Парадоксальные эффекты антиэпилептических препаратов при лечении различных форм эпилепсии у детей 14. 01. 11 Нервные болезни
|
|
Скачать 420.59 Kb.
|
На правах рукописиПРОВАТОРОВА МАРИЯ АЛЕКСЕЕВНА ПАРАДОКСАЛЬНЫЕ ЭФФЕКТЫ АНТИЭПИЛЕПТИЧЕСКИХ ПРЕПАРАТОВ ПРИ ЛЕЧЕНИИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ЭПИЛЕПСИИ У ДЕТЕЙ 14.01.11 – Нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2011Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук, профессор Воронкова Кира Владимировна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Маслова Ольга Ивановна Доктор медицинских наук, профессор ^ Ведущая организация: Московский НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий Защита состоится «17» октября 2011 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.09 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1 Автореферат разослан «15» сентября 2011 года Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Л. В. Губский ^ Актуальность исследования Эпилепсия является распространенным и социально значимым заболеванием, поскольку социальный прогноз больных эпилепсией непосредственно связан с адекватностью лечения (А.Б. Гехт, 2006). Достижения диагностики и развитие фармакологии в последние годы обусловили существенный прогресс в этой сфере (B.A. Leeman, A.J. Cole, 2008). Резервами дальнейшего повышения эффективности лечения эпилепсии являются предотвращение и раннее выявление возможных нежелательных побочных реакций (НПР) антиэпилептической терапии. В этом направлении ежегодно проводится большое число исследований (S. Pati, A.V. Alexopoulos, 2010). Среди всех видов НПР антиэпилептических препаратов (АЭП) особое положение занимает их способность парадоксальным образом провоцировать или утяжелять эпилептические приступы. Большинство зарубежных (J. Chaves, 2005; P. Genton, 2006; E. Perucca, 2008 и др.) и отечественных исследователей (Е.Д. Белоусова, 2009; А.Б. Гехт, 2006; Л.Р. Зенков, 2007; К.Ю. Мухин, 2005; А.С. Петрухин, 2005 и др.) для описания этого феномена применяют термин «аггравация эпилепсии». Исключительность аггравации эпилепсии как НПР состоит в том, что ее клинические проявления совпадают с клиническими проявлениями заболевания, по поводу которого препарат был назначен. Не распознав вовремя аггравацию, врач может сделать ошибочные выводы и продолжить наращивание дозы АЭП, что негативно скажется на состоянии пациента. С другой стороны, колебания частоты или тяжести приступов, не связанные с приемом АЭП, могут быть ложно расценены как парадоксальный эффект, и потенциально действенный препарат будет отменен. Следовательно, выявление и верификация феномена аггравации эпилепсии является важной задачей. По мнению Somerville E.R. et al. (2002), аггравация эпилепсии, индуцированная АЭП, — феномен значение которого нельзя недооценивать. Как отмечают M.Sazgar et al. (2008), большинство приведенных в литературе данных об ухудшении течения болезни в результате приема АЭП не систематизированы и эпизодичны. Таким образом, правильная трактовка учащения и утяжеления приступов эпилепсии на фоне терапии АЭП – актуальная проблема неврологии, поскольку аггравация значительно усложняет лечение и диагностику этого заболевания. Соответственно, важными задачами являются ранняя диагностика парадоксальных эффектов АЭП и профилактика данного явления путем установления факторов риска аггравации эпилепсии и своевременной коррекции терапии. ^ Оптимизировать профилактику, диагностику и коррекцию парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, больных эпилепсией, для повышения эффективности лечения и улучшения качества жизни пациентов. ^
^ Впервые проведена оценка частоты, формы и тяжести парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов у детей с эпилепсией в Московской области по обращаемости в областной детский эпилептологический кабинет. Впервые для верификации парадоксальных эффектов АЭП применялся специфический метод - шкала Naranjo. Продемонстрировано более частое развитие парадоксальной интоксикации у детей с отягощенным коморбидным фоном. Впервые разработан алгоритм оптимальной диагностики парадоксальных эффектов антиэпилептических препаратов для практического применения в рамках эпилептологической службы Московской области. Установлены факторы риска и даны рекомендации по профилактике парадоксальных эффектов антиэпилептической терапии у детей, наблюдающихся в медицинских учреждениях Московской области в связи с эпилепсией. ^ Автором лично проведен неврологический осмотр, назначено обследование всем включенным в исследование пациентам, осуществлен анализ электроэнцефалографических исследований пациентов; на основании результатов клинического, инструментального и лабораторного исследований подвергнута коррекции текущая антиэпилептическая терапия; у всех 1889 больных отслежен катамнез длительностью от 2 месяцев года до 5 лет (в среднем 2 года). ^ Определены факторы риска парадоксального эффекта АЭП. Проведен анализ эффективности программы Минздрава Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией» на примере динамики частоты селективной аггравации с 2005 по 2010 годы. Для практической деятельности врачей предложены рекомендации по ранней диагностике и профилактике парадоксальных эффектов АЭП. Применение разработанных мер позволит уменьшить риск развития неблагоприятных побочных эффектов антиэпилептической терапии, снизить затраты на лечение и улучшить качество жизни детей, больных эпилепсией. ^
^ Данные, полученные при исследовании, изложены в методических рекомендациях для врачей «Побочные эффекты и осложнения антиэпилептической терапии у детей. Методы профилактики и коррекции». Рекомендации были утверждены Министерством здравоохранения Московской области в июне 2010 года и рекомендованы Центральным координационным методическим Советом РГМУ в качестве руководства к практическим занятиям по неврологии для студентов, обучающихся по специальности 14.01.11 – нервные болезни. Рекомендации по ранней диагностике и профилактике парадоксальных эффектов АЭП внедрены в настоящее время в двух областных учреждениях: Московском областном консультативно-диагностическом центре для детей и детском диспансерном отделении Центральной Московской областной клинической психиатрической больницы. ^ Официальная апробация работы состоялась на совместной научно-практической конференции коллектива сотрудников кафедры неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и врачей психоневрологического отделения № 2 Российской детской клинической больницы Основные положения и результаты работы изложены и обсуждены на V Московской областной научно-практической конференции «Актуальные вопросы детской эпилептологии». Публикации По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ, в том числе 3 в ведущих рецензируемых научных журналах, определенных ВАК. ^ Работа изложена на 132 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 10 рисунками. Диссертация состоит из введения, аналитического обзора литературы, описания материала и методов исследования; содержит материалы собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы и приложения. Указатель литературы включает 174 источника, из которых 65 на русском и 109 на иностранных языках. Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (ректор – академик РАМН, д.м.н., профессор Володин Н.Н.), на кафедре нервных болезней педиатрического факультета (заведующий кафедрой – д.м.н., профессор Петрухин А.С.). Клинические исследования проводились в областном детском эпилептологическом кабинете, функционирующем на базе Московского областного консультативно-диагностического центра для детей (главный врач – Карапетян А.Г.). ^ Общая характеристика материалов и методов исследования За период с 2005 до 2010 годы проводился сплошной отбор пациентов из числа больных, направленных неврологами, психиатрами и педиатрами на консультацию к эпилептологу в областной детский эпилептологический кабинет (ДЭК) из муниципальных медицинских учреждений Московской области с диагнозом «эпилепсия» или с подозрением на данный диагноз. Исследование носило ретроспективно-проспективный обсервационный характер. За указанный период в областной детский эпилептологический кабинет обратилось 2980 пациентов в возрасте от 3 месяцев до 18 лет. В исследование включались дети, получавшие антиэпилептические препараты в связи с диагнозом эпилепсия, до обращения в ДЭК, и пациенты, которым впервые была назначена антиэпилептическая терапия в ДЭК. Критериями исключения из исследования являлись: возраст больных младше 3 месяцев и старше 18 лет; катамнез приема антиэпилептической терапии менее 2 месяцев. Таким образом, на первом этапе в исследование было включено 1889 детей, прием АЭП у которых составил от двухх месяцев до 16,5 лет. В таблице 1 приводится общая характеристика больных. Таблица 1. Характеристика больных по возрасту и формам эпилепсии.
Методы исследования включали: сбор анамнеза, исследование неврологического статуса, лабораторные методы (клинический анализ крови, биохимический анализ крови, по показаниям – определение концентрации АЭП в плазме крови), электроэнцефалографическое исследование (ЭЭГ, по показаниям - ЭЭГ-видеомониторинг), нейровизуализационное исследование (МРТ, РКТ головного мозга по показаниям). Диагноз базировался на определении заболевания Международной Противоэпилептической Лиги (ILAE). Все случаи эпилепсии были классифицированы по характеру приступов (классификация Киото, 1981) и по форме заболевания (Международная классификация Нью-Дели, 1989). Этиология заболевания устанавливалась на основании клинических данных и результатов КТ/МРТ исследований головного мозга. При сборе анамнеза использовались дневники заболевания и анкеты, заполняемые лицами, осуществлявшими уход за пациентами (анкеты разработаны специально для ДЭК). Помимо дневника заболевания, учитывалась информация о частоте и характере приступов из различных источников: амбулаторных карт с места жительства, выписок, заключений и другой медицинской документации. Большинство пациентов (1266 человек, 67 %) ДЭК осмотрел врач-педиатр МОКДЦД. При наличии показаний дети направлялись на обследования к узким специалистам МОКДЦД (кардиологу – 478 пациентов, генетику - 182, офтальмологу - 457, эндокринологу – 203, психиатру - 54.), а так же в другие медицинские учреждения (к детскому психиатру ЦМОКПБ - 148, ПНО НИИ ПДХ - 23, ДНО МОНИКИ - 12). Парадоксальные эффекты АЭП у пациентов диагностировались в соответствии с методическими рекомендациями «Определение степени достоверности причинно-следственной связи «неблагоприятная побочная реакция – лекарственное средство», классификация и методы», утверждёнными Федеральной службой по надзору в сфере здравоохранения и социального развития 2 октября 2008 года. Согласно данным рекомендациям, при оценке степени достоверности неблагоприятной побочной реакции (НПР) с приемом препарата необходимо придерживаться классификации и критериев, разработанных ВОЗ. В основе методов определения степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" лежит ориентация на получение информации о: - временной связи "лекарство - НПР", включая реакции на отмену и повторное назначение препарата; - возможности объяснить появление НПР с фармакологической точки зрения (концентрация в крови; предшествующие сведения о препарате и др.); - присутствии характерных клинических и диагностических критериев. При определении степени достоверности взаимосвязи "лекарство - НПР" используют вопросники, ориентированные на получение конкретных ответов, которые оцениваются количественно в баллах. Определенное количество баллов соответствует определенной степени достоверности. В числе таких вопросников в упомянутых выше методических рекомендациях Росздравнадзора приводится шкала Naranjo (таблица 2). Таблица 2. Шкала Naranjo.
Следует подчеркнуть, что исследование носило обсервационный характер и назначение плацебо, а также повторное назначение препарата, подозрительного на НПР, не применялись. У 169 из 1889 детей (9%) имелось указание на ухудшение контроля над приступами, отмеченное на фоне увеличения дозы или назначения нового АЭП, что позволило заподозрить у них препарат-индуцированную аггравацию эпилепсии. Использованный комплекс методик позволил выявить группу детей с ухудшением контроля над приступами на фоне увеличения дозы или назначения антиэпилептического препарата, а затем из этой группы выделить пациентов с парадоксальными эффектами АЭП (78 пациентов). На данном этапе исследования пациенты были распределены на группы для последующего их сравнения. В первую группу вошли 42 пациента (все страдали идиопатическими генерализованными эпилепсиями) с подтвержденной селективной аггравацией эпилепсии. Пациенты данной группы были разделены по формам эпилепсии: больные с детской и ювенильной абсансной эпилепсиями и пациенты, страдающие ювенильной миоклонической эпилепсией. Контрольная группа была сформирована методом сплошной выборки среди всех пациентов, включенных в исследование (1889 человек, получавших АЭП). Были выделены дети с такими же формами заболевания, (N=433), из них 241 больных с детской и ювенильной абсансной эпилепсиями и дети, страдающие ювенильной миоклонической эпилепсией (n=192). Вторую группу составили пациенты с подтвержденной парадоксальной интоксикацией (N=36). Все страдали фокальными формами эпилепсии. Данные пациенты подверглись сравнению с контрольной группой. Всего в исследование было включено 1412 больных с такими же формами эпилепсии (идиопатические, криптогенные и симптоматические фокальные), из них в контрольную группу случайным образом были отобраны 245 человек. Статистический анализ Для первичной обработки полученных данных использовался программный пакет Microsoft Excell 2007 (Microsoft Corporation, США). Последующий анализ выполнялся с помощью программы MEDCALC, версия 5.00.020. Достоверность межгрупповых различий по количественным величинам оценивалась с помощью критерия Манна –Уитни. Для анализа межгрупповых различий по категориальным величинам использовался метод χ2 (Greenwood, P.E., Nikulin, M.S. ,1996. A guide to chi-squared testing. Wiley, New York. ISBN 047155779X). Межгрупповые различия считались достоверными при р<0,05. ^ Из 1889 пациентов, включенных в исследование, у 169 имелись указания на ухудшение в течении эпилепсии, отмеченное на фоне увеличения дозы или назначения нового АЭП. Таким образом, у 9% больных, получавших терапию в связи с эпилепсией, можно было заподозрить препарат-индуцированную аггравацию эпилепсии. В ходе дальнейшего исследования у 91 больного наличие парадоксальных эффектов АЭП не подтвердилось. Алгоритм обследования больных с подозрением на парадоксальный эффект антиэпилептической терапии представлен на рисунке 1. Пациент с ухудшением течения эпилепсии на фоне увеличения дозы или назначения АЭП  Сбор анамнеза с привлечением нескольких членов семьи, медработников; ЭЭГ, ЭЭГ-видеомониторинг, домашняя видеозапись приступов, дневник приступов, при наличии показаний - МРТ головного мозга, консультации кардиолога/аритмолога, эндокринолога, психиатра, лабораторные исследования   Парадоксальный эффект АЭП. Не подтверждается учащение/утяжеление приступов или наличие связи учащения с АЭТ, N=35 (ошибки в учете количества приступов, синдром Мюнхгаузена, «естественные» колебания частоты, рентные установки, неэпилептические приступы) Некомплаент-ность, N=56    Рисунок 1. Алгоритм обследования Пациента с ухудшением течения эпилепсии на фоне увеличения дозы или назначения АЭП. Пациентов с не подтвердившимся парадоксальным эффектом можно разбить на следующие группы:
Таким образом, у пациентов двух данных категорий (n=35) не подтвердилось наличие факта нежелательного явления – учащения эпилептических приступов. Таким больным оценка по шкале Naranjo не проводилась.
Следовательно, у 56 пациентов имело место нарушение комплаенса (несоблюдение врачебных предписаний в виде нарушения режима и приема препаратов). Сообщается, что риск развития приступов при отсутствии комплаентности возрастает на 21% (Manjunath R., Davis K.L., Candrilli S.D., Ettinger A.B.,2009). Таким образом, из 169 указаний на утяжеление в течении эпилепсии в 91 случае выявлены посторонние причины учащения/утяжеления приступов, либо учащение приступов не подтвердилось. По мнению Somerville E.R. (2006, 2009), в последние годы имеет место гипердиагностика аггравации эпилепсии, поэтому необходимо соблюдать осторожность и дифференцировать аггравацию от других причин ухудшения в течении заболевания. Связь аггравации эпилептического процесса с приемом АЭП установлена в 78 случаях, таким образом, частота парадоксальных эффектов АЭП составила 4%. На рисунке 2 приводятся результаты выявления пациентов с парадоксальными эффектами антиэпилептических препаратов.  ^ На рисунке 3 обобщены причины жалоб на утяжеление в течении эпилепсии, возникших на фоне назначения нового или увеличения дозы принимаемого АЭП, среди обследованных пациентов.  ^ Таким образом, парадоксальный эффект антиэпилептических препаратов отмечен менее чем в половине тех случаев (46%), когда можно было бы его заподозрить. Следующим этапом исследования являлось определение типа парадоксального эффекта АЭП. Как известно, большинство авторов среди препарат-индуцированной аггравации эпилепсии выделяют селективную аггравацию (назначенный АЭП не соответствует типу приступов /эпилептическому синдрому) и парадоксальную интоксикацию (связанную с повышенной лекарственной нагрузкой). ^ в настоящем исследовании констатирована у 42 пациентов. Все пациенты этой группы страдали идиопатическими генерализованными эпилепсиями (ИГЭ), у 22 были диагностированы ювенильная и детская абсансная эпилепсии, у 20 – ювенильная миоклоническая эпилепсия. Всего в исследование было включено 477 детей с диагнозом ИГЭ и получавших антиэпилептическую терапию. Таким образом, частота случаев селективной аггравации при ИГЭ достигала 9%. В группе пациентов с аггравацией абсансных эпилепсий (n=22) у 9 больных диагностирована детская абсансная эпилепсия, у 13 – ювенильная абсансная эпилепсия). Причиной селективной аггравации в этой группе был прием карбамазепина (n=18), барбитуратов (n=2) и фенитоина (n=2). Согласно Genton P. (2000), Benbadis S.R. (2003) и Osorio I. et al (2000), именно карбамазепин и фенитоин чаще всего являются причиной селективной аггравации при ИГЭ. У 18 детей диагноз был установлен не верно: неправильно определена форма эпилепсии у 17 больных, 1 пациент получал лечение карбамазепином в связи с «тиками». Четверым детям из группы правильно установлен диагноз, но, тем не менее, назначены препараты карбамазепина. Все неправильные назначения детям с верно установленной формой эпилепсии (4 случая) приходятся на 2005 и 2006 годы. ЭЭГ до начала АЭТ проведена 17 больным, типичный паттерн абсансов описан у 6 из них. В контрольную группу вошли 241 ребенка с такими же диагнозами (ДАЭ – 137 детей, ЮАЭ - 104). Все пациенты контрольной группы получали АЭТ, соответствующую типу приступов (вальпроаты, этосуксимид); диагноз был верифицирован до начала АЭТ у 223 из 241 больных данной группы. До начала терапии ЭЭГ проведена 230 больным, типичный паттерн абсансов описан у 208 из них. В таблице 3 приведена общая характеристика больных. Таблица 3. Общая характеристика пациентов с ДАЭ и ЮАЭ (селективная аггравация и контрольная группа).
Таким образом, группы пациентов с абсансными эпилепсиями достоверно не отличались по полу, возрасту и формам эпилепсии, что позволило проводить их прямое сравнение. В настоящем исследовании наличие ГСП до начала терапии не было фактором риска селективной аггравации. Достоверно чаще у больных с селективной аггравацией до начала антиэпилептической терапии не был верифицирован диагноз; не проводилась, либо не была информативна ЭЭГ; терапия не соответствовала типу приступов. Клинически аггравация ДАЭ и ЮАЭ проявлялась чаще всего в виде увеличения частоты и продолжительности абсансов (n=22), у четырех пациентов, страдающих ЮМЭ, впервые в жизни возникли генерализованные тонико-клонические приступы: один из них принимал карбамазепин, два – барбитураты. Статусного течения эпилепсии не отмечено ни у одного больного. Были проанализированы данные о количестве случаев селективной аггравации абсансных эпилепсий в динамике с 2005 по 2010 годы (таблица 4). Таблица 4. Селективная аггравация абсансных эпилепсий в динамике с 2005 по 2010 годы.
Таким образом, в настоящем исследовании отмечено достоверное сокращение случаев селективной аггравации абсансных эпилепсий к 2008-2010 годам. Среди больных с селективной аггравацией 20 человек страдали юношеской миоклонической эпилепсией (ЮМЭ). У всех в клинической картине присутствовали повторные генерализованные судорожные приступы. ЭЭГ до начала АЭТ проведена 18 больным, типичный паттерн описан у 5 из них. У 17 больных ЮМЭ неправильно была определена форма эпилепсии, из них 15 пациентов получали карабамазепин, а 2 - дифенин. Все случаи приема карбамазепина и дифенина приводили к аггравации эпилепсии. У трех пациентов с установленным диагнозом ЮМЭ причиной экзацербации миоклонических приступов стал прием ламотриджина. В двух случаях препарат был назначен в качестве стартовой монотерапии, в 1 эпизоде - добавлен к низкой дозе (11 мг/кг/сут) вальпроата в связи с недостаточной эффективностью последнего. Прием ламотриджина больными ЮМЭ не всегда приводил к аггравации эпилепсии: 8 пациентов получали препарат без негативного эффекта (2 из них в монотерапии, 5 в сочетании с вальпроатом, 1 в сочетании леветирацетамом и вальпроатом). Таким образом, прием ламотриджина индуцировал миоклонические приступы при ЮМЭ в 3 из 11 назначений. Следует отметить, что дифенин и карабамазепин в настоящем исследовании в 100% случаев индуцировали учащение миоклонических приступов у больных ЮМЭ, у одного пациента на фоне приема карбамазепина отмечалось так же учащение ГТКС до 2 раз в неделю (ранее у данного пациента был 1 подробный приступ на протяжении 2 месяцев заболевания). В контрольную группу вошли 192 пациента с ЮМЭ. В таблице 5 приводится общая характеристика больных. Таблица 5. Общая характеристика пациентов с ЮМЭ (селективная аггравация и контрольная группа).
Группы пациентов с ЮМЭ достоверно не отличались по полу и возрасту. В настоящем исследовании наличие ГСП при ЮАЭ не было фактором риска селективной аггравации. Результаты электроэнцефалографического исследования, проведенного до начала терапии, так же достоверно не влияли на развитие селективной аггравации ЮМЭ. Достоверно чаще у больных с селективной аггравацией ЮМЭ до начала антиэпилептической терапии не был верифицирован диагноз и терапия не соответствовала типу приступов. Клинически селективная аггравация ЮМЭ проявлялась следующим образом: учащение/увеличение продолжительности миоклоний у всех пациентов (15 из них получали карбамазепин, 2 – дифенин, 3 – ламотриджин). Появление генерализованных судорожных приступов отмечено у 2 больных, получавших карбамазепин. Эпилептический статус не зарегистрирован. Симптомов интоксикации не выявлено ни в одном из эпизодов селективной аггравации. Лабораторные показатели - клинический и биохимический анализы крови, - исследованы у 36 из 42 детей. Отклонений, связанных с приемом АЭП, не выявлено. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови определялась у 9 больных; у двух из них она не превышала 5 мкг/мл, у семи - 10 мкг/мл, т.е. находилась в пределах терапевтической концентрации. Проанализирована динамика случаев селективной аггравации ЮМЭ с 2005 по 2010 годы (таблица 6). Таблица 6. Селективная аггравация ЮМЭ, зарегистрированная с 2005 по 2010 годы.
Так же, как при селективной аггравации ДАЭ и ЮАЭ, в случае селективной аггравации ЮМЭ отмечено сокращение таких эпизодов с 2005 по 2010 годы, однако, данная тенденция является менее заметной. В настоящем исследовании в подавляющем числе случаев (35 из 42; 83%) причиной назначения АЭП, не соответствующих типу приступов/эпилептическому синдрому, была неверно установленная форма эпилепсии. У детей с аггравацией абсансов не проводилась, либо не была информативна ЭЭГ. Чаще всего аггравацию миоклонических приступов и абсансов провоцировал карбамазепин (79%), что согласуется с данными литературы (Genton P., 2000; Benbadis S.R. , 2003). Клинически селективная аггравация проявлялась учащением и увеличением продолжительности приступов. Ни у одного пациента не был зарегистрирован эпилептический статус. Селективная аггравация является весьма распространенной проблемой. По мнению ряда зарубежных исследователей (Berkovic S.F., 1998; Sazgar M., 2005; Perucca E., 1998) препрат-индуцированные приступы чаще наблюдаются именно при идиопатических генерализованных эпилепсиях и у пациентов детского возраста и могут достигать 10-15%. В период с 2005 по 2010 годы среди пациентов областного детского эпилептологического кабинета выявлено 42 пациента с селективной аггравацией, что составляет 9% от числа больных, страдающих такими же формами ИГЭ и получавших антиэпилептическую терапию (N=477). В то же время, отмечена тенденция к снижению частоты селективной аггравации при ИГЭ с 2005 по 2010 годы, что обусловлено улучшением уровня информированности врачей Московской области в вопросах диагностики и лечения эпилепсии и повышением доступности специализированной помощи больным. Положительный эффект в этом направлении можно отнести на счет действия программы Министерства здравоохранения Московской области «Совершенствование оказания медицинской помощи детям Московской области, больным эпилепсией», утвержденной в 2004 году. ^ Учащение приступов при правильном, соответствующем форме эпилепсии назначении препарата называется парадоксальной интоксикацией. У 36 пациентов в настоящем исследовании имел место инверсивный эффект АЭП по типу парадоксальной интоксикации (частота 2%). Все они страдали фокальными формами эпилепсии. В настоящее исследование было включении 1889 пациентов, принимавших АЭП в виде моно- дуо- и политерапии, всего 2240 назначений АЭП. В таблице 7 приведены данные по числу эпизодов парадоксальной интоксикации в сравнении с общим числом назначений АЭП. Таблица 7. Количество случаев парадоксальной интоксикации в зависимости от АЭП.
По результатам исследования самая низкая частота аггравации эпилепсии по типу парадоксальной интоксикации отмечена в группе детей, получавших вальпроаты: она составила 0,8%. Полученные данные согласуются с данными других исследований (Corda D. и соавт., 2001; Yang Z. и соавт., 2008, 2009; Panayotopoulos A., 2007; Болдырева С.Р. и Ермаков А.Ю., 2010). Достоверно чаще, чем вальпроаты, причиной аггравации был прием барбитуратов и карбамазепина. В группе парадоксальных интоксикаций карбамазепин оказался наиболее часто встречающимся препаратом. Индивидуально или в комбинации карбамазепин назначался у каждого второго пациента с парадоксальной интоксикацией, в то время как в контроле – только в 17% случаев, то есть в группе пациентов с аггравациями назначение карбамазепина достоверно (p<0,05) было более частым. Эти данные подтверждают репутацию карбамазепина как наиболее частого «провокатора» парадоксальных интоксикаций (Gayatri N.A. и соавт., 2005). Все пациенты с подтвержденной парадоксальной интоксикацией страдали фокальными формами эпилепсии. В контрольную группу случайным образом были отобраны 245 человек из 1412 больных с такими же формами эпилепсии (идиопатические, криптогенные и симптоматические фокальные). Общая характеристика больных представлена в таблице 9. Таблица 8. Общая характеристика больных с парадоксальной интоксикацией и контрольной группы.
Состав групп достоверно не различался по полу, возрасту и формам эпилепсии. Наличие инвалидности по основному заболеванию не являлось фактором риска парадоксальной интоксикации. Парадоксальная интоксикация достоверно чаще наблюдалась на фоне политерапии (p<0,05). Это согласуется с данными литературы. Полипрагмазия в целом относится к общим факторам, предрасполагающим к появлению НПР (Брайцева Е.В., 2001; Кукес В.Г.; 2006). Gayatri N.A. et al., 2005 и Nakken K.O. et al., 2003, - доказали значимое влияние политерапии на вероятность аггравации эпилептического процесса. В работе изучалось наличие сопутствующей патологии у детей с фокальными эпилепсиями в группе. Данные приведены в таблице 9. Таблица 9. Сопутствующие заболевания у пациентов, с фокальными эпилепсиями.
По частоте задержки речевого развития и когнитивных нарушений получено достоверное различие между контрольной группой и группой с парадоксальной интоксикацией. Полученные данные полностью согласуются с результатами исследований, проведенных ранее (Gayatri N.A. et al., 2005; Nakken K.O. et al., 2003,). У пациентов с парадоксальной интоксикацией чаще, чем в контрольной группе, имелись сопутствующие заболевания в целом (p<0,05). Данное наблюдение сложно трактовать, исходя из имеющихся литературных сведений, в которых в основном констатируется исключительно наличие когнитивных нарушений как коморбидного фона, способствующего развитию аггравации. Сведения о связи парадоксальных эффектов АЭП с другими заболеваниями в литературе практически отсутствуют. Были изучены клинические проявления парадоксальной интоксикации. Чаще всего (36 из 38 эпизодов) отмечалось увеличение количества приступов, данный вариант встречался на фоне всех АЭП. Эпилептический статус как проявление парадоксальной интоксикации зарегистрирован однократно на фоне приема карбамазепина. Утяжеление приступов и появление новых их типов было отмечено на фоне приема леветирацетама, карбамазепина и окскарбазепина и ламотриджина у 5 пациентов. Более половины случаев (n=21) парадоксальной интоксикации на фоне приема вальпроатов, барбитуратов и карбамазепинов сопровождались различными симптомами интоксикации; у 16 из них проведена оценка лабораторных показателей на высоте клинических проявлений. Отклонения в клиническом и/или биохимическом анализах крови зарегистрированы у 9 из них. У больных без симптомов интоксикации (n=17) в 5 случаях так же имелись изменения в анализах. Превышение показателей у всех пациентов составило не более 50% от верхней границы нормы. После отмены или снижения дозы АЭП, спровоцировавшего утяжеление эпилепсии, биохимический и клинический анализы проведены всем пациентам, существенных отклонений от нормы не обнаружено. Парадоксальная интоксикация является гораздо менее предсказуемым состоянием, чем селективная аггравация. Данные о частоте этого явления в литературных источниках противоречивы. Вероятно, это связано с отсутствием единых критериев диагностики парадоксальной интоксикации. Согласно Elger C.E. et al. (1998), риск развития аггравации существует при назначении любого противоэпилептического препарата, варьируя в пределах 2-3% до 10%. В исследовании Болдыревой С.Р. и Ермакова А.Ю. (2010) аггравация симптоматических и криптогенных фокальных эпилепсий отдельными АЭП достигала 17%. В нашей работе частота развития парадоксальной интоксикации составила 2%. Не исключено, что при более активном выявлении симптомов парадоксальной интоксикации эта цифра может существенно возрасти. Таким образом, в данной работе была впервые оценена частота развития аггравации на фоне приема антиэпилептических препаратов в отдельно взятом регионе и была проанализирована связь развития аггравации с сопутствующими заболеваниями. Для более детальной оценки этой связи необходима организация проспективных исследований с формированием специализированных регистров пациентов. Вполне вероятно, что такие исследования позволят не только оценить общую частоту развития аггравации в популяции больных эпилепсией, но и свести данное осложнение к минимуму. Выводы
^
^
Список сокращений АЭП – антиэпилептический препарат АЭТ – атиэпилептическая терапия ДАЭ – детская абсансная эпилепсия ДЭК - областной детский эпилептологический кабинет ДЦП – детский церебральный паралич ИГЭ - идиопатические генерализованные эпилепсии КТ - рентгеновская компьютерная томография МРТ – магнитно-резонансная томография НПР - неблагоприятные побочные реакции ЮАЭ – ювенильная абсансная эпилепсия ЮМЭ - ювенильная миоклоническая эпилепсия |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям