М. М. Константинова Кафедра онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования
|
|
Скачать 332.63 Kb.
|
|
Современное состояние и перспективы химиотерапии злокачественных опухолей головного мозга (интракраниальных опухолей) М.М.Константинова Кафедра онкологии с курсом клинической радиологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования Введение] Термин "злокачественные интракраниальные, или внутримозговые опухоли" объединяет гетерогенную группу злокачественных опухолей, разнородных по своему тканевому происхождению, биологии, прогнозу и чувствительности к лечебным воздействиям. До последнего времени для обозначения первичных опухолей головного мозга использовался термин "злокачественная глиома". Внутримозговые, или глиальные, опухоли составляют более 50% всех опухолей центральной нервной системы, в связи с чем в настоящей статье прежде всего будут рассмотрены возможности лекарственной терапии злокачественных глиальных опухолей: анапластической астроцитомы (WHO, grade III) и злокачественной мультиформной глиобластомы (WHO, grade IV). Статистический анализ показывает, что заболеваемость злокачественными глиомами составляет 5–8 случаев на 100 000 населения. Несмотря на улучшение диагностики, летальность больных интракраниальными опухолями остается высокой, а результаты лечения неудовлетворительными [1]. ^ По данным аутопсии, первичные опухоли головного мозга составляют 3–5%, в то время как метастатическое поражение головного мозга отмечено в 20% наблюдений. Метастазы в головном мозге развиваются преимущественно у больных раком легкого, раком молочной железы, меланомой. В 80% метастатические опухоли головного мозга множественные. Медиана продолжительности жизни больных без лечения менее 4 мес. ^ Современная стратегия лечения больных злокачественными супратенториальными глиомами основана на междисциплинарном подходе, включая хирургическое вмешательство, лучевую и лекарственную терапию, симптоматическое лечение. До настоящего времени ведущая роль в терапии больных с интракраниальными опухолями принадлежит хирургическому методу лечения. Медиана выживаемости после хирургического лечения составляет 20 нед. Однако хирургическое лечение возможно лишь у незначительной части больных, как правило, молодого возраста, с удовлетворительным общим состоянием и наличием одного, доступного для хирургического удаления опухолевого очага. Наряду с хирургическим лечением важнейшим компонентом терапии больных интракраниальными опухолями является лучевая и лекарственная терапия. Хотя полагают, что проведение в послеоперационном периоде лучевой терапии увеличивает медиану выживаемости до 36 нед и улучшает качество жизни больных, рандомизированных контролируемых исследований, посвященных сравнению результатов хирургического лечения с/без применения адъювантной лучевой терапии, не проводилось. В опубликованных исследованиях лишь в немногих случаях приводятся данные о результатах выживаемости, особенно отдаленной. Роль адъювантной химиотерапии до настоящего времени окончательно не определена, а результаты исследований противоречивы, однако возможность увеличения медианы выживаемости с 40 до 50 нед у некоторых больных, получавших адъювантную химиотерапию, показана. Таким образом, используемые в настоящее время подходы к терапии больных интракраниальными опухолями в лучшем случае увеличивают продолжительность времени до развития рецидива. Ситуация кардинально изменяется при развитии рецидива опухоли. Возможности хирургического лечения, в том числе циторедуктивных операций, лазерной деструкции, криодеструкции опухоли и лучевой терапии, в этих клинических обстоятельствах еще более ограничены. Поэтому надежды врачей на увеличение продолжительности и улучшение качества жизни больных прежде всего связаны с возможностями лекарственной терапии. Современная лекарственная терапия предусматривает использование регионарной и системной химиотерапии, биотерапии (интерфероны, интерлейкины, вакцины), гормонотерапии и нового направления лекарственных воздействий – молекулярно-нацеленой и генной терапии. ^ Оценка эффективности цитостатиков при злокачественных интракраниальных опухолях затруднена в силу целого ряда причин. Прежде всего это причины, обусловленные особенностями контингента больных. К их числу можно отнести следующие:
В сущности, перечисленные особенности контингента больных с интракраниальными опухолями являются критериями исключения больных из рандомизированных исследований. Следующая группа причин, затрудняющая оценку эффективности цитостатиков у больных с интракраниальными опухолями, обусловлена необходимостью использования для объективной оценки лечебных эффектов компьютерной томографии с контрастным усилением или в Т-взвешенном режиме магнитнорезонансной томографии с гадолинием, что возможно далеко не во всех лечебных учреждениях. Кроме того, не во всех клинических ситуациях в связи с низким общим статусом пациентов возможно посещение больным медицинского учреждения. Дополнительные сложности при сравнительной оценке результатов исследований вносят различные методики и сроки оценки эффективности терапии. Наиболее распространенным методом оценки эффективности лечения в нейроонкологии являются критерии эффективности терапии по McDonald, в онкологии – критерии оценки эффективности терапии WHO. В настоящее время оценка эффективности терапии проводиться в соответствии с критериями RECIST. До начала лекарственной терапии должна быть четко определена ее цель. Основными задачами лекарственной терапии больных с интракраниальными злокачественными опухолями является увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных, увеличение времени до прогрессирования заболевания и периода без симптомов заболевания. Оценка вторичных показателей эффективности терапии базируется на определении частоты и продолжительности объективных лечебных эффектов, времени до реализации объективного ответа, увеличении общей выживаемости. Наконец, используемые для терапии интракраниальных опухолей цитостатики должны отвечать определенным требованиям. Прежде всего, это способность преодолевать гематоэнцефалический барьер, что обеспечивается растворимостью цитостатика в жирах и низкой молекулярной массой. Кроме того, цитостатик должен обладать высокой эффективностью при первичных/метастатических опухолях головного мозга, низкой способностью к связыванию белками крови, обеспечивать адекватную концентрацию в ткани головного мозга (опухолевом очаге). Крайне желательно отсутствие осложнений, требующих постоянного лабораторного мониторинга, сопровождающихся повышением внутричерепного давления, вызывающих увеличение отека тканей головного мозга, ухудшение качества жизни больных и, наконец, возможность использования в амбулаторных условиях. ^
^ Чувствительность к цитостатикам интракраниальных опухолей различных гистотипов существенно различается. Даже среди опухолей одинакового гистологического строения в связи с выраженной гетерогенностью клеточной популяции чуствительность к цитостатикам различна. Так, анапластические астроцитомы более чувствительны к лекарственным воздействиям в сравнении с глиомами. Медиана выживаемости у этой категории больных достигает 157 нед, однако общая выживаемость пациентов с анапластическими астроцитомами и глиомами редко превышает один год. Монотерапия Ведущая роль в химиотерапии злокачественных интракраниальных опухолей ранее принадлежала производным нитрозомочевины. Эффективность различных производных нитрозомочевины (кармустина, ломустина, семустина и др.) трудно сравнивать и интерпретировать, так как для оценки их эффективности ранее не всегда использовали объективные методы оценки лечебных эффектов, такие как компъютерная томография и МР-исследование [2, 3]. В результате, по данным литературы, эффективность старых препаратов нередко оказывается выше, чем новых. Так, частота лечебных эффектов при использовании кармустина и ломустина, по данным опубликованных ранее исследований, составляет 39–50% [2–4], цистемустина – 26% [5]. Среди производных нитрозомочевины наиболее перспективным цитостатиком, используемым для лечения больных злокачественными интракраниальными опухолями, является фотемустин (мюстофоран). Действующее начало фотемустина получено присоединением радикала хлорэтилнитрозомочевины к фосфаланину. Соединение фосфонового вектора аланина с радикалом хлорэтилнитрозомочевины позволило придать мюстофорану особые фармакологические свойства. Известно, что опухолевые клетки обладают большим сродством к кислым аминам, чем здоровые. Включение фосфаланиновой группы повышает противоопухолевую активность мюстофорана. Как упоминалось выше, способность молекул проникать через гематоэнцефалический барьер зависит от биохимической структуры, молекулярной массы, активности и, особенно, растворимости в жирах, что коррелирует с логарифмом распределения октанол/вода. Оптимальный диапазон для нитрозомочевины составляет от -0,2 до +1,34, для мюстофорана -1,25. Благодаря особенностям молекулярного строения фотемустин характеризуется высокой способностью проникать через гематоэнцефалический барьер (уступая только темозоломиду), высокой степенью диффузии в нейроны и клетки глии. Экспериментальные исследования показали, что уже через 7 мин после введения препарат равномерно распределяется в ткани мозга, причем в более высокой по сравнению с другими производными нитрозомочевины концентрации, что свидетельствует о высокой скорости прохождения цитостатика через гематоэнцефалический барьер. Кроме того, в отличие от других соединений мочевины с липопротеинами плазмы связывается всего 25–30% препарата. В исследованиях на клеточных линиях и животных фотемустин демонстрирует широкий спектр противоопухолевой активности. Фотемустин фазоспецифичен, оказывает повреждающее действие на клетки, находящиеся в фазе S и G2-M клеточного цикла, вызывая разрывы одноцепочечной ДНК, образование перекрестных связей между нитями ДНК и между белками и молекулами ДНК. В настоящее время накоплен достаточный клинический опыт использования фотемустина. ^ Оценка эффективности и переносимости фотемустина у больных с рецидивом злокачественной глиобластомы или супратенториальной анапластической астроцитомы после проведенной лучевой терапии осуществлялась в нескольких клинических многоцентровых исследованиях II фазы. Объективные эффекты были достигнуты в 22,2% наблюдений, еще в 44,4% констатирована стабилизация заболевания (оценку эффекта выполняли через 8 нед от начала терапии фотемустином). Медиана выживаемости больных с объективным ответом составила 40 нед, со стабилизацией – 42 нед, с прогрессированием – 15 нед [6, 7]. В исследовании M.Mousseau и соавт. (тот же протокол) [8] клинически значимый лечебный эффект, включающий объективный эффект и стабилизацию заболевания, достигнут в 70% наблюдений. Медиана выживаемости (40 нед) не отличалась от результатов предыдущего исследования, причем в 3 наблюдениях продолжительность жизни больных превысила 100 нед. Одногодичная общая выживаемость составила 24%, 1,5-годичная – 16%. В клиническом исследовании III фазы (тот же протокол) из 11 больных с рецидивом злокачественной глиомы, включенных в исследование, клинически значимый лечебный эффект получен в 8 наблюдениях (1ЧР + 7СТ), причем медиана продолжительности стабилизации составила 5 мес, а медиана выживаемости – 6 мес [9]. Анализ данных приведенных исследований прежде всего демонстрирует воспроизводимые результаты эффективности фотемустина и возможность увеличения выживаемости до 6 мес у больных с рецидивами мульиформных глиом. Существенно, что в значительном числе наблюдений стабилизация заболевания при терапии фотемустином была столь же продолжительной, как и при достижении объективного ответа, что является черезвычайно важным фактом при терапии больных с интракраниальными опухолями. Известно, что в клинической практике при лечении больных мультиформными глиомами широко используется комбинация цитостатиков и лучевой терапии по стандартной методике. Из цитостатиков обычно используются производные нитрозометилмочевины, а именно кармустин. Учитывая особенности молекулярного строения фотемустина, оценка возможности использования цитостатика совместно с лучевой терапией в стандартном режиме у пациентов с неоперабельными опухолями головного мозга представляет особый интерес. ^ Клиническое исследование II фазы по оценке эффективности и переносимости последовательного назначения фотемустина и лучевой терапии у больных неоперабельными опухолями головного мозга, не получавших ранее лучевой терапии, проведено S.Bourdin [10] и D.Khayat [11]. В исследование включено 59 больных с неоперабельными мультиформными глиомами. Оценку лечебных эффектов выполняли на 9–10-й неделях с момента начала терапии фотемустином (в конце курса лучевой терапии). Объективные ответы зарегистрированы в 27% наблюдений, стабилизация – в 44%. Медиана выживаемости больных с клинически значимым лечебным эффектом составила 40 нед, а медиана выживаемости – 36 нед. Одногодичная выживаемость 25%. Исследователи отметили хорошую переносимость терапии. Из побочных эффектов зарегистрированы гематологические осложнения (отсроченная лейкопения III–IV степени в 13% наблюдений, тромбоцитопении III–IV степени в 19%). Существенно, что частота развития тошноты и рвоты не превышала 2%, поскольку развитие именно этих осложнений у данной категории больных, подверженных внутричерепной гипертензии, крайне нежелательно. ^ P.Biron [12] и M.Frenay [13] опубликовали данные, полученные при проведении клинического иследования I–II фазы по использованию высокодозной химиотерапии фотемустином с аутологичной пересадкой костного мозга и последующей лучевой терапией у больных с астроцитомой высокой степени злокачественности с полным или условно радикальным удалением опухоли. Оценку эффекта осуществляли через 4 нед после реинъекции костного мозга, а затем больным проводили лучевую терапию по стандартной методике. Эффект получен на всех уровнях доз. В настоящее время эффективность этой схемы оценивают. ^ В другом исследовании у больных с рецидивом глиомы после хирургического лечения оценен эффект комбинированной химиотерапии фотемустином, цисплатином, этопозидом с последующей лучевой терапией по стандартной методике. Объективный ответ получен в 27% наблюдениях, стабилизация – в 51%. Медиана выживаемости составила 10 мес. Одногодичная выживаемость 42%. Причем у 7 больных наблюдалась длительная выживаемость от 19 до 67 [12, 13]. Таким образом, показано, что фотемустин с успехом может использоваться в комбинации с лучевой терапией без увеличения частоты и изменения спектра нежелательных побочных эффектов. Хотя при проведение химиолучевой терапии по сравнению с монотерапией фотемустином не наблюдается увеличения частоты объективных ответов, у отдельных больных достигается увеличение продолжительности жизни до 19–67 мес. ^ Изучение эффективности комбинации фотемустина и лучевой терапии у больных с первичными опухолями головного мозга после радикального хирургического лечения проведено в исследовании F.Grisoli [14]. Медиана времени до прогрессирования заболевания составила 20 нед. Одногодичная выживаемость 52%. Улучшение неврологической симптоматики зарегистрировано в 58,8% наблюдений. Токсические явления не отличались от наблюдаемых при монотерапии фотемустином, каких-либо иных осложнений в послеоперационном периоде или при проведении курса лучевой терапии не зарегистрировано. Не отмечено и увеличения периода госпитализации. ^ Препараты платины, не используемые в монорежиме, входят в комбинированные режимы химиотерапии больных злокачественными глиомами. Эффективность и переносимость комбинации фотемустина и цисплатина оценена в группе больных с рецидивом злокачественной глиомы, которым выполнение хирургического лечения и/или проведение лучевой терапии не было показано. В клиническом исследовании II фазы объективный эффект зарегистрирован в 14,3% наблюдений [15]. Несмотря на хорошую переносимость лечения, скромные показатели эффективности лечения (возможно, за счет тяжелого контингента больных?) не оправдывают широкого использования этой схемы. Подобный вывод подтверждают и результаты, обсуждавшегося выше исследования P.Biron (1991) и M.Frenay (1993). Таким образом, данных, свидетельствующих о преимуществах комбинации фотемустина с другими цитостатиками с/без лучевой терапии по сравнению с использованием препарата в монорежиме, по показателю частоты объективных ответов, времени до прогрессирования, не получено. Тем не менее удовлетворительная переносимость терапии и данные о значительном увеличении продолжительности жизни у ряда больных требует накопления клинического материала и его последующего анализа. В настоящее время вопрос о целесообразности использования того или иного метода терапии в каждом конкретном случае должен решаться индивидуально. ^ Гематологические осложнения, характерные для всех производных нитрозометилмочевины, при терапии фотемустином, как правило, носят отсроченный характер, предсказуемы, не требуют прекращения лечения, однако при проведении курса химиотерапии необходим мониторинг. У больных, ранее получавших лучевое лечение, лейкопения III+ IV степени зарегистрирована в 25,4% наблюдений, максимальное снижение наблюдается с 40-го дня, максимально к 47-му дню. Нормализация показателей лейкопоэза происходит к 54-му дню. Тромбоцитопения III+ IV степени зарегистрирована в 27,1%, максимальное снижение наблюдается на 32-й день, нормализация – к 48-му дню. У больных, ранее не получавших цитостатической терапии, гематологические осложнения выражены менее: лейкопения – 12,8%, тромбоцитопения – 19,1% наблюдений. Случаев фиброза легких не зарегистрировано. Лечение хорошо переноситься больными, вследствие чего качество жизни больных в процессе проведения цитостатической терапии не снижается. В 76% наблюдений в группе больных с рецидивом и в 86,9% наблюдений с неоперабельными опухолями не наблюдалось осложнений со стороны желудочно-кишечного тракта в виде тошноты и рвоты, характерных для других производных мочевины. Ни в одном из наблюдений не зарегистрирована рвота 3-й (требующая применения противорвотных средств) и 4-й степени (неуправляемая). Терапия фотемустином не влияет на функции печени и почек. Таким образом, фотемустин при назначении в монорежиме и в комбинации с лучевой терапией позволяет достичь объективных ответов и длительной стабилизации заболевания у значительного числа больных злокачественными интракраниальными опухолями, как при лечении первичной опухоли, не подлежащей хирургическому удалению, так и при рецидивах. Будет справедливо отметить, что фотемустин эффективен и при метастатическом поражении головного мозга. Продолжительные объективные ответы зарегистрированы в 25% наблюдений у больных злокачественной меланомой кожи с метастазами в головной мозг [16]. ^ Единой концепции назначения того или иного лекарственного средства во 2-й линии химиотерапии нет, используются как производные нитрозометилмочевины, так и новые цитостатики. Мюстофоран обеспечивает дополнительные преимущества при назначении и у пациентов, ранее получавших химиотерапию. Так, в исследовании A.Boiardi и соавт. (2001) по изучению влияния комбинации фотемустина и прокарбазина у пациентов с рецидивирующй глиомой. Терапия назначалась пациентам с плохой переносимостью предшествующей химиотерапии производными нитрозомочевины. В этих условиях мютофоран контролировал заболевание в 50% случаев. Выживаемость составила 9,7 мес среди всех пациентов и 18 мес у пациентов, ответивших на терапию. Темозоломид – цитостатик, ингибирует репликацию ДНК. В нерандомизированных и неконтролируемых исследованиях у больных злокачественными интракраниальными опухолями частота клинически значимых лечебных эффектов колеблется от 11 до 47% наблюдений [17]. Эффективность препарата выше у больных, ранее не подвергавшихся цитостатической терапии. По данным клинических исследований, объективные ответы при терапии темозоломидом не зарегистрированы, но лечебный эффект в виде стабилизации заболевания наблюдается в 16–47% наблюдений. В исследованиях приводится различная продолжительность медианы времени до прогрессирования, составляющая от 4,2 до 7 мес, медианы выживаемости – от 5,8 до13,6 мес. В этой группе больных время до прогрессирования заболевания составило 24 нед и наблюдалось у 20% больных. У больных с рецидивами анапластической астроцитомы частота объективных ответов 11–35% и время до прогрессирования заболевания более 6 мес наблюдались у 22 и 49% соответственно. В сравнительных рандомизированных многоцентровых клинических исследованиях у больных с мультиформной глиобластомой при сравнении с прокарбазином темозоломид дает более высокую частоту объективных ответов – 21 и 8% наблюдений соответственно. Больные жили без прогрессирования на 1,5 мес дольше, общая выживаемость на 6 мес была больше (60% против 40%, р=0,019). Исследователи подчеркивают, что препарат улучшает качество жизни больных по сравнению с прокарбазином. Достоинство препарата – в возможности проведения терапии перорально и амбулаторно. Планируют изучение возможности назначения темозоломида в комбинированных схемах терапии. Основным видом токсичности темозоломида является некумулятивная миелосупрессия I–II степени (нейтропения и тромбоцитопения). Восстановление показателей гемопоэза обычно происходит не ранее 21–28-го дня. Второе по частоте осложнение – тошнота и рвота, как правило, легкой степени. С учетом особенностей контингента больных в этих клинических ситуациях для предупреждения развития и купирования тошноты и рвоты (как у взрослых, так и у детей) необходимо использование антиэметиков, что требует дополнительных затрат на лечение. Оценка эффективности и переносимости терапии паклитакселом в дозах 330 мг/м2 (у больных, получавших антиконвульсанты) и 210 мг/м2 (без конвульсантов) проведена в группе из 23 больных. Объективных ответов не зарегистрировано, стабилизация наблюдалась в 21% наблюдений. Медиана времени до прогрессирования составила 1 мес, медиана выживаемости – 7 (6–10) мес. Трое больных были исключены из исследования из-за развития осложнений лечения. В связи с неэффективностью терапии авторы исследования не рекомендуют использование паклитаксела у больных с рецидивом злокачественной глиомы [18]. Таблица.Цитостатики, дозы и режимы химиотерапии, используемые при лечении больных с интракраниальными опухолями головного мозга (мультиформная глиома, анапластическая астроцитома)
Оценка эффективности и переносимости гемцитабина в дозе 100 мг/м2 внутривенно, в 1,8 и 15-й дни, 4 последовательных курса с последующей лучевой терапией по стандартной методике у больных, не ответивших на химиотерапию, проведенную у пациентов с глиомой головного мозга, не подлежащих хирургическому лечению, показала, что гемцитабин не может быть рекомендован для терапии этого контингента больных, поскольку только у 5 из 21 включенных в исследование больных зарегистрирована стабилизация. В исследовании K.Febel и соавт., [19] при назначении липосомального доксорубицина 13 больным с высокодифференцированной глиомой стабилизация заболевания достигнута в 54% наблюдений. Медиана времени до прогрессирования составила 11 нед, медиана длительности стабилизации – 40 нед, медиана выживаемости – 87 нед. Таким образом, хотя объективные эффекты в исследовании не были зарегистрированы, была показана возможность достижения длительной стабилизации заболевания. ^ С 1995 по 2000 г. завершено несколько клинических исследований II и III фазы по изучению эффективности и переносимости использования новых цитостатиков в комбинации с лучевой терапией в стандартном режиме у больных мультиформными глиомами. В качестве контрольной группы для анализа результатов исследований использовали банк данных RTOG по клиническому применению химиотерапии кармустином в комбинации с лучевой терапией. Анализируемые исследования представляли из себя исследования II и III фазы по изучению новых цитостатиков. В общей сложности в пять исследований было включено 410 подлежащих оценке больных. Помимо кармустина (BCNU) в качестве средств терапии использовали тирапазамин, топотекан, таксол, интерферон бета и талидомид, темозоломид. В каждое из исследований было включено от 53 до 84 больных. При анализе полученных данных с использованием метода независимой оценки экспертами гистологических препаратов и независимой оценкой полученных результатов оказалось, что ни в одном из аназизируемых исследований статистически достоверного улучшения показателей общей выживаемости по сравнению с историческим контролем (кармустин и лучевая терапия) не получено. С другой стороны, в некоторых исследованиях выживаемость при назначении новых цитостатиков была аналогична выживаемости в группе исторического контроля. Переносимость терапии была удовлетворительной. С учетом низкой токсичности, планируется проведение клинических исследований II фазы по оценке эффективности совместного назначения различных цитостастиков (двух- и трехкомпонентные режимы) в комбинации с лучевой терапией, что, возможно, позволит получить более высокие результаты [20]. ^ У ряда больных со злокачественными интракраниальными опухолями используют метод интракаротидного введения цитостатиков. Целью такого режима введения является попытка достижения высокой локальной дозы цитостатика. Однако серьезные нежелательные явления, наблюдавшиеся при использовании этого метода терапии, ограничивают его использование в широкой клинической практике. Так, при введении кармустина у ряда больных зарегистрировано развитие тяжелой церебральной и офтальмологической токсичности. Введение цисплатина по этой методике обеспечивает значительное число объективных ответов, но без увеличения выживаемости. ^ позволяет получить объективные ответы в 22–28% наблюдений, однако существенным недостатком такого режима химиотерапии является ее высокая стоимость, необходимость специального оборудования и подготовленного медицинского персонала. ^ содержащих кармустин, обеспечивает локальный эффект, однако возможно далеко не у всех пациентов. Биотерапия. Назначение интерферонов малоэффективно (возможно лечебный эффект не успевает реализоваться?) и, кроме того, вызывают увеличение отека мозга, что крайне нежелательно. Интерлейкины и LAK-клетки оцениваются в исследованиях, но также приводят к увеличению отека мозга. Надежды лекарственной терапии связывают с использованием ингибиторов ангиогенеза и металлопротеиназ. Глиобластома – наиболее злокачественная из опухолей головного мозга. Медиана выживаемости, даже при использовании агрессивного комбинированного лечения, включающего нейрохирургическую резекцию, лучевую терапию, адъювантную химиотерапию, не превышает 1 года. Причины недостаточной эффективности химиотерапии при лечении больных с интракраниальными опухолями могут быть обусловлены наличием гематоэнцефалического барьера, отека мозга, трудностями удаления некротических масс (слабый или отсутствующий лимфоотток), гетерогенностью клеточной популяции, обусловливающей различную чувствительность клеток к цитостатикам, биохимической и фармакологической резистентностью, значительным числом клеток в фазе G0, нередко, отсутствием данных о морфологической структуре опухолевого очага/очагов, высокую летальность при малом объеме опухоли (>100,0 г). Причины резистентности глиобластом к химиотерапии могут заключаться и в молекулярных особенностях, таких как потеря проапоптического гена (р53) или изменения продукции антиапоптических генов (ВСL-2 семейства) или присутствием белка множественной лекарственной резистентности (mdr), P-гликопротеина или mdr-связанных протеинов, а также макроскопических характеристик, таких как плохая перфузия опухоли, гипоксия опухоли и ацидоз. Сравнительные исследования эффективности различных цитостатиков у больных злокачественными интракраниальными опухолями малочисленны, поскольку "эталона" для оценки эффективности новых цитостатиков не существует. Надежды на улучшение результатов терапии связаны с накоплением клинического опыта по использованию разрешенных в клинической практике цитостатиков, разработкой новых лекарственных средств, изучением новых режимов их назначения, поиском новых методов терапии, разработкой методов адъювантной и неоадъювантной терапии, лечения рецидивов. Наиболее перспективным представляется накопление клинического опыта по использованию производных нитрозометилмочевины, из которых фотемустин наиболее отвечает требованиям, предъявляемым к цитостатикам, используемым для терапии интракраниальных опухолей. Литература. 1. Scheffer D, 2001; В кн.: Краткое руководство по диагностике и стадированию рака в развитых и развивающихся странах, 2001. СПб: Сотис, 200 c. 2. Wilson CB. et al. Cancer Chemother Rep 1970; 54: 273–81. 3. Hansen HH. et al. Cancer Chemother Rep 1971; 55: 99–100. 4. Broder LE. Clinical brochre BCNU, 1970. 5. Tisserant A. et al., 1993; 4th Int Cong Anticancer Chemother, 1993; Abstr. 117. 6. Frenay M. Eur J Cancer, 1991. 7. Namer M. Expert Report, 1992. 8. Mousseau M. et al., 1996. 9. Punt 0CJA, Stamatakis L, Gerard B. et al., Oncol Rep 1995; 2: 307–8. 10. Bourdin S, Expert Report, 1992. 11. Khayat D, Avril M-F, Gerard B. et al. Cancer Invest 1994; 12: 414–20. 12. Biron P. Eur J Cancer 1991; Suppl. 2; 1916. 13. FrenayM. Eur J Cancer 1993; Suppl 6: 198. 14. Grisoli F. Ann Oncol 1990; Suppl: 124. Abstr. 15. Gedouin D, Proseeding International Simposium on Advances in neuro-oncology. 1990. 16. Bonerandi JJ, Hese S. Drags of today. 1996; 32 (suppl. E.): 29–34. 17. Malcolm JM Darkes, Greg LPlosker, Blair Jarvis. Am J Cancer 2002; 1 (1): 55–80. 18. Chang SM, Knch JG, Robins HI. et al. Cancer 2001; 91: 417–2. 19. Febel K. et al. Сancer, 2001; 92: 1936–42. 20. Seiferheld WF, Mehta MP, Rowe J. et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2002; 21 (pt1): 71a Abstract 281. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям