Корой павел Владимирович клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени
|
|
Скачать 0.73 Mb.
|
На правах рукописиКОРОЙ Павел Владимирович КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКОЕ И ПРОГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ НАРУШЕНИЙ ГЕМОСТАТИЧЕСКОГО ГОМЕОСТАЗА ПРИ ХРОНИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ ПЕЧЕНИ 14.01.04 – внутренние болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Ставрополь – 2010 Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» ^ доктор медицинских наук, профессор ЯГОДА Александр Валентинович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор НИКИТИН Игорь Геннадьевич доктор медицинских наук, профессор ^ доктор медицинских наук, профессор МАММАЕВ Сулейман Нуратдинович Ведущая организация: Астраханская государственная медицинская академия Защита состоится «____» _______________ 2011 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.098.01 при ГОУ ВПО «Ставропольская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития» (355017, Ставрополь, ул. Мира, 310). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ставропольской государственной медицинской академии. Автореферат разослан «____» _______________ 20 г. Ученый секретарь диссертационного Совета Д 208.098.01 доктор медицинских наук, профессор А.С. Калмыкова ^ Актуальность проблемы. Проблема хронических заболеваний печени в настоящее время привлекает пристальное внимание исследователей. Это обусловлено широким распространением данной патологии, тяжелым, прогредиентным течением, недостаточной эффективностью применяемых способов диагностики, лечения, профилактики и нередко неблагоприятным прогнозом для больного. Печень играет центральную роль в поддержании гемостаза, так как большинство коагуляционных факторов, антикоагулянтных протеинов, компонентов системы фибринолиза и стимуляторов тромбопоцитопоэза синтезируются гепатоцитами. Кроме того, ретикулоэндотелиальная система печени обеспечивает клиренс активированных форм гемостатических факторов. Изменения функции печени при острых и хронических заболеваниях инициируют гемостатические отклонения, предрасполагающие к манифестации кровотечения или тромбоза (Amitrano L. et al., 2002; Northup P.G. et al., 2006; M. Peck-Radosavljevic, 2007; Northup P.G. et al., 2008). Несмотря на многочисленные свидетельства нарушений различных компонентов гемостаза при патологии печени, до сих сохраняется точка зрения о сохранении гемостатического баланса даже в условиях ее тяжелого поражения (Lisman T. et al., 2010). Это создает основу для суждений о незначительной инициирующей и предикторной роли коагуляционных расстройств в развитии геморрагических событий при хронических заболеваниях печени, в том числе кровотечений из желудочно-кишечного тракта (Mannucci P.M., 2006; Matsushita T. et al., 2006; Tripodi A. et al., 2010). С другой стороны, высказывается мнение о частой предрасположенности пациентов с патологией печени к гиперкоагуляции и тромбозам (Amitrano L. et al., 2004; Fimognari F.L. et al., 2005; Kujovich J.L., 2005; Violi F., 2006; Peck-Radosavljevic M., 2007; Northup P.G. et al., 2008; Lisman T. et al., 2010). Указанные обстоятельства значительно затрудняют работу практического врача и требуют уточнения диагностических подходов к оценке больных хроническими заболеваниями печени. Разработки по комплексной оценке нарушений гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени находятся в стадии поиска решения этой проблемы. Сохраняются противоречия в отношении характера, выраженности и направленности гемостатических отклонений при хроническом гепатите и циррозе печени. Отсутствуют убедительные сведения о сопряженности изменений гемостатического баланса с этиологией и клиническими составляющими патологии печени, в том числе с формированием пищеводных флебэктазий. Многие патогенетические аспекты геморрагического синдрома и роль в нем гемостатических сдвигов при хронических заболеваниях печени остаются не изученными. Практически отсутствуют данные и о взаимосвязи гемостатического гомеостаза с процессами воспаления, фиброза и тканевого ремоделирования при хроническом гепатите и циррозе печени, что является ключом к пониманию патогенеза хронической вирусной патологии печени и основой для совершенствования неинвазивной диагностики морфологических изменений. Отсутствуют сведения о влиянии противовирусной терапии вирус-ассоциированных заболеваний печени на показатели гемостаза. Изучение динамики гемостатических параметров на фоне применения противовирусных агентов дало бы возможность не только открыть новые механизмы реверсии печеночного воспаления и фиброза, но и прогнозировать возникновение и стабильность вирусологической ремиссии заболевания. В единичных исследованиях представлены сведения о важной роли показателей гемостаза как маркеров течения цирроза печени. Работы, посвященные изучению предикторной роли гемостатических параметров в долгосрочном прогнозе заболевания, практически отсутствуют. В связи с этим изучение клинико-патогенетического и прогностического значения нарушений гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени представляет несомненный теоретический и практический интерес так как, с одной стороны, позволит уточнить особенности нарушений гемостаза и установить их взаимосвязь с клиническими проявлениями хронических заболеваний печени, а, с другой, обогатит арсенал практических врачей новыми критериями, которые могут использоваться для совершенствования дифференциально-диагностических и лечебных программ и для формирования групп риска неблагоприятного течения патологии печени. Цель исследования. Определить клинико-патогенетическое и прогностическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени.^
Научная новизна работы. Впервые на большом клиническом материале проведено комплексное изучение и установлены закономерности нарушений всех компонентов гемостатического гомеостаза при хронической патологии печени. Раскрыты новые особенности гемостатических сдвигов в зависимости от этиологии заболевания. Впервые получены новые данные, свидетельствующие, что наиболее выраженные изменения гемостаза присущи алкогольному циррозу печени в сочетании с острым алкогольным гепатитом. Впервые показана взаимосвязь отклонений гемостаза и клинико-биохимических синдромов патологии печени: углубление гемостатических нарушений с усилением цитолиза, мезенхимального воспаления, тяжести портальной гипертензии и гепатоцеллюлярной недостаточности. Впервые определено повышенное содержание посредников эндотелия, тканевого активатора плазминогена и низкие показатели тромбоцитов, протеина С при высоких градациях пищеводных венэктазий. Доказана информативность ряда параметров гемостаза для целенаправленного выявления цирротической трансформации печени и варикозного расширения вен пищевода.Раскрыты особенности патогенеза геморрагического синдрома при хроническом вирусном гепатите и циррозе печени, проявляющиеся нарушением функции эндотелия, низким количеством циркулирующих тромбоцитов, изменением показателей свертывания и дисбалансом в системе фибринолиза. Впервые проведенная оценка морфологических изменений в печени с учетом отклонений гемостатического гомеостаза позволила установить вовлеченность гемостаза в процессы воспаления и фиброза при хронической вирусной патологии печени и выявить весомую роль в ремоделировании печени повышенных уровней оксида азота, тромбомодулина, тканевого активатора плазминогена, комплекса плазмин-2-антиплазмин и сниженных количеств антитромбина III, плазминогена и тромбоцитов периферической крови. Впервые разработаны и обоснованы модели неинвазивной диагностики гистологической активности и печеночного фиброза, включающие ряд показателей гемостаза. Впервые определены особенности позитивного влияния противовирусной терапии на гемостатические нарушения при хронических вирусных заболеваниях печени. Выявлен более выраженный нормализующий эффект противовирусных средств у больных хроническим вирусным гепатитом (ХВГ С, ХВГ В) и ограниченность динамики показателей гемостаза в случаях цирроза печени. Впервые оценена роль ряда параметров гемостаза как прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим вирусным гепатитом С. Впервые выявлены особенности гемостатических нарушений, имеющих диагностическое значение и оценивающих долгосрочный прогноз при развитии неблагоприятных событий цирроза печени (кровотечение из вен пищевода, летальный исход), и определены группы риска их развития. ^ Комплекс гемостатических параметров может быть использован для целенаправленной верификации цирроза печени. На основе регрессионной модели выведена формула, значительно повышающая возможности неинвазивной диагностики степени варикозного расширения вен пищевода у больных циррозом печени с использованием показателей эндотелина-1, D-димера и тромбоцитов. Оценка ряда компонентов гемостатического гомеостаза позволит с учетом выявленной взаимосвязи с морфологическими проявлениями воспаления повысить возможности диагностики высокой гистологической активности у больных хронической вирусной патологией печени. Диагностические модели, включающие параметры гемостаза, дадут возможность осуществлять неинвазивную оценку воспаления и печеночного фиброза с целью оптимизации дальнейших лечебных мероприятий. Установленная зависимость результатов противовирусной терапии с динамикой параметров гемостаза составила основу прогностических критериев устойчивого вирусологического ответа у больных хроническими вирусным гепатитом С. Оценка содержания тромбоцитов периферической крови при проведении противовирусной терапии на 2-й (при использовании короткодействующего интерферона-) и на 8-й (при применении пегилированных форм) неделях лечения повысит возможности своевременной диагностики и профилактики развития критического цитопенического синдрома. Факт перспективного влияния гемостатических отклонений на течение заболевания, в частности, кровотечение из вен пищевода, летальный исход у больных циррозом печени в течение 1 и 5 лет наблюдения обосновывает использование ряда параметров гемостаза для формирования групп риска появления данных осложнений. ^
^ Результаты исследования внедрены в практику работы отделений ГУЗ «Ставропольский краевой клинический центр специализированных видов медицинской помощи» г. Ставрополя, МУЗ «2-я городская клиническая больница» г. Ставрополя, МУЗ «Шпаковская ЦРБ» г. Михайловска. Итоговые материалы работы используются в лекциях и на практических занятиях со студентами, клиническими ординаторами, врачами и аспирантами кафедр внутренних болезней №1 с курсом физиотерапии, пропедевтики внутренних болезней, кафедр поликлинической терапии и терапии ФПДО Ставропольской государственной медицинской академии. ^ По теме диссертации всего опубликовано 49 научных работ. Работ, опубликованных в ведущих рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ – 13, в том числе 2 патента на изобретение. Издана монография «Патология печени и функция тромбоцитов (клинико-патогенетический анализ)» (Ставрополь, 2008) тиражом 500 экземпляров. Основные положения диссертационной работы доложены и обсуждены на III конференции молодых ученых России с международным участием «Фундаментальные науки и прогресс клинической медицины» (Москва, 2004), 7 съезде научного общества гастроэнтерологов России (Москва, 2007), Всероссийской конференции с международным участием «Актуальные проблемы гастроэнтерологии» (Железноводск, 2008), 14 Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009), 15 Российской гастроэнтерологической неделе (Москва, 2009), 4 Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009); на заседании научного координационного совета Ставропольской государственной медицинской академии (2010). ^ Диссертантом определены основные идеи и дизайн исследования. Автор самостоятельно проанализировал современную литературу по проблеме исследования и провел определение ряда показателей гемостаза. Курировал больных в течение всего времени наблюдения, участвовал в проведении всех лабораторных и инструментальных исследований, формировал программы и оценивал результаты лечения больных. Результаты исследований зафиксированы в индивидуальных картах больных и компьютерной базе данных. Статистическая обработка и анализ полученных данных выполнены автором самостоятельно. На этой основе автором сделаны обоснованные выводы и даны практические рекомендации. ^ Диссертация изложена на 335 страницах машинописного текста, содержит 88 таблиц, 6 рисунков, 8 клинических наблюдений, состоит из введения, обзора литературы, 6 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов и практических рекомендаций, библиографического указателя, включающего 466 источников литературы, из которых 83 наименования на русском языке и 343 – на иностранных. Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научных исследований Ставропольской государственной медицинской академии в рамках федеральной целевой программы №21 «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)». Подпрограмма «Вирусные гепатиты». Номер государственной регистрации №01200850594. ^ Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 300 пациентов с хроническим вирусным гепатитом и циррозом печени (199 мужчин и 101 женщина), проходивших обследование и лечение в гастроэнтерологическом отделении «ГУЗ СККЦ СВМП» и в краевом консультативном гепатологическом кабинете. У всех пациентов было получено письменное информированное согласие на участие в исследовании. Критерии включения: возраст 18 лет и старше, хронический гепатит вирусной этиологии, цирроз печени вирусной или алкогольной этиологии, подписанное информированное согласие на исследование. Критерии исключения: хронические заболевания печени другой этиологии, коинфекция ВИЧ, беременность, сопутствующие заболевания внутренних органов в стадии обострения, заболевания с нарушением сосудистого тонуса, микроциркуляции и коагулянтного потенциала, прием противовирусных препаратов в анамнезе, прием препаратов, влияющих на гемостаз, не менее чем за полгода до начала исследования. На основании клинико-лабораторного, инструментального и морфологического обследования у 216 пациентов был диагностирован хронический вирусный гепатит, причем у 40 больных (18,5%) установлен диагноз ХВГ В, у 169 (78,2%) – ХВГ С, в 7 случаях (3,3%) – дельта-гепатита. Цирроз печени был определен у 84 пациентов, у 16 из них (19,1%) причиной являлась HBV-инфекция, у 31 (36,9%) – вирус гепатита С и у 37 пациентов (44,0%) – систематическое употребление алкоголя. Возраст больных колебался от 18 до 65 лет (средний возраст – 37,600,70 лет); 85,0% пациентов были среднего возраста, что подчеркивает высокую социально-экономическую значимость проблемы. При ХВГ распределение больных среднего возраста первого и второго периода носило равномерный характер, в случаях цирроза печени преобладали пациенты среднего возраста второго периода (63,1%). Среди пациентов с ХВГ В и ЦП В большинство (85,7%) было инфицировано precore-мутантным штаммом – HBeAg-негативным, пациенты с HBeAg-позитивным вариантом имели D-генотип. В группе ХВГ С 59,7% больных имели 1 генотип, 20,9% – 3 генотип, 6,5% – 2 генотип, в остальных случаях регистрировалось смешанное инфицирование или генотип не идентифицировался. Аналогичное распределение генотипов отмечалось среди пациентов с С-вирусным циррозом печени. При дельта-гепатите имелись сочетанные признаки инфицирования вирусами гепатитов В и D и выявлялась репликация HDV, в одном случае дополнительно определялась HBV-ДНК. У 16 пациентов в момент обследования алкогольный цирроз печени (43,2%) сочетался с острым алкогольным гепатитом. Больные в основном предъявляли жалобы астенического характера, а также на болевой синдром в правом подреберье. Системные проявления вирусной инфекции регистрировались у 20,9% обследованных, геморрагический синдром присутствовал у 8,3% пациентов с ХВГ и у 59,5% – с ЦП. Большая часть обследованных с хронической патологией печени имела легкую степень цитолиза (70,0%), умеренную выраженность мезенхимального воспаления (76,7%); холестатический синдром встречался сравнительно редко (12,5%). Повышенные значения антинуклеарных, антигладкомышечных или антимитохондриальных аутоантител обнаруживались у 22,9% больных хроническим гепатитом и циррозом печени. Выявлено увеличение уровня аутоантител к коллагенам III и IV типов с наиболее высокими значениями в случаях цирроза печени, установлена их сопряженность с биохимическими синдромами и гистологическими изменениями патологии печени. Отклонения в продукции коллагеновых антител у пациентов с хронической патологией печени свидетельствовали не только о нарушениях иммунорегуляции, но и характеризовали процесс формирования морфологических изменений в печени. Морфологическое исследование печени проведено у 128 больных, его результаты представлены на рисунке 1.   Рис. 1. Индексы гистологической активности и фиброза у больных ХВГ и ЦП. * - р<0,05 по сравнению с хроническим гепатитом; ** - р<0,05 по сравнению с ХВГ D; х - р<0,05 по сравнению с ХВГ В (t-критерий Стьюдента, критерий Ньюмена-Кейлса). Класс А по Child-Pugh выявлен у 38,1% больных циррозом печени, классы В и С – у 42,9% и 19,0% пациентов соответственно. Компенсированная портальная гипертензия была определена в 37 случаях, суб- и декомпенсация портального кровотока обнаружена у 10 и 37 пациентов с циррозом печени. По данным ЭГДС у 40 больных циррозом печени варикозное расширение вен отсутствовало или наблюдалось увеличение 1 степени, у 44 пациентов регистрировалось увеличение вен пищевода 2 и 3 степени. В динамике однолетнего и пятилетнего наблюдения после стационарного обследования больных циррозом печени кровотечение из расширенных вен пищевода возникло в 14,3% и 36,9% случаев соответственно. Среднее время появления данного осложнения составило соответственно 5,361,13 и 18,302,25 месяцев. Высокие градации пищеводных венэктазий (2-3 степени) были связаны с повышенным риском манифестации кровотечения из вен пищевода в течение 5 лет после обследования (ОШ: 4,11 (1,54-10,93)). Летальный исход в динамике однолетнего наблюдения возник у 21,4% больных циррозом печени, в динамике пятилетнего наблюдения – у 55,9% пациентов. Среднее время его развития составило 7,220,94 мес. и 18,321,61 мес. соответственно. Основными причинами смерти в течение 1/5 лет наблюдения были кровотечение из вен пищевода (50,0%/46,8%), печеночная недостаточность с развитием комы (44,4%/46,8%), гепатоцеллюлярная карцинома (5,6%/6,4%). У больных циррозом печени класса А по Child-Pugh летальный исход в течение 1/5 лет после обследования наблюдался в 6,3%/31,3% случаев, класса В – в 22,2%/66,7% случаев и класса С – в 50,0%/81,3% случаев. Показатели индекса Child-Pugh >6 баллов (ОШ: 6,67 (1,42-31,34) и 5,43 (2,08-14,15)) и алкогольная этиология цирроза печени (ОШ: 10,0 (2,62-38,23) и 4,58 (1,77-11,86)) были связаны с повышенным риском смерти в динамике 1/5 лет наблюдения. Таблица 1 ^
В числителе больные с позитивным результатом лечения, в знаменателе – количество леченных больных. 1 - р=0,059 по сравнению с группой с применением Пег-ИФН-α; * - р<0,05 по сравнению с группой с применением Пег-ИФН-α (критерий 2 с поправкой Йейтса). Лечение HBeAg-негативного варианта хронического вирусного гепатита В осуществлялось в виде монотерапии ламивудином (17 больных) и его комбинации с ПегИнтерфероном--2а (2 пациента). Первичный вирусологический ответ на 12 неделе лечения был достигнут у 84,2% больных, к 48 неделе терапии вирусологический ответ наблюдался в 78,9% случаев; через 24 недели после окончания терапии HBV-ДНК отсутствовала в крови у 5,3% этих больных. В 4 случаях HBeAg-позитивного хронического вирусного гепатита В использовалась монотерапия ПегИнтерфероном--2а, при этом первичный вирусологический ответ на 12 неделе лечения отмечен у 2 пациентов, тогда как на 24 неделе терапии и через 24 недели после окончания терапии вирусологический ответ не определялся ни в одном случае. При лечении 144 больных ХВГ С проводилась комбинированная противовирусная терапия препаратами ИФН-α и рибавирином: пегилированные интерфероны были назначены 94 пациентам, 50 больных получали терапию короткодействующими препаратами ИФН-α. Результаты лечения ХВГ С представлены в таблице 1. В случаях дельта-гепатита шести больным назначалась терапия короткодействующими препаратами ИФН-α, у одного пациента с репликацией HBV и HDV к интерферону- был добавлен ламивудин. У всех больных ХВГ D в динамике лечения сохранялась виремия, однако уровень аминотрансфераз снижался. В 8 случаях HCV-цирроза печени класса А по Child-Pugh была рекомендована терапия пегилированными интерферонами в сочетании с рибавирином, три пациента получали комбинацию короткодействующего интерферона-α и рибавирина. В общей группе больных РВО, ООТ и УВО наблюдались в 63,6%, 36,4% и 27,3% случаев соответственно. Контрольную группу составили 60 практически здоровых добровольцев, сопоставимых по полу и возрасту. Полное клиническое и специальное обследование больных ХВГ и ЦП осуществляли в первые дни пребывания в стационаре или в амбулаторных условиях до назначения лечения с повторным обследованием пациентов, получавших противовирусную терапию. Объем исследований соответствовал поставленным цели и задачам. Обследование включало анализ жалоб, анамнеза, данных объективного исследования; проводили стандартные лабораторные и инструментальные исследования. Методом ИФА определяли плазменные концентрации эндотелина-1 («Biomedica-Gruppe», Австрия), тромбомодулина («Diaclone», Франция), тромбопоэтина («R&D Systems», США), -тромбоглобулина («Roche», Швейцария), тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена-1, D-димера, комплекса плазмин-2-антиплазмин («Technoclone GmbH», Австрия), сывороточные уровни трансформирующего фактора роста-1 («Biosource International Inc», США). Колориметрическим методом устанавливали содержание оксида азота в плазме («R&D Systems», США). Коагулометрическим методом определяли длительность протромбинового времени, АЧТВ, тромбинового времени, XIIа-зависимого фибринолиза, общую активность системы протеина С, содержание фибриногена, РФМК с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» (Россия). Спектрофотометрически с помощью реагентов НПО «РЕНАМ» измеряли активность антитромбина III и плазминогена. Активность фактора Виллебранда устанавливали на агрегометре фирмы «Биола» также с помощью реагентов НПО «РЕНАМ». Содержание тромбоцитов определяли на автоматическом анализаторе «ХТ-2000i фSysmex» (Япония). Для статистического анализа данных применяли пакет программ «Primer of Biostatistics 4.0», «Microsoft Office Excel 2007», «Attestat 10.5.1». Использовали показатели медианы, моды, асимметрии и эксцесса; однофакторный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента, критерия Ньюмена-Кейлса; дисперсионный анализ повторных измерений с использованием парного t-критерия Стьюдента; критерий Крускала-Уоллиса с вычислением критерия множественных сравнений Дана; критерий Вилкоксона; корреляционный анализ с вычислением коэффициентов линейной корреляции Пирсона и ранговой корреляции Спирмана, анализ качественных признаков с использованием критерия 2 с поправкой Йейтса, отношения шансов. Применяли многофакторный линейный регрессионный анализ. Диагностическую ценность признаков определяли их чувствительностью, специфичностью, положительной и отрицательной предсказательной ценностью, точностью. Для оценки прогноза и выживаемости вычисляли отношение шансов с определением 95% доверительного интервала, строили кривые Каплана-Майера с оценкой достоверности различий с помощью лог-рангового критерия с поправкой Йейтса. Количественные значения с нормальным распределением были представлены в виде средней±стандартная ошибка средней (  ), признаки, характеризующиеся ненормальным распределением, в виде медианы и интерквантильного (25 и 75 процентили) размаха (Ме (Q1-Q3)). Достоверными считали различия при p≤0,05.^ При хронической патологии печени отмечалось увеличение плазменных уровней эндотелина-1, оксида азота, фактора Виллебранда, -тромбоглобулина, тканевого активатора плазминогена, ингибитора активатора плазминогена-1, РФМК, комплекса ПАП, протромбинового времени, АЧТВ, тромбинового времени с наиболее высокими значениями (за исключением -тромбоглобулина и РФМК) у пациентов с циррозом. Содержание тромбоцитов периферической крови, активность антитромбина III и протеина С в плазме при хронических заболеваниях печени были снижены и имели наиболее низкие значения у пациентов с циррозом печени. Показатели тромбомодулина, тромбопоэтина, активности ТАП, длительности XIIа-зависимого фибринолиза, D-димера, повышенные, а значения коэффициента ИАП/ТАП и активности плазминогена, наоборот, сниженные при циррозе печени, не были изменены в случаях хронического гепатита (табл. 2). Тромбоцитопения встречалась у 12,2% больных ХВГ и у 61,8% – с ЦП и ассоциировалась с более высокими количествами плазменного тромбопоэтина. Результаты демонстрируют изменения всех компонентов гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени, более выраженные в случаях цирроза, включая показатели функции эндотелия, коагуляционного и тромбоцитарного звеньев гемостаза, систем физиологических антикоагулянтов и фибринолиза. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям