И. В. Поддубная Российская медицинская академия последипломного образования, Москва
|
|
Скачать 179.02 Kb.
|
|
Новый век – новые возможности химиотерапии: темодал в лечении злокачественных опухолей И.В.Поддубная Российская медицинская академия последипломного образования, Москва Появление нового противоопухолевого препарата – это всегда отрадное событие для клиницистов - онкологов. Создание, изучение и накопление клинического опыта по использованию нового противоопухолевого агента из класса алкилирующих веществ – Темодала – демонстрирует бесспорный успех современной химиотерапии. Темодал – первый препарат, зарегистрированный для лечения злокачественных глиом за последние 20 лет [1]. Темодал (темозоломид) – это новый цитостатический алкилирующий препарат второго поколения, принадлежащий к классу имидазотетразинов. Основным механизмом действия Темодала является метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), обеспечивающее противоопухолевый повреждающий эффект. Преимуществом Темодала является его способность к спонтанному превращению в активный метаболит без необходимости дополнительной активации в печени. Использование пероральных препаратов нередко затрудняется тем, что биодоступность бывает недостаточной и может широко варьировать в зависимости от индивидуальных особенностей организма пациента. Темодал обладает выраженными преимуществами: после перорального приема он быстро всасывается, его биодоступность достигает 100% через 1–2 ч [2]. Поэтому препарат создан в виде удобной лекарственной формы для приема внутрь (капсулы). Темодалу присуща хорошая проникающая способность в ткани. Особенно ценной оказалась пенетрация через гематоэнцефалический барьер, выгодно отличающая его от большинства противоопухолевых агентов. Изучение этого свойства было предпринято при использовании разных доз препарата (75 мг/м2/день и 200 мг/м2/день) с определением уровня препарата в плазме и спинномозговой жидкости через 1,5–6 ч после приема. В пересчете на среднюю дозу 200 мг/м2/день отношение концентрации Темодала в спинномозговой жидкости к концентрации его в плазме составляет 29,4%, а спустя 4 часа увеличивается до 40% с достижением плато (равновесия) [3]. Это свидетельствует о том, что Темодал легко проникает через гематоэнцефалический барьер и может использоваться в лечении опухолей головного мозга. Первичное поражение или возникновение метастазов в головном мозге – это сложная клиническая проблема: тяжелая неврологическая симптоматика, выраженное ухудшение качества жизни, неблагоприятный прогноз и отсутствие эффективных лекарственных средств. ^
^
^
^ составляют 1,4% от всех злокачественных опухолей и 2,4% от онкологической летальности. У детей они встречаются с большей частотой (20–25% от всех опухолей детского возраста) и являются второй причиной смертности [4,5] Глиомы составляют 60% всех первичных опухолей головного мозга. Злокачественные глиомы – мультиформная глиобластома и анапластические глиомы (анапластическая астроцитома, анапластическая олигодендроглиома и анапластическая олигоастроцитома) являются наиболее распространенными инфильтративными первичными опухолями головного мозга. Гистологически они подразделяются на четыре степени злокачественности, разные варианты которых встречаются с неодинаковой частотой и различаются по прогнозу (табл. 1) [6]. Мультиформная глиобластома встречается наиболее часто и обладает крайне неблагоприятным прогнозом. Несмотря на небольшую встречаемость этих опухолей, они представляют важную главу современной онкологии: тягостные неврологические симптомы вызывают длительные страдания, а существующие лечебные мероприятия сопряжены с развитием разнообразных побочных эффектов. Успехи в области нейрохирургии, лучевой и химиотерапии пока не оправдывали надежд. Клиницистам хорошо понятна необходимость разработки более эффективных и менее токсичных лечебных мероприятий. Традиционно I линией терапии первичных опухолей головного мозга является хирургическое вмешательство и лучевая терапия. Однако радикальное хирургическое вмешательство выполнимо далеко не у всех пациентов, а лучевая терапия может вызвать серьезные осложнения. Основными лекарственными средствами, проникающими гематоэнцефалический барьер, до настоящего времени являлись производные нитрозомочевины, обладающие невысокой эффективностью (менее 20%) и выраженной токсичностью, ухудшающей качество жизни этой тяжелой группы больных. С адъювантной целью используют нитрозопроизводные препараты (кармустин, ломустин) в монорежиме или в комбинации с другими агентами (прокарбазан, винкристин)[7]. Однако до сих пор не разработаны оптимальные терапевтические подходы для больных с впервые выявленными или рецидивными злокачественными глиомами. Стандартным подходом в Англии и США является монотерапия кармустином или комбинация его с прокарбазином и винкристином (схема PCV) [8,9]. В III фазе рандомизированного исследования (148 больных) не было установлено существенной разницы в результативности этих лечебных методик [10]. Метанализ результатов 16 рандомизированных исследований (3000 больных) за 15-летний период показал возможность увеличения выживаемости на 10,1% в течение первого года и на 8,6% к концу второго года при использовании адъювантной химиотерапии после курса лучевого воздействия [11]: производные нитрозомочевины были применены в 15 из 16 исследований. Настораживает возможность развития резистентности опухоли к этим препаратам и неблагоприятный профиль токсичности. Особенностью течения злокачественных глиом является высокая склонность к развитию рецидивов: у 60–90% больных возникают локальные рецидивы (часто в пределах 2 см от первичной опухоли), 2-летний срок переживает только 15% больных. Стандартных подходов к лечению рецидивов не существует: часть больных подвергается повторному оперативному вмешательству, для большинства больных предпочтительна химиотерапия, хотя на сегодняшний день она считается паллиативной.   а) МРТ головного мозга до начала терапии: множественные метастазы в обоих полушариях головного мозга. б) МРТ головного мозга после завершения терапии (6 курсов Темодала): полное исчезновение метастатических очагов. Именно больные с рецидивом или прогрессирующими формами злокачественных глиом были первым объектом изучения Темодала [12–17]. Эффективность Темодала при злокачественных глиомах вначале была установлена в нескольких несравнительных исследованиях II фазы: в них было включено большое число больных с прогрессированием болезни после оперативного вмешательства, лучевой и/или химиотерапии (табл. 2). Эти результаты позволили продемонстрировать, что монотерапия Темодалом (150 или 200 мг/м2/день 1–5-й день каждые 4 нед) у больных злокачественными глиомами способна вызвать объективный эффект в 8–35% случаев, преимущественно за счет развития частичной ремиссии. Если учесть, что лечение рецидивов считается паллиативным, обращает на себя внимание тот факт, что у этой прогностически неблагоприятной группы больных удалось не только зафиксировать отчетливую результативность, но и констатировать возможность достижения полных ремиссий. Эффект был достаточно стойким: на 6 мес наблюдения прогрессирование отсутствовало у 19 и 46% больных. Выживаемость больных, леченных с эффектом (ПР+ЧР), более продолжительна. В одном исследовании этот показатель равен 34,7% на 12 мес наблюдения [18]. Количество пациентов со стабилизацией процесса также широко варьировало (26–43%). Время до прогрессирования (медиана) составило 4,2–5,6 мес, а общая выживаемость – 5,4–13,6 мес (табл.2). Результаты были менее выразительны у пациентов с мультиформной глиобластомой. Для клиницистов больший интерес представляют клинические факторы прогноза. В двух исследованиях [18, 19] установлено, что общее состояние < 80 (по шкале Карновского) негативно сказывается на эффективности: медиана общей выживаемости уменьшается с 16,8 мес до 10,8 мес (р=0,002), сокращается также число больных без прогрессирования болезни на 6 мес наблюдения: 51% до 42%. Положительно сказывается на времени до прогрессирования эффективная начальная терапия (р=0,03). Интересен факт, установленный в многоцентровом исследовании M.Drada и соавт. [20]: на длительность времени до прогрессирования и общую выживаемость больных с первым рецидивом мультиформной глиобластомы, леченных Темодалом, достоверно влияет срок до наступления рецидива: если рецидив возник спустя 8 мес после установления диагноза, то достоверно продолжительнее оба эти показателя (табл. 3). Позднее в рандомизированном исследовании (225 больных – III фаза) удалось выявить преимущества Темодала по сравнению с прокарбазином у больных с первым рецидивом мультиформной глиобластомы после лечения нитрозопроизводными [21]: отсутствие прогрессирования болезни на 6 мес было выше (21% по сравнению с 8%, р=0,008), больные жили без прогрессирования на 1,5 мес дольше, общая выживаемость на 6 мес была больше (60% против 44%, р=0,019). При злокачественных опухолях головного мозга выздоровление не может являться реальной целью терапии. Однако эффективное лечение оказывает существенное положительное влияние на общее состояние больного и неврологический статус, т.е. значительно улучшает качество жизни пациентов. Выявление противоопухолевой активности Темодала у больных с рецидивами злокачественных глиом обусловило необходимость изучения качества жизни больных. В настоящее время инструментом определения качества жизни являются опросник QLQ-C30, предложенный EORTC [22], и BCM-20 (Brain Cancer Module) – специально разработанный опросник для больных с опухолями мозга [23], позволяющий больному адекватно оценить качество жизни по основным параметрам (функциональные нарушения, обусловленные опухолевым поражением головного мозга). Больной самостоятельно оценивает свое состояние до лечения Темодалом на фоне терапии и после его завершения [24, 19]. Значительное улучшение качества жизни отмечали все больные, леченные с эффектом (в социальной сфере, двигательной функции, визуальных проявлениях болезни, коммуникабельности, мыслительной функции). Это является еще и косвенным подтверждением хорошей переносимости Темодала, ибо терапия не оказывала отрицательного влияния на качество жизни в период лечения. Качество жизни было лучше у успешно леченных Темодалом больных. Сегодня имеющиеся данные не позволяют усомниться в том, что терапия Темодалом больных со злокачественными глиомами сопровождается улучшением качества жизни пациентов, а это очень важно для лиц, страдающих от всех проявлений этого недуга. Большинство авторов подчеркивает, что улучшение неврологического статуса наступает быстро у всех больных (через 10 дней в среднем). Транзиторное кратковременное неврологическое ухудшение в первые 2–4 дня после начала терапии Темодалом встречается только у 2% больных и не коррелирует с плохим прогнозом. Использование Темодала в комбинированном химиолучевом лечении первичных больных с мультиформной глиобластомой (I линия терапии) имеет бесспорное обоснование: существующие терапевтические подходы малоэффективны (результативность <30%, медиана до прогрессирования – 4 мес), концентрация Темодала в спинномозговой жидкости высокая (до 40% от уровня в плазме), и увеличение цитотоксичности в клеточных линиях при сочетании Темодала с лучевой терапией [25]. Кроме того известно, что Темодал в 2,5–3,0 раза увеличивает гибель опухолевых клеток под воздействием лучевой терапии, элиминирует опухолевые элементы, находящиеся вне зоны облучения, повышает радиочувствительность опухолевых клеток. Это нашло отражение в целом ряде клинических исследований. Интересны пилотные разработки R. Stupp и соавто. [3]: применение Темодала у 64 больных при первичном выявлении мультиформной глиобластомы (пролонгированный режим – 75 мг/м2/день ежедневно в течение 6–7 нед) с лучевой терапией (30 фракций по 2 Гр ежедневно до суммарной дозы 60 Гр); через 4 нед интервала использовали Темодал с адъювантной целью: 200 мг/м2/день 1–5-й дни каждые 28 дней, 6 циклов [20]. Эта новая программа оказалась безопасной: миелосупрессия (3/4 степени) наблюдалась только в 8% (3/4 степень лимфопении на этапе комбинированного лечения равна 80%, а в период монохимиотерапии – 64%; инфекции развились только у 5% больных, а выраженной негематологической токсичности не зафиксировано) и эффективной (23 пациента живы на 23 мес. наблюдения, 1- и 2-летняя выживаемость равна 58% и 31%, а медиана общей выживаемости – 16 мес.). Результаты оказались лучше у лиц моложе 50 лет (P=0,02) и у больных с выполненной резекцией опухоли по сравнению с биопсией (р=0,0001). Эти сведения инициировали сравнительное изучение эффективности стандартной лучевой терапии с предложенной новой программой: международное исследование под контролем EORTC и Национального ракового института Канады стартовало в августе 2000. Убедительно демонстрирует преимущество сочетания лучевой терапии с Темодалом исследование C.Cypro с соавт. [26] Использование у больных после нерадикальных операций по поводу остаточной опухоли или рецидива глиом высокой степени злокачественности Темодала (75 мг/м2/день) в сочетании с лучевой терапией (60 Гр), затем Темодал в дозе 200 мг/м2/день в 1–5-й дни каждые 28 дней (лечение проводилось в течение 12 мес или до наступления прогрессирования болезни) оказалось более чем в 3 раза эффективнее по сравнению с монотерапией Темодалом (150–200 мг/м2/день в 1–5-й дни каждые 28 дней). Общая эффективность составила 58% по сравнению с 14%, частота полных ремиссий также была значительно выше (29% и 7% соответственно). Следует подчеркнуть еще и тот факт, что комбинированная химиолучевая терапия в 2 раза снизила риск прогрессирования болезни (29% и 57% соответственно). По-прежнему большие дискуссии вызывает проблема лечения пожилых больных (старше 70 лет) с первичными злокачественными глиобластомами. Лучевая терапия может способствовать улучшению, но небезопасна у этой категории больных. Поэтому бесспорный интерес вызывает возможность использования Темодала – простой пероральный режим, не обладающий нейротоксичностью был апробирован О.Chinot и соавт. [27]. Монотерапия Темодалом (150–200 мг/м2/день 1–5-й дни каждые 28 дней до прогрессирования) применена у 22 больных в возрасте старше 70 лет (медиана – 74 года) после частичной резекции или биопсии опухоли. Эффект в виде частичной ремиссии достигнут у 27% больных, стабилизация у 36%; время до прогрессирования – 5,6 мес, общая выживаемость – 6,8 мес (медиана). Этот терапевтический подход может стать альтернативой лучевой терапии у подобных больных с плохим прогнозом. Переносимость Темодала хорошая. Препарат вызывает умеренно выраженную рвоту и предсказуемую обратимую миелосупрессию. В сравнительном исследовании W.A. Yung [28] установил, что основными нежелательными явлениями при лечении Темодалом были головная боль (48%), тошнота (47%), рвота (38%) и утомляемость (34%). Тошнота и рвота проходили самостоятельно или быстро ликвидировались антиэметиками. 3–4 степень токсичности наблюдается редко: тромбоцитопения – 7%, нейтропения – 4%, тошнота – 4 %, рвота – 4%. Они выявляются преимущественно при проведении первых двух курсов терапии. Максимальное снижение числа тромбоцитов или нейтрофилов наблюдалось обычно на 21–28-й день; восстановление наступало быстро (в течение 2 нед). Признаков органной и кумулятивной токсичности не наблюдалось. Глиомы низкой степени злокачественности (олигодендроглиома) обладают высокой чувствительностью к химиотерапии. В качестве I линии терапии с успехом используются прокарбазин, дакарбазин, нитрозопроизводные – эффективность 60–75%. Эта чувствительность не зависит от ранее проводимой лучевой терапии. Однако проблему составляют рецидивы этих опухолей. Появились предварительные результаты по применению Темодала при рецидиве или прогрессировании глиом низкой степени злокачественности: общая эффективность – 44%, полные ремиссии – 4% отмечены A.Pace [25] у интенсивно ранее леченных больных, а большое число больных со стабилизацией (73%) наблюдалось N. Tourt-Ohlig [29]. R. Stupp [30] опубликовал схожую результативность (43%) при использовании 5-дневных циклов Темодала (150–200 мг ежедневно) у 47 больных (олигодендроглиома – 38 пациентов, олигоастроцитома – 9 случаев). Полные ремиссии зафиксированы у 7, а частичные – у 13 больных. Только в 8 случаях отмечено прогрессирование. На 12 мес наблюдения 34% пациентов не имеют признаков прогрессирования болезни. Эти данные являются обещающими и подтверждают, что Темодал может быть применен во II линии терапии при прогрессировании или рецидиве глиом низкой степени злокачественности. Особое внимание привлекают результаты применения Темодала при метастазах солидных опухолей в головной мозг – еще одной серьезной проблеме современной клинической онкологии. Тревога, которую испытывают онкологи при выявлении метастазов меланомы, рака молочной железы, рака легкого и других видов опухолей в головной мозг, основывается на понимании неблагоприятности прогноза в сочетании с отсутствием возможности ощутимой помощи этим больным. Приблизительно у 20–30% онкологических больных развиваются метастазы в головной мозг. Наиболее часто это наблюдается при раке легкого (40%), молочной железы (17%), злокачественной меланоме (11%) [31]. Увеличение в последние годы выявления метастазов в головной мозг обусловлено успехами лечения солидных опухолей и увеличением жизни больных, с одной стороны, и более ранним обнаружением метастазов при использовании современной диагностической техники, с другой. У большинства пациентов метастазы бывают множественными. Стандартной терапией является краниальное облучение. Однако результаты считаются весьма скромными. Существующие терапевтические подходы (лучевая терапия, химиотерапия нитрозопроизводными) оказывают некоторый положительный эффект, однако не лишены выраженной непосредственной или отдаленной токсичности и диктуют потребность в разработке новых возможностей. Темодал, в силу имеющихся у него свойств, активно изучался и обоснованно может быть рекомендован для лечения метастазов солидных опухолей в головной мозг. Обоснованная целесообразность применения Темодала при метастазах солидных опухолей (рака молочной железы, меланомы немелкоклеточного рака легкого и др.) в головной мозг показана в 4 исследованиях [32–35]. Оказалось возможным добиться стабилизации (44%, медиана – 4 мес) или частичной ремиссии (реже – 6%) у интенсивно ранее леченных больных, т.е. после использования краниального облучения и 1–3 режимов химиотерапии. Частичные ремиссии констатированы чаще у менее предлеченных пациентов. Время до прогрессирования составило 2 мес. (1–9 мес), а у больных раком молочной железы и немелкоклеточного рака легкого – 3 мес. Токсичность была умеренной. Еще более выразительными являются возможности использования сочетания Темодала с лучевой терапией при метастазах солидных опухолей в головной мозг. Это продемонстрировано D. Antonadou в рандомизированном исследовании, целью которого было сравнение эффективности и безопасности лучевой терапии и сочетания Темодала с лучевой терапией у 45 больных с метастазами рака легкого (немелкоклеточный рак легкого – 31 случай, мелкоклеточный рак легкого – 9) и молочной железы (5 наблюдений) – в головной мозг. Темодал использовался в дозе 75 мг/м2 в течение 7 дней в сочетании с лучевой терапией (2 Гр/день, суммарная доза – 40 Гр). В контрольной группе лучевое лечение было аналогичным. Комбинированная химиолучеввая терапия оказалась значительно более эффективной: общая эффективность была на 30% выше (96% по сравнению с 66%), причем у 38% больных удалось достичь полной ремиссии. Это сопровождалось отчетливым улучшением качества жизни и позволило у 24% пациентов при комбинированной терапии констатировать полное функциональное благополучие. Эти результаты позволили обоснованно начать рандомизированное исследование по сравнению эффективности лучевой терапии и сочетания ее с Темодалом у первичных больных с метастазами солидных опухолей в головной мозг (G-P02143, II фаза). Известно, что пациенты с рефрактерными первичными лимфомами головного мозга имеют крайне неблагоприятный прогноз. Поэтому привлекают внимание обнадеживающие результаты лечения этих больных Темодалом [36]. M. Reni с соавт. опубликовали в 2001 г. свой опыт монотерапии Темодалом (150 мг/м2/день в течение 5 дней каждые 4 нед) 5 больных, оказавшихся рефрактерными к терапии I линии (схемы полихимиотерапии, включающие метотрексат, цитарабин, кармустин, прокарбазин и другие препараты). У 2 пациентов удалось добиться ремиссий после проведения 2 циклов; достигнутая полная ремиссия была длительной – на 12 мес наблюдения отсутствовали признаки болезни. Кроме того авторы не отметили развития нежелательных токсических проявлений 3-4 степени. Исследование подтверждает хорошую переносимость Темодала у пациентов, предварительно получавших интенсивную химиотерапию, а обещающие результаты свидетельствуют о необходимости расширения исследований с применением Темодала при этой патологии. Новой гранью возможностей Темодала стало выявление его активности при различных генерализованных злокачественных опухолях (без метастазов в головной мозг). В настоящее время продолжается интенсивное накопление клинического опыта, но уже сейчас можно продемонстрировать отчетливые достижения. ^ Химиотерапевтам известны сложности терапии генерализованной меланомы, имеющей неблагоприятный прогноз: медиана выживаемости – 6 мес, а 5-летняя выживаемость – 6% [37]. Использование дакарбазина, кармутина и ломустина в виде монотерапии обеспечивает ~ 20% эффективности [38]. В 1995 г появились первые сведения об эффективности Темодала у этой категории больных [39]. Во II фазе исследования N. Bleehen с соавт. показали, что 21% первичных больных (из 56) были успешно лечены с использованием монотерапии Темодалом (150 мг/м2/день 5 дней, каждые 4 нед). Медиана длительности эффекта была 6 мес. (2,5–22 мес), медиана общей выживаемости – 5,5 мес (0,5–29,5 мес.). Схожие результаты опубликовали M. Middleton с соавт. три года спустя – опыт монотерапии с увеличением дозы Темодала до 200 мг/м2/день в пятидневном режиме: при общей эффективности 14% полные ремиссии наблюдались в 6% случаев (см. рисунок)[40]. Изучение монотерапии и сочетаний Темодала с интерлейкином-2 и GM-CSF [41], с цисплатином и альфа-интерфероном [42] убеждало в целесообразности продолжения этих изысканий. Желание улучшить результаты лечения метастатической меланомы (без метастазов в головной мозг) было предпринято группой авторов 35 центров Германии и Швейцарии в рандомизированном исследовании: монотерапия Темодалом (200 мг/м2/день 1–5-й дни, каждые 28 дней) по сравнению с той же схемой, но при добавлении альфа-интерферона (5 млн/м2 ежедневно в течение первой недели; затем 1,3,5-й дни каждой последующей недели) [44]. Предварительный анализ результатов лечения 284 больных (142 пациента в каждой группе) продемонстрировал достоверное улучшение результатов при добавлении альфа-интерферона: объективный эффект равен 28,9% по сравнению с 16,1% (р=0,039). Однако комбинированный режим оказался более токсичным. Влияние на общую выживаемость пока оценить не представляется возможным. Известно, что одним из путей развития резистентности опухолевых клеток к алкилирующим агентам является высокий уровень экспрессии фермента AGAT (06 – алкилгуанин ДНК алкилтрансфераза). Использование Темодала в течение 5 дней в 28 дневной схеме терапии обсуловливает интенсивное снижение уровня AGAT, редуцируя способность ДНК к репарации и обеспечивая цитотоксический эффект препарата. Основываясь на этих сведениях, изучены новые режимы применения Темодала: пролонгированное использование в течение 6–7 недель, применение в течение 7 дней с 7-дневным интервалом и длительное использование в течение 21 дня с 7дневным перерывом. Изучены фармакокинетический профиль, дозолимитирующая токсичность (ДЛТ) и максимально переносимая доза (МПД). Режим 6–7-й недельного использования Темодала комбинировался с лучевой терапией. ДЛТ и МПД составили 100 мг/м2/день в монорежиме и 85 мг/м2/день при сочетании с лучевой терапией. Инактивация AGAT зависела от дозы Темодала и длительности лечения: доза более 100 мг/м2/день обусловила снижение активности AGAT к 8-му дню; меньшие дозы (85–100 мг/м2/день) ингибировали AGAT к 15-му дню терапии [45]. Модификация режима монотерапии – пролонгированный непрерывный режим (75 мг/м2/день в течение 6 недель, каждые 9 недель) была предпринята Испанской группой по изучению сарком (II фаза) для терапии ранее леченных прогрессирующих сарком мягких тканей (23 пациента) [46]. Авторам удалось достичь успеха у 17% пациентов (частичные ремиссии) и у 13% больных возникла стабилизация процесса. Следует акцентировать внимание на том, что среди чувствительных больных было 3 случая стромальных опухолей желудочно-кишечного тракта, как известно, крайне резистентных к химиотерапии. Продолжительный непрерывный режим, использованный в этом исследовании, хорошо переносился и подлежит дальнейшему изучению, особенно при саркомах матки и стромальных опухолях желудочно-кишечного тракта. Темодал апробирован и при других злокачественных опухолях, включающих гормонорезистентный рак предстательной железы [47], рак поджелудочной железы [48], распространенную назофарингеальную карциному [49]. Опыт пока небольшой: в самом крупном исследовании только 31 больной. Препарат использовался у больных с крайне плохим прогнозом, и это, скорее всего, объясняет невысокую эффективность. Для оценки возможностей Темодала при этих новообразованиях необходимо продолжение исследований. Широкий спектр эффективности и благоприятный токсический профиль Темодала позволяют приступить к изучению сочетанного использования его с другими цитостатическими агентами. Этот опыт уже начат, есть предварительные данные по применению Темодала в комбинации с СРТ-11 (иринотеканом), карбоплатином/паклитакселом, гемцитабином, липосомальным доксорубицином и Пег-Интроном. Таким образом, современная химиотерапия обогатилась еще одним новым перспективным противоопухолевым агентом – Темодалом. Широкий спектр терапевтического действия, удовлетворительная переносимость, возможность использования у ранее леченных больных, безопасное применение пролонгированных режимов и комбинаций с другими цитостатиками выгодно отличает Темодал от других препаратов. Перспективным представляется его дальнейшее изучение. Внедрение Темодала в практику отечественных онкологов расширит терапевтические возможности и будет способствовать улучшению помощи онкологическим больным, страдающим различными злокачественными новообразованиями. Литература. 1. Friedman H.S., CNS Drugs 1999; 12–244. 2. Seminars in Oncology, 2001, vol.28, №4: 1–2. 3. Stupp R., et al. Proc. of ASCO, vol.20, 2001, abs.232. 4. Greenlee R.T., Murray T., Boldin S., et al Cancer J clin, 2000, 50: 7–33. 5. Chamberlain M.C., Kormanik P.A., West J. Med, 1998; 168; 114–120. 6. Macdonald D.R., Seminars in Oncology, 2001, vol.28 №4, Suppl.13; 3–12. 7. Stupp R., Gander M., Leyvras S., et al. Lancet Oncol.2001; 2: 552–60. 8. Friedman H.S., Kerby T., Calvert H., Clin. Cancer Res, 2000; 6: 2585–97. 9. Friedman H.S., CNS Drugs 1999; 12–244. 10. Levin V.A., Wara W.M., Davis R.L., J Neurosurg., 1985; 63: 218–23 11. Fine H.A., Dear K.B.G., Cancer 1993; 71(8): 2585–97. 12. Bower M., Newlands E.S., et al. Cancer Chemother Pharm.1997; 40: 484–8. 13. Brandes A.A., Ermani M., Basso V., et al. Ann. Oncol.2001; 12: 255–257. 14. Newlands E.S., o'Reily S.M., et al. Eur. J. Cancer A 1996; 32A: 2236–41. 15. Yung W.K., Prados M.D., Yaya-Tur R., et al. J. Clin. Oncol.1999; 17(9): 2762–71. 16. Brada M., Hoang-Xuan K., Ann. Oncol.2001; 12: 259–66. 17. Yung W.K., Albright R.E., Olson J. Br.J.Cancer, 2000; 83(5): 588–93. 18. Brandes A.A., Ermani M., Basso V., et al. Ann. Oncol.2001; 12: 255–7. 19. Yung W.K., Prados M.D., Yaya-Tur R., et al. J. Clin. Oncol.1999; 17(9): 2762–71. 20. Drada M., Hoang-Xuan K., Ann. Oncol.2001; 12: 259–66. 21. Yung W.K., Albright R.E., Olson J. Br.J.Cancer, 2000; 83(5): 588–93. 22. Osoba D., Aaronson N., Zee B., et al. Qual. Life Res., 1997; 6: 103–8. 23. Osova D., Aaronson N.K., Muller M. Qual. Life Res. 5: 139-150, 1996. 24. Osoba D., Brada M., Yung W.K., et al. Eur. J. Cancer, 2000; 36: 1788–95. 25. Seminars in Oncology, 2001, vol.28, №4: 1–2. 26. Cypro C., et al. Proc. of ASCO, vol.20, 2001, abs.2050. 27. Chinot O., et al. 6-th Annual Meeting of Society of Neuro-Oncology, 2001, abs.356 28. Iung W.A., Seminars in Oncology, 2000, 27(3), suppl. 6, 27–34. 29. Tourt-Uhlig S., et al. Proc. ASCO, 2001, abs. 2052. 30. Stupp R. Lancet Oncology 2001; 2: 552–60. 31. Nusshaum E.S., Cancer 1996; 78: 1781–8. 32. Albey L.E., Olson J.D., J.Neuro-Oncol.2001., 2001; 53: 259–65. 33. Christodoulou C., Boataloukos D., Ann. Oncol., 2001; 12: 249–54. 34. Antonadou D., Paraskevaides M., Proc. ASCO, 2001; 20: 57a, abs. 224. 35. Dardoutas C., Miliadou A., Proc. ASCO, 2001; 20: 75b, abs. 2048. 36. Reni M., et al. Proc. of ASCO, vol.20, 2001, abs.2683. 37. Lee S.M., Betticer D.C., Tratcher N., Br. Med Bull, 1995; 51(3): 609–30. 38. Albino A.P., Reed J.A., Melanoma. In: De Vita, Rosenberg S. Cancer. Principles and practice of oncology. Phil: Lippencon, 1997: 1935-2011. 39. Bleehen N.M., Newlands E.S., Lee S.M., et al. J.Clin.Oncol.1995; 13(4): 910–3. 40. Middleton M.R., Lunn J.M., Morris C., et al. Br. J. Cancer, 1998; 78(9): 1199–202. 41. Gibbs P., oґDay S., Richards J., et al. Proc. ASCO, 2000, vol.19: 572. 42. Gonzalez R., oґDay S., Gibbs P., et al. Cancer Invest., 2000, 18: 101–2. 43. Middleton M.R., Grob J. J., Aaronson N., et al. J.Clin.Oncol.2000; 18: 158–66. 44. Kaufman R., Wolfgang J., Temozolomide Global Investigators Clinical Update, winter 2001/2002, стр. 17–18. 45. de Bono J., Denis L., Patnaik A. Eur. J. Cancer< 2001; 37 (suppl. 6): S31. abst. S105. 46. Garcia del Muro et al. Proc. ASCO, 2001, vol.20: abs.1412. 47. Van Brussel J.P., Busstra M.B., Lang M.S., et al. Cancer Chem. Pharmac.2000; 45(6): 509–12. 48. Moore M.J., Feld R., Hedley D., et al. Investing. New Drugs 1998; 16: 77–9 49. Chan ATC, Leung TWT, Kwan W.H., et al. Cancer Chem. Pharmac. 1998; 42: 247–9 |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям