных, травматических и опухолевых заболеваниях головного мозга, а также при нейроинтоксикациях, и относятся согласно существующей международной классификации к симптоматической эпилепсии (Сараджишвили П.М., Геладзе Т.Ш. 1977г., Карлов В.А. 1990., Гусев Е.И., Бурд Г.С. 1994., Гехт А.Б. 2004, 2005г, Скоромец А.А.2005г.). Вместе с тем, недостаточно изучены особенности клинического течения симптоматической эпилепсии и патогенетические механизмы ее формирования. Поскольку нервная и иммунная системы тесно связаны между собой, логично предположить, участие в патогенезе и клинических проявлениях эпилепсии нейропатологических и иммунопатологических механизмов (Сепиашвили Р.И., Малашхия Ю.А. 1995г., Акмаев И.Г. 1997г., Корнева Е.А., Шанин С.Н. 2000г., Крыжановский Г.Н., Магаева С.В., с соавт. 2003г). В последнее время показано, что в хронизации эпилепсии значительная роль принадлежит иммунным процессам (Морозов С.Г., Гнеденко Б.Б., с соавт. 1998г.). Однако роль аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии практически не изучена, что свидетельствует об актуальности и своевременности проводимой работы. ^ Целью настоящего исследования явилось выяснение клинических особенностей и роли аутоиммунных нарушений в патогенезе симптоматической эпилепсии. ^
^ Впервые произведено определение в сыворотке крови пациентов с симптоматической эпилепсией уровня антител к основному белку миелина (ОБМ) и негативно заряженному фосфолипиду – кардиолипину. В результате этих исследований было выявлено, что содержание изучаемых иммунологических показателей зависит от частоты припадков и давности заболевания, а также от характера приступов и этиологического фактора. Причем максимальная концентрация антител к ОБМ и антител к КЛ определялась у пациентов с частыми приступами и длительным анамнезом по эпилепсии, а также с прогредиентным типом течения болезни. Впервые было показано, что наиболее высокие уровни органоспецифических и органонеспецифических антител наблюдались при симптоматической эпилепсии с полиморфными припадками, в результате перенесенной нейроинфекции. Клинико-иммунологический анализ выявил участие аутоиммунного процесса в белом веществе головного мозга, в виде демиелинизации при симптоматической эпилепсии. Наличие значительного повышения уровня антител к фосфолипидам при симптоматической эпилепсии указывает на патологию сосудистого эндотелия, что приводит к эндотелиальной дисфункции и опосредованному повреждению нейрональных мембран. Выявленные факты свидетельствуют об участии антител к ОБМ и антител к КЛ в формировании симптоматической эпилепсии, что приводит к усилению тяжести патологии нейронов за счет нарушения трофического обеспечения и тем самым, усугубляет течение болезни. ^
^
^ Материалы диссертации представлены на научно-практической конференции неврологов, посвященной 80-летию профессора А.Н. Гордиенко (Тверь, январь 2004г.), заседании Тверского отделения Всероссийского общества неврологов (Тверь, 2005г.), Всероссийской конференции. Нейроиммунология (Санкт-Петербург, 2005г.) и на девятом Всероссийском съезде неврологов (Ярославль, 2006г.), обсуждены на кафедре нервных болезней, нейрохирургии и медицинской генетики ТГМА (Тверь, 2006г.), Публикации По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ. ^ Диссертация изложена на 124 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственного исследования, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 215 работ отечественных и 57 работы зарубежных авторов. Работа иллюстрирована 18 рисунками и 15 таблицами. ^ Для решения поставленных задач в условиях областной клинической больницы и городской больницы №7 г. Твери обследовано 105 больных, страдающих симптоматической эпилепсией. Возраст больных колебался от 20 до 77 лет, средний возраст составил 40,41,6 года. В число обследованных вошли 64,8% мужчин, 35,2% женщин. Среди обследованных пациентов с симптоматической эпилепсией до 60-летнего возраста превалировали лица мужского пола, тогда как среди больных старше 60 лет преобладали женщины. Этиологическими факторами симптоматической эпилепсии явились: черепно-мозговая травма (у 30,5%), цереброваскулярная патология (у 30,5%), хроническая алкогольная интоксикация (у 18,1%), нейроинфекция (у 17,1%) и опухоли головного мозга (у 3,8%). Пациенты подвергались общеклиническому, неврологическому, клинико-лабораторному, нейровизуализационному, электроэнцефало-графическому и иммунологическому обследованиям. Особое внимание уделялось иммунологическому исследованию, которое состояло из определения уровня антител к основному белку миелина и антител к фосфолипидам, в частности к кардиолипинам. Исследование проводилось с помощью ИФА, использовались тест-системы (фирмы NAVINA Москва и «Кардиоцентр» Москва). Полученные результаты сравнивались с показателями контрольной группы (30 человек), которая состояла из практически здоровых лиц аналогичного пола и возраста. Критерием исключения явились больные с эпилептическими припадками не установленной этиологии и больные с антифосфолипидным синдромом. При статистической обработке результатов использовались корреляционный анализ и критерий Стьюдента. ^ Тщательное неврологическое обследование пациентов в условиях стационара позволило выявить различные неврологические изменения. У всех пациентов подробно исследовался неврологический статус. Наиболее часто встречались синдромы рассеянной церебральной микросимптоматики (у 49,5%), дискординаторный (у 33,3%). У 24,8% пациентов выявлялась пирамидная недостаточность, у 14,3% синдром внутричерепной гипертензии и расстройство высших мозговых функций проявлялось моторной афазией у 2,9%. Распределение пациентов по характеру припадков показало, что ведущими клиническими приступами были генерализованные припадки у 60% больных. Частота парциальных припадков с вторичной генерализацией составила 16,2%. Относительно невелико было число больных с простыми и сложными парциальными припадками (у 12,4% человек). И 11,4% больных имели полиморфные приступы (простые парциальные в сочетании с абсансами или же, в сочетании с первично генерализованными тонико-клоническими припадками). Зависимость характера припадков от этиологического фактора показала, что у пациентов с последствием черепно-мозговой травмы и цереброваскулярной патологией преобладают генерализованные приступы (соответственно 56,3 % и 62,5 %). При нейроинфекции, так же как и при опухолях головного мозга чаще наблюдались парциальные припадки (соответственно 44,4% и 50 %). Интересно отметить, что у пациентов с симптоматической эпилепсией, этиологическим фактором которой явилась хроническая алкогольная интоксикация, во всех случаях приступы были первично-генерализованные тонико-клонические. Полиморфные припадки (парциальные в сочетании с вторично и первично генерализоанными, абсансами) наблюдались у лиц, только с последствием черепно-мозговой травмы (у 18,7%), нейроинфекции (у 27,8%) и опухоли головного мозга (у 25%). Наибольшее количество обследованных (63,8%) с длительностью заболевания до 5лет. Пациенты с симптоматической эпилепсией, имеющие в анамнезе острую неврологическую патологию (ЧМТ, ОНМК, нейроинфекцию) составили 61%. Причем у 28,1% из них первый припадок возник в остром периоде основного заболевания, а у остальных 71,9% в отдаленном периоде: от полугода до 10 лет. Динамическое наблюдение за пациентами с симптоматической эпилепсией выявило, что частота приступов на момент обследования у больных варьировала. У большинства (65,7%) наблюдались редкие припадки (1 раз в месяц и реже), в эту же группу вошли лица с впервые выявленными припадками. Припадки умеренной частоты (от 2-3 раз в месяц) имели место у 20% больных и частые приступы (1 раз в неделю и чаще) наблюдались у 14,5% пациентов. При изучении распределения припадков в цикле сон-бодрствование, было выявлено, что у большинства 89,7%, приступы возникали в состоянии бодрствования. У основной массы пациентов дебют заболевания наблюдался в возрасте от 20 до 60 лет (77,1%), причем начало приступов в возрасте от 21-30 лет наблюдалось у большинства больных (26,7%) и встречалось с одинаковой частотой, как у мужчин, так и у женщин. Все больные симптоматической эпилепсией были подразделены по течению заболевания на два типа: благоприятный, что составило 63,8% и неблагоприятный 36,2%. При благоприятном течении на фоне противосудорожной и этиологической терапии отмечалось урежение, четкая приуроченность ко времени суток и мономорфизм припадков, сохранная социальная адаптация больных. Неблагоприятный тип течения характеризовался учащением и полиморфизмом припадков по мере увеличения длительности болезни, кратковременностью ремиссий, склонностью к серийности, статусному течению, нарастающими изменениями психики. При анализе типа течения симптоматической эпилепсии в зависимости от этиологического фактора, было выявлено, что неблагоприятное течение приступов наблюдалось при тяжелой черепно-мозговой травме (ушиб головного мозга у 14,3%) и нейроинфекции (у 11,4%). Симптоматическая эпилепсия, возникшая вследствие сотрясения головного мозга, у 7,6%, хронической цереброваскулярной патологии у 13,3%, нейроинтоксикации алкоголем у 16,2% имела благоприятный тип течения. В зависимости от степени прогредиентности эпилептического процесса с учетом данных литературы (Болдырев А.И., Максутов Э.Л. 93 г.) обследуемые пациенты были распределены на 3 группы. Наибольшее количество больных (48,6%) имели медленно-прогредиентный тип течения болезни и составляли 1 группу. Это больные преимущественно с мономорфными припадками, длительными (не менее 6 мес) и стойкими ремиссиями, отсутствием выраженных когнитивных и личностных расстройств на протяжении 10 лет и более. 2 группа (35,2%) – это пациенты со среднепрогредиентным типом течения, который характеризовался полиморфизмом уже в первые 5 лет заболевания, быстрым темпом формирования когнитивных расстройств, более короткими ремиссиями (менее 6 мес.). В этой группе прослеживалась тенденция к серийности пароксизмов, и обнаруживались клинически выраженные личностные нарушения. В 3 группу (16,2%) входили пациенты, у которых полиморфизм пароксзмальных расстройств, проявился уже в первые 2-3 года болезни, более отчетливой тенденцией к серийному течению припадков, у ряда больных со статусными эпизодами. Нарастание тяжести межприступного и постприступного периодов, а также наличие выраженных когнитивных, личностных и психических нарушений. Фоновая электроэнцефалография и функциональные пробы (гипервентиляция и фотостимуляция) проведены у всех больных с симптоматической эпилепсией, из них эпилептиформная активность на ЭЭГ выявлена у 80,9% больных. По характеру организации типов ЭЭГ выделено 4 варианта фоновых ЭЭГ, отражающие наиболее важные их характеристики: организованный у 36,2%, дезорганизованный у 38,1%, гиперсинхронный у 16,2%, десинхронный у 9,5%. В наибольшей степени изменения ЭЭГ были выражены у обследованных больных с цереброваскулярной патологией и последствием черепно-мозговых травм. Проведенное иммунологическое обследование, позволило выявить, что показатели антител к ОБМ и антител к ФЛ у больных с симптоматической эпилепсией отличались от показателей контрольной группы. Определялось достоверное (р0,001) повышение, уровня антител к ОБМ в сыворотке крови (0,240,03ед.оп.пл.) по сравнению с контрольной группой (0,020,02 ед.оп.пл.). Рисунок 1.  Рисунок 1. ^ Кроме того, был проведен сравнительный анализ содержания антител к ОБМ в зависимости от частоты припадков. Из рис. 2. следует, что наиболее высокие показатели наблюдались у больных с частыми приступами (от одного в неделю и чаще) – 0,3750,06 ед.оп.пл. Содержание антител к ОБМ с припадками умеренной частоты (2 – 3 приступа в месяц) составило – 0,2090,03 ед.оп.пл., и с редкими (от одного приступа в месяц и реже) – 0,150,01 ед.оп.пл. Разница между группами оказалась достоверной (0,001). Выявлена высокая степень корреляции (R= + 0,90,05) между концентрацией антител к ОБМ и частотой припадков.  ^ В зависимости от продолжительности заболевания содержание антител к ОБМ распределилось следующим образом: у больных с увеличением длительности симптоматической эпилепсии растет и уровень антител к ОБМ. Так у пациентов с впервые возникшими припадками показатели составили – 0,150,01 ед.оп.пл., а с продолжительностью от 11 до 20 лет – 0,3470,06 ед.оп.пл. У обследованных больных с длительным анамнезом по эпилепсии, более 20 лет уровень антител к ОБМ несколько снижается – 0,2360,03 ед.оп.пл., но остается высоким по сравнению с контрольной группой. При проведении корреляционного анализа была выявлена высокая степень корреляции. Таблица 1. Таблица 1. Показатели антител к ОБМ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией, в зависимости от давности заболевания.
Так же был проведен клинико-иммунологический анализ содержания антител к ОБМ с учетом этиологического фактора симптоматической эпилепсии. Таблица 2. Таблица 2. Уровень антител к ОБМ в сыворотке крови у обследуемых больных в зависимости от этиологического фактора эпилепсии.
Наиболее высокие показатели наблюдались у больных эпилепсией после перенесенной нейроинфекции – 0,304 0,06 ед.оп.пл и с хронической алкогольной интоксикацией – 0,292 0,05 ед.оп.пл. Исследования показали, зависимость уровня антител к ОБМ от характера припадков. Наиболее высокие показатели отмечались у лиц с полиморфными припадками – 0,3040,06ед.оп.пл. и первично-генерализованными – 0,2630,04ед.оп.пл. (р0,05). При проведении сравнительного анализа в зависимости от течения болезни, оказалось, что чем меньше уровень изучаемых органоспецифических антител, тем благоприятнее прогноз течения эпилепсии. При медленопрогредиентном типе уровень антител к ОБМ соответствовал – 0,1480,01ед.оп.пл., а при среднепрогредиентном и прогредиентном соответственно 0,2420,03 и 0,3480,06ед.оп.пл. (р0,001). Обнаружена положительная существенная связь (R= +0,80,06) между уровнем антител к ОБМ и типом течения симптоматической эпилепсии. Рисунок 3.   Рисунок 3. Показатели уровня антител к ОБМ в зависимости от течения симптоматической эпилепсии. Таким образом, клинико-иммунологический анализ выявил четкую закономерность содержания антител к ОБМ в зависимости от частоты и характера припадков, этиологии, давности и течения симптоматической эпилепсии. Стало быть, при симптоматической эпилепсии имеет место поражение белого вещества головного мозга в виде демиелинизации, о чем свидетельствуют высокие уровни органоспецифических антител. Появление повышенных показателей антител к ОБМ в сыворотке крови свидетельствует о нарушении гематоэнцефалического барьера. Основной белок миелина (ОБМ) является наиболее иммуногенным, и на него направлены многие аутоиммунные реакции. Частичная или полная потеря миелина жизнеспособными отростками может привести к выраженным нарушениям проведения нервных импульсов. Поражение белого вещества при эпилепсии было показано в работе Гайковой О.Н. 2000г. При исследовании различных структур головного мозга, удаленных во время операции по поводу очаговой эпилепсии, ею было отмечено, что у всех больных при электронно-микроскопическом исследовании имело место значительное повреждение миелиновых оболочек аксонов, проявлявшееся расслоением миелина, гомогенизацией его слоев и полной демиелинизацией аксонов. Большинство аксонов с поврежденными миелиновыми оболочками сохраняли свою жизнеспособность. Это свидетельствует о том, что демиелинизация является не вторичным процессом и не связана с гибелью нейронов и их отростков. При повреждении миелина нарушается его целостность, в результате чего миелин не способен выполнять свои основные функции питание аксона, проведение нервного импульса, изоляции. Следовательно, возбуждение передается извращенно, минуя синапс, а также нарушается питание самого нейрона, за счет нарушения его трофического обеспечения, ухудшается процесс восстановления обратимо поврежденных нейрональных клеток. Стало быть, с увеличение частоты припадков, длительности и тяжести течения заболевания усиливается и агрессия аутоиммунного процесса. Изучение содержания антител к фосфолипидам, а в частности к кардиолипину, в сыворотке крови больных с симптоматической эпилепсией, показало их достоверное увеличение (р0,001) по сравнению с контрольной группой (0,4330,05ед.оп.пл. и 0,2720,02ед.оп.пл. соответственно). Кроме того, с увеличением частоты приступов растет и уровень антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией. Так у пациентов с припадками от одного в месяц и реже наблюдались наиболее низкие показатели – 0,360,03ед.оп.пл., а наиболее высокие, с частыми от одного в неделю и чаще – 0,5030,05ед.оп.пл. Разница между ними была достоверной (р0,001). Таблица 3. Таблица 3. Показатели антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией с учетом частоты припадков.
* р 0,001 В зависимости от давности заболевания менялся и уровень антител к КЛ. Самые высокие показатели – 0,4930,06ед.оп.пл наблюдались при продолжительности симптоматической эпилепсии от 11 – 20 лет. Рисунок 4.  ^ При учете этиологического фактора эпилепсии наиболее высокое содержание отмечалось у пациентов с хронической алкогольной интоксикацией – 0,4570,03ед.оп.пл., нейроинфекцией в анамнезе – 0,4620,06ед.оп.пл. и опухолью головного мозга – 0,4820,06ед.оп.пл. Кроме того, самый высокий уровень антител к КЛ обнаруживался у лиц с полиморфными приступами (рисунок 5.), что может являться неблагоприятным прогностическим признаком.   Рисунок 5. Содержание антител к КЛ в сыворотке крови у больных с симптоматической эпилепсией в зависимости то характера припадков. Следует отметить, что выявлена достоверная разница (р0,05) по концентрации антител к КЛ в зависимости от течения заболевания. Так, при медленопрогредиентном типе показатели составляли – 0,370,02ед.оп.пл., среднепрогредиентном – 0,4330,03ед.оп.пл., а у пациентов с прогредиентным течением уровень антител к КЛ был – 0,4950,06ед.оп.пл. Клинико-иммунологический анализ содержания антител к фосфолипидам обнаружил зависимость иммунологических показателей от частоты и характера припадков, этиологии, давности и течения симптоматической эпилепсии. Выявленные закономерности могут указывать на эндотелиальную дисфункцию и опосредованное поражение мембраны нейронов. Процессы нейронального эпилептогенеза протекают в системе нейрон – глиоцит – капилляр (перициты и эндотелий капилляров), составляющей нейронально-глиозно-сосудистый комплекс (Погодаев К.И., 1986г.; Карлов В.А., 1990г.). Поэтому любые изменения, в каком – либо из звеньев данного комплекса ведут к патологии всей системы нейрон – глиоцит – капилляр. Антитела к ФЛ представляют собой гетерогенную группу, антител, взаимодействующих с фосфолипидсвязанными кофакторными белками на мембране эндотелия или тромбоцитов либо с коагуляционными белками сыворотки крови. Ведущую роль играет, иммунологически опосредованное повреждение нейронов коры, приводящее к трансмембранным нарушениям и как следствие к повышенной разрядной активности нейронов. Экспериментальные данные о прямом связывании антител к ФЛ с веществом мозга и их угнетающем действии на рецепторы ГАМК – аминокислоты с тормозным действием, препятствующей генерации эпилептической активности в мозге, а также о наличии антител к КЛ в ликворе при некоторых неврологических заболеваниях подтверждают возможность иммунологически опосредованного повреждения нейронов. Анализ роли нейроиммунных процессов в эпилептизации нейронов выявляет сложное взаимодействие иммунологических и неиммунологических механизмов в формировании генератора патологически усиленного возбуждения. Генератор индуцируется неиммунологическими факторами и превращает соответствующий отдел мозга в патологическую детерминанту, которая формирует патологическую систему судорожного синдрома. Аутоиммунный процесс усиливает имеющийся при эпилепсии дефицит торможения, интегративной деятельности мозга. Антитела к нейротрофическим факторам усугубляют нарушения трофики нейронов, ведут к снижению их числа. Деструктивные поражения нейронов после очередного припадка способствуют перманентному синтезу нейроантител и усилению тяжести нейроиммунного процесса. Таким образом, проведенное исследование выявило клинические особенности и роль аутоиммунного процесса в патогенезе симптоматической эпилепсии, что необходимо учитывать в диагностике и обоснованном назначении лекарственных препаратов. Выводы
^
^ 1. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Клинико-иммунологические и электроэнцефало-графические сопоставления при симптоматической эпилепсии». // Журн. «Нейроиммунология» - 2004г. – Том 2, №2 – С. 77 2. Никитина О.А., Герасимова М.М. «Клинико-иммунологический анализ при симптоматической эпилепсии». // Журн. Неврологический вестник. Казань – 2006г. № 1 - С. 31-34. 3. Никитина О. А., Герасимова М. М. «Влияние нейроиммунных процессов на развитие симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 536. 4. Никитина О. А., Герасимова М.М. «Влияние антител к фосфолипидам на формирование симптоматической эпилепсии». IX Всероссийский съезд неврологов, Ярославль, 2006г. - С. 535. 5. Nikitina O.A., Gerasimova M.M. « Impact of neuroimmune processes on symptomatic epilepsy development». // European Journal of Neurology. - Volume.13. – Supplement.2. September 2006. P 1285. 6. Nikitina. O.A., Gerasimova M.M. «The role of antibodies to phospholipids in the development of symptomatic epilepsy». // European Journal of Neurology. - Volume.13. – Supplement.2. September 2006. P 1291. 7. Никитина О. А., Герасимова М. М., Захаров В.В., Фалев В.И. «Аутоиммунные изменения при симптоматической эпилепсии». //Научно-практический журнал (Медицинский вестник МВД) М. 2006г., №5 – С 22-25. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям