Пути оптимизации комбинированного лечения немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием различных вариантов интраоперационной лучевой терапии 14. 01. 12 онкология
|
|
Скачать 0.55 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи Добродеев Алексей Юрьевич ПУТИ ОПТИМИЗАЦИИ КОМБИНИРОВАННОГО ЛЕЧЕНИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО III СТАДИИ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТОВ ИНТРАОПЕРАЦИОННОЙ ЛУЧЕВОЙ ТЕРАПИИ 14.01.12 – онкология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Томск–2012 Р  абота выполнена в ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» Сибирского отделения РАМН.Научные консультанты: доктор медицинских наук Завьялов Александр Александрович доктор медицинских наук, профессор Мусабаева Людмила Ивановна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Дыхно Юрий Александрович доктор медицинских наук, профессор Тихонов Виктор Иванович доктор медицинских наук, профессор Возлюбленный Сергей Иванович Ведущая организация – ФГБУ «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина» РАМН, г. Москва. Защита состоится «____» ____________________ 2012 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при ФГБУ «Научно-исследовательский институт онкологии» СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН. Автореферат разослан «____» _____________________ 2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор  Фролова И.Г.^ Актуальность проблемы. Рак легкого на протяжении последних десятилетий в России занимает ведущее место в структуре онкологической заболеваемости и смертности (Давыдов М.И., 2010; Чиссов В.И., 2012). В лечении немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) основным методом остается хирургический, который является методом выбора при I–II стадиях заболевания. Однако большинство пациентов (60–70%) на момент установления диагноза имеют III стадию процесса, когда только одно хирургическое лечение может носить условно-радикальный характер. Пятилетняя выживаемость больных раком легкого III стадии после хирургического лечения составляет 11,4–28% (Давыдов М.И., 2007; Харченко В.П., 2009; Колбанов К.И., 2011). В связи с этим перспективным является развитие комбинированного метода лечения, включающего рациональное сочетание хирургического, лучевого и лекарственного видов противоопухолевого воздействия (Горбунова В.А., 2007; Арсеньев А.И., 2008; Albain K.S., 2009). В последнее время активно проводится поиск и внедрение новых вариантов лучевой терапии в комбинированном лечении НМРЛ. Применение интраоперационной лучевой терапии (ИОЛТ) позволяет уменьшить число местных рецидивов на 10–12,5% в сравнении с хирургическим лечением и улучшить 5-летние результаты лечения. При этом однократная доза ИОЛТ варьирует от 10 до 25 Гр (Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011). Совершенствование метода ИОЛТ с позиций повышения локального эффекта лечения не может быть связано с увеличением однократной дозы облучения, так как при использовании однократной дозы облучения 15–25 Гр могут возникать выраженные лучевые реакции и осложнения со стороны сердечно-легочной системы (Назарова Л.С., 2008; Zhou G., 2007). В связи с этим, вопрос о выборе оптимальной дозы ИОЛТ, которая сможет обеспечить надежный локо-регионарный контроль при удовлетворительной переносимости проводимого лечения, остается открытым. Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения дозы облучения является использование радиосенсибилизаторов, в том числе химиопрепаратов, с целью увеличения терапевтического интервала и повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Черниченко А.В., 2008; Azria D., 2004). Механизмы радиосенсибилизации цитостатиков достаточно разнообразны и связаны, главным образом, с воздействием на факторы, определяющие радиочувствительность опухолевых клеток (репарация, реоксигенация и продвижение клеток по фазам цикла). Гемцитабин (гемзар) обладает свойством синхронизировать цикл клеточного деления (дисрегуляции S фазы митоза), хотя определенная роль отводится повреждению специфических участков ДНК и формированию апоптозов (Pauwels B., 2003; Kal H.B., 2006). Цисплатин способствует реоксигенации опухоли, ингибирует репарацию сублетальных и потенциально летальных постлучевых повреждений, тем самым, повышая степень резорбции опухоли (Бойко А.В., 2004; Lawrence T.S., 2003). При этом для радиосенсибилизации необходимы дозы препаратов значительно меньшие, чем терапевтические. Так, применение непосредственно перед облучением цисплатина (5–6 мг/м2 ежедневно или 20–30 мг/м2 1 раз в неделю) (Ardizzoni A., 2005; Pradier O., 2005) или гемзара (300–500 мг/м2 1 раз в неделю) (van Putten J.W., 2003; Gagel B., 2007) в качестве радиосенсибилизаторов при дистанционной лучевой терапии неоперабельного НМРЛ позволило усилить лучевое воздействие на опухоль и увеличить безрецидивную выживаемость больных. Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы ИОЛТ с радиомодификаторами при комбинированном лечении рака легкого III стадии в мировой практике находится только в стадии изучения. Таким образом, перспективы развития метода ИОЛТ связываются с определением необходимого и достаточного объема облучения, а также с увеличением радиочувствительности опухоли и возможным снижением дозы ИОЛТ за счет применения цитостатиков в качестве радиосенсибилизаторов. С другой стороны лучевая терапия является воздействием локо-регионарным и не позволяет полностью решить проблему отдаленного метастазирования. Поэтому одним из рациональных подходов в улучшении результатов лечения НМРЛ можно рассматривать применение системного противоопухолевого воздействия. При проведении неоадъювантной химиотерапии (НАХТ) включение в платиносодержащие схемы современных препаратов, таких как таксаны, позволило увеличить число объективных эффектов (15–40%) и показатели выживаемости при удовлетворительной переносимости проводимого лечения (Горбунова В.А., 2007; Pisters K., 2005). Однако, на сегодняшний день нет единой системы взглядов на применение таксанов в неоадъювантном режиме при комбинированном лечении НМРЛ. Несмотря на определенные успехи в лечении НМРЛ III стадии, проблема прогрессирования заболевания остается открытой. В связи с этим при выборе тактики лечения большое значение уделяется прогнозу и ранней диагностике рецидива заболевания (Лактионов К.К., 2006). Успехи в понимании механизмов канцерогенеза привели к выявлению потенциальных опухолевых маркеров, которые представляют собой генетические и эпигенетические изменения (мутации, потеря гетерозиготности, нарушение метилирования ДНК и др.) (Esteller M., 2008). В качестве материала для выявления генетических маркеров используются циркулирующие ДНК (цирДНК), в составе которых накапливаются фрагменты ДНК опухолевых клеток (van der Drift M.A., 2010). Таким образом, для определения прогноза и мониторинга НМРЛ перспективным является изучение уровня и распределения аберрантно метилированных последовательностей генов опухолевой супрессии в цирДНК крови. Исходя из вышеизложенного, представляются актуальными дальнейшие исследования по оптимизации способов комбинированного лечения рака легкого и изучению переносимости проводимой многоступенчатой противоопухолевой терапии. Цель исследования. Научно обосновать, разработать и клинически апробировать новые способы комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого III стадии с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции и интраоперационной лучевой терапии в условиях радиосенсибилизации. Задачи исследования:
Основные положения, выносимые на защиту:
Научная новизна. Впервые в рамках проведенного исследования осуществлена методическая и клиническая реализация нового направления в комбинированном лечении НМРЛ III стадии, основанного на применении высокой однократной дозы электронного излучения во время оперативного вмешательства. Разработано оптимальное сочетание радикальной операции с неоадъювантной химиотерапией и ИОЛТ в обоснованных расчетным путем разных однократных дозах на фоне радиосенсибилизации. Дана морфологическая оценка степени выраженности лекарственного патоморфоза опухоли при проведении НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин. Выявлено, что лекарственный патоморфоз III–IV степени преимущественно выявлен у больных с плоскоклеточным раком легкого умеренной и низкой степени дифференцировки. Впервые разработан и клинически апробирован комплексный подход, направленный на предупреждение развития послеоперационных осложнений и летальности, включающий способ профилактики надпочечниковой недостаточности при проведении НАХТ, предлучевую подготовку и планирование ИОЛТ, а также применение антиоксидантно-метаболической терапии. Проведен анализ частоты лучевых реакций и осложнений при комбинированном лечении с использованием ИОЛТ в однократной дозе 10˚Гр и 15 Гр на фоне радиосенсибилизации. Показано, что уровень развившихся лучевых осложнений зависит от исходной сердечно-легочной патологии, объема хирургического лечения и однократной дозы электронного облучения. Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-МИБИ изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка у больных раком легкого в зоне локорегионарного воздействия ИОЛТ, а также проведена оценка морфофункционального состояния бронхиального эпителия на этапах комбинированного лечения. На большом клиническом материале в сравнительном аспекте проведен анализ ближайших и отдаленных результатов лечения НМРЛ III стадии. Показано, что выживаемость больных при комбинированном лечении с использованием разных однократных доз ИОЛТ статистически значимо повышается за счет применения неоадъювантной химиотерапии и радиосенсибилизации. Показано, что неоадъювантная химиотерапия приводит к повышению качества жизни больных, однако после хирургического этапа лечения показатели вновь снижаются и определяются объемом оперативного вмешательства. Восстановление функциональных показателей, общего статуса здоровья и снижение симптоматики заболевания происходит в течение 12–24 месяцев после окончания лечения. Впервые у больных НМРЛ обоснована возможность применения анализа метилированных форм гена RARВ2 в цирДНК крови в качестве высокоинформативного маркера для определения прогноза и мониторинга течения заболевания. Практическая значимость. Разработаны показания и методика проведения комбинированного лечения рака легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии и интраоперационного облучения разными однократными дозами в условиях радиосенсибилизации. Применение комплексного профилактического подхода при комбинированном лечении НМРЛ III стадии снижает количество послеоперационных осложнений и летальности. Разметка поля ИОЛТ материалами из никелида титана дает возможность максимально точно обозначить «мишень» для проведения послеоперационной дистанционной лучевой терапии в случае развития рецидива заболевания, что позволяет снизить количество лучевых реакций и осложнений. Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-МИБИ с целью оценки состояния сердечно-сосудистой системы у больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения с ИОЛТ. Внедрение в клиническую практику новых способов комбинированного лечения НМРЛ III стадии позволяет повысить локорегионарный контроль на 14,6% и увеличить длительность безрецидивного периода на 9,9 месяцев, а также улучшить 3-летнюю общую выживаемость на 22,5%. Для определения прогноза НМРЛ, изучения эффективности комбинированного лечения и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса необходимо проведение анализа эпигенетических маркеров (концентрация метилированных аллелей гена RARВ2) в цирДНК крови. Апробация работы. Результаты работы доложены на Российской научно-практической конференции с международным участием “Профилактика и лечение злокачественных новообразований на современном этапе” (г. Барнаул, 2007), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Материалы с памятью формы и новые технологии в медицине” (г. Томск, 2007), на XI Российском онкологическом конгрессе (г. Москва, 2007), на Всероссийской научно-практической конференции “Диагностика и лечение опухолей грудной полости” (г. Санкт-Петербург, 2008), на I международной конференции по торако-абдоминальной хирургии (г. Москва, 2008), на V съезде онкологов и радиологов стран СНГ (Узбекистан, г. Ташкент, 2008), на VII Съезде онкологов России (г. Москва, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Актуальные проблемы современной онкологии” (г. Омск, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Современная онкология: достижения и перспективы развития” (г. Томск, 2009), на Российской научно-практической конференции с международным участием “Проблемы современной онкологии” (г. Барнаул, 2009), на Российско-Тайванском форуме «Опыт и перспективы развития сотрудничества между российскими и тайваньскими учеными в области изучения молекулярно-генетических механизмов развития злокачественных новообразований и использования результатов фундаментальных исследований в онкологии» (Томск, 2009), на VI–VII международных конференциях «Циркулирующие нуклеиновые кислоты в плазме и сыворотке» (Китай, г. Гонконг, 2009; Испания, г. Мадрид, 2011), на заседаниях Томского областного общества онкологов (г. Томск, 2006–2011), на 21-ом ежегодном конгрессе Европейского Общества Респираторной Медицины (Нидерланды, г. Амстердам, 2011), Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 научных работ, из них 24 в изданиях, рекомендованных ВАК. По материалам работы получены 7 патентов РФ на изобретение и оформлена 1 новая медицинская технология. Результаты настоящего исследования использованы в 3 монографиях. Объем и структура диссертации. Диссертационная работа изложена на 255 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложения и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 33 таблицами и 44 рисунками. Библиографический указатель содержит 174 источника отечественной и 312 источников зарубежной литературы. ^ Проведено проспективное исследование по изучению эффективности и переносимости комбинированного лечения у 252 больных НМРЛ III стадии, находившихся в торако-абдоминальном отделении ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН в период с 2006 по 2009 года. Больные были распределены на пять групп (четыре основные и одна контрольная) методом «случай-контроль». I группа – химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (49 больных); II группа – химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром (50 больных); III группа – химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (50 больных); IV группа – химиотерапия, радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (52 больных); V группа (контрольная) – радикальная операция, ИОЛТ 15 Гр (51 больной). Группы больных сопоставимы по полу, возрасту, локализации процесса, клинико-анатомической форме опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли, что позволило корректно провести сравнительный анализ результатов лечения. На первом этапе комбинированного лечения больным I–IV групп проводилось 2 курса предоперационной химиотерапии по схеме: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1-й день, карбоплатин – расчет дозы по AUC 6 в/в 1-й день. В случаях регрессии опухоли назначался 3-й курс. Интервал между курсами химиотерапии и хирургическим лечением составлял 3–4 недели. Вторым этапом в I–III группах выполнялась радиосенсибилизация: в I и III группах использовался цисплатин по разработанной схеме: в/в капельно за 2 дня до операции, накануне операции и в день операции за 2 часа до ИОЛТ в дозе 6 мг/м2; во II группе применялся гемзар по схеме: в/в за 2 часа до облучения в дозе 300 мг/м2. Хирургическое лечение являлось основным этапом проводимого комбинированного лечения во всех группах. Пневмонэктомии выполнены 83 (33,0%) больным, резекции легкого в объеме лоб-, билобэктомии проведены у 96 (38,1%) больных. Реконструктивно-пластические операции выполнены у 23 (9,1%) больных, комбинированные операции – у 50 (19,8%) больных. В случае врастания опухоли в задний листок перикарда, заднюю стенку левой легочной артерии и латеральную стенку общего ствола легочной артерии для повышения резектабельности нами разработан способ комбинированной пневмонэктомии слева, при котором рассекают передний листок перикарда, обработку сосудистых элементов корня легкого осуществляют интраперикардиально, далее ретроперикардиально мобилизуют, прошивают и пересекают левый главный бронх, освобождают сегмент заднего листка перикарда, вдоль него формируют туннель под дугу аорты, производят прошивание и резекцию латеральной стенки общего ствола легочной артерии медиальнее устья левой легочной артерии совместно с задним листком перикарда. Интраоперационная лучевая терапия как компонент комбинированного лечения проведена больным всех групп. Для ИОЛТ в ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ–6Э со средней энергией электронов 6 МэВ, расположенный непосредственно в операционном блоке. Интраоперационное облучение осуществлялось в однократной дозе 10 Гр (III группа) и 15 Гр (I–II и IV–V группы), что в перерасчете по изоэффекту составляет 24,8 Гр и 46 Гр стандартного режима лучевой терапии (фотон-эквивалентной дозы). Формирование полей облучения проводилось при помощи съемных коллиматоров с прямыми или скошенными тубусами размером 4×7 см. Для разметки границ поля облучения разработан способ маркировки мишени ИОЛТ, при котором рентгеноконтрастные метки из никелида титана в форме параллелепипедов (1,0×0,5×0,5 см) или кубов (0,5×0,5×0,5 см) фиксируют в тканях средостения в трех проекциях. Так, при верхней лобэктомии облучают и маркируют прикорневую часть оставшейся доли легкого с находящимися в ней бронхопульмональными лимфоузлами, при нижней лобэктомии – ретроперикардиальную область, при пульмонэктомии – трахео-бронхиальный угол, область нижних бифуркационных лимфоузлов, паратрахеальную и паравенозную клетчатку. Общее состояние больного до начала лечения оценивалось с помощью шкалы ECOG–ВОЗ. Непосредственный объективный ответ опухоли на проведение НАХТ определялся по шкале RECIST, токсичность химиотерапии – по шкале CTC–NCIC. На основании комплекса инструментальных исследований, клинических данных, а также лабораторных показателей проведен анализ особенностей течения послеоперационного периода. После операции удаленное легкое с опухолью и регионарными лимфатическими узлами подвергалось патоморфологическому исследованию. Исследовались фрагменты из центра опухоли, с периферии и на границе опухоли с окружающей тканью. Обязательному исследованию подвергалась линия резекции бронха. Для изучения лекарственного патоморфоза использовался гистостереометрический метод микроскопической оценки срезов. Проведена оценка влияния комбинированного лечения с ИОЛТ на состояние бронхиального эпителия больных НМРЛ. Морфологические исследования выполнены в отделении патологической анатомии и цитологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель отделения – д.м.н., проф. Перельмутер В.М.). При помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с 99mTc-метокси-изобутил-изонитрилом (99mTc-МИБИ) изучена миокардиальная перфузия и сократительная способность левого желудочка на этапах комбинированного лечения. Исследования проводились на базе отделения радионуклидной диагностики ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель – д.м.н., проф. Чернов В.И.). Оценка качества жизни выполнена в рамках Международного клинического протокола Европейской организации исследования и лечения рака (EORTC). Для оценки качества жизни использован опросник EORTC QLQ–С30 (Quality of Life Questionnaire-Core 30 of European Organization for Research and Treatment Cancer) version 3.0 и специфичный модуль для больных раком легкого – EORTC QLQ–LC13. Для определения прогноза и мониторинга течения заболевания проведен анализ метилированных форм гена RARВ2 в циркулирующих ДНК (цирДНК) крови. Исследования проведены в лаборатории иммунологии ФГБУ «НИИ онкологии» СО РАМН (руководитель – д.б.н., проф. Чердынцева Н.В.) и Институте химической биологии и фундаментальной медицины г. Новосибирск (руководитель – к.б.н. Лактионов П.П.). Выживаемость больных определялась с помощью динамического (актуариального) метода. Сравнительная оценка эффективности комбинированного лечения НМРЛ дана на основании анализа сроков и частоты появления рецидивов и метастазов в ближайшие три года. Для изучения отдаленных результатов произведен расчет скорректированной 4- и 5-летней выживаемости по результатам 3-летних наблюдений с использованием интервального метода и построением таблиц дожития. Для статистической обработки полученных результатов использовали критерии Стьюдента и Манна–Уитни. Корреляционный анализ проведен путем расчета коэффициента ранговой корреляции Спирмена (r). Достоверность различий оценена по лонк-ранговому критерию (Survival Analysis). Кривые наблюдаемой и кумулятивной выживаемости строились по методу Каплана–Майера. Значимость различий в выживаемости между группами оценена по критерию Гехана–Вилкоксона или F-критерию Кокса. ^ Общая эффективность неоадъювантной химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин составила 40,8±3,4% (полная регрессия – 5,5±1,6%, частичная регрессия – 35,3±3,3%) (табл. 1). По данным литературы при проведении НАХТ полная патоморфологическая регрессия варьирует в пределах 5–15% с общей эффективностью до 38,5–56% (Pisters K., 2005; Ahmed S., 2011), что в целом согласуется с данными, полученными в нашем исследовании. Таблица 1. Структура объективных эффектов химиотерапии, абс.ч. (%).
Из непосредственных побочных реакций после НАХТ наиболее часто встречались артралгия/миалгия (57,4±2,2%) и алопеция (52,7±2,3%), что связано с фармакологическими особенностями паклитаксела. Гематологическая токсичность в основном проявлялась лейкопенией (40,1±2,2%), уровень нейтропении (16,3±1,7%) и тромбоцитопении (22,7±1,9%) был существенно ниже. Из негематологических осложнений встречалась гепатотоксичность (19,8±1,8%) и значительно реже были проявления нефротоксичности (5,6±1,1%). Аллергические проявления характеризовались кожными высыпаниями по типу крапивницы и сопровождались кожным зудом (4,1±0,9%). Необходимо отметить, что во всех случаях выраженность симптомов соответствовала I–II степени. Таким образом, при проведении химиотерапии по схеме паклитаксел/карбоплатин выявлен приемлемый профиль токсичности и удовлетворительная переносимость. Развившиеся осложнения носили кратковременный, нестойкий характер и достаточно хорошо купировались назначением симптоматической терапии, что согласуется с данными литературы (Переводчикова Н.И., 2011; Hardy D., 2010). Лекарственный патоморфоз (ЛП) изучен у 142 больных НМРЛ III стадии. Полная патоморфологическая регрессия первичной опухоли с IV степенью ЛП достигнута у 9 (6,3±2,0%) больных, III степень зафиксирована у 53 (37,3±4,0%), у 63 (44,4±4,1%) выявлен патоморфоз II степени и у 17 (12,0±2,7%) – I степени. Наиболее чувствительным к НАХТ оказался плоскоклеточный рак: III–IV степень ЛП развилась в 39 (27,5±3,7%) случаях, при аденокарциноме III степень ЛП зафиксирован в 23 (16,2±3,0%) случаях. При этом максимальное повреждающее действие химиотерапия оказывала на опухоли с низкой и умеренной степенью дифференцировки. На основании полученных данных выявлена корреляция между степенью ЛП и сроками прогрессирования опухолевого процесса. Так, наилучшие показатели были достигнуты при III–IV степени ЛП: при III степени у 2 больных срок наблюдения без признаков прогрессирования составил 31–36 мес., у 51 больного – более 36 мес.; при IV степени – у всех больных время до прогрессирования превышало 36 месяцев. По данным литературы (Ahmed S., 2011) при развитии полной патоморфологической регрессии опухоли длительность безрецидивного периода также превышает 3- и 5-летний срок наблюдения. В связи с высокой травматичностью выполняемых при раке легкого операций, любое дополнительное воздействие накладывает серьезный отпечаток на течение интра- и послеоперационного периода (Roberts J., 2001; Fujita S., 2006). Несмотря на то, что при проведении комбинированного лечения с ИОЛТ операционная травма дополняется мощным однократным лучевым воздействием (Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011), в нашем исследовании интраоперационных осложнений зафиксировано не было. Осложнения в послеоперационном периоде возникли у 47 больных (18,6±2,4%) больных основных и контрольной групп (табл.2). На характер и степень выраженности послеоперационных осложнений оказывали влияние возраст больного, сопутствующая патология, а также объем хирургического лечения, на что обращают внимание и ряд авторов (Белялова Н.С., 2009; Колбанов К.И., 2011). Несмотря на определенную тенденцию к снижению количества осложнений в группе с ИОЛТ в дозе 10 Гр, статистически значимой достоверности относительно групп с ИОЛТ в дозе 15 Гр получено не было. Проведение НАХТ и радиосенсибилизации существенного влияния на течение послеоперационного периода не оказывало (р>0,05). Таблица 2. Частота и характер послеоперационных осложнений, абс.ч. (%).
В последние годы в хирургии рака легкого все чаще выполняются реконструктивно-пластические и комбинированные операции (Давыдов М.И., 2007; Трахтенберг А.Х., 2009), однако параллельно с этим происходит рост количества осложнений (Левченко Е.В., 2005; Venuta F., 2007). По нашим данным из 50 комбинированных и 23 реконструктивно-пластических операций осложнения развились в 23 (46,0±7,0%) и 5 (21,7±8,5%) случаях соответственно. В результате 83 стандартных пневмонэктомий и 96 лобэктомий послеоперационные осложнения выявлены в 12 (14,5±3,8%) и 8 (8,3±2,8%) случаях соответственно. При анализе структуры и характера осложнений отмечено, что наиболее часто встречались геморрагические осложнения, такие как свернувшийся гемоторакс, внутриплевральное кровотечение и острый тромбоз легочной артерии. В общей сложности подобные осложнения наблюдались у 12 (4,8±1,3%) больных и достоверно преобладали в группах с НАХТ (5,5±1,6%) относительно контрольной группы (1,9±1,8%) (р<0,05), что было связано, по нашему мнению, с общей гематологической супрессией после химиотерапии и травматичностью комбинированных операций париетально-диафрагмального и сосудисто-предсердного типа. Полученные результаты согласуются с литературными данными (Roberts J., 2001; Fujita S., 2006; Venuta F., 2007). Следующим по значимости осложнением была послеоперационная пневмония оставшейся доли легкого, выявленная у 11 (4,4±1,6%) больных. Несмотря на то, что основными причинами развития пневмонии в послеоперационном периоде являются травматические повреждения оставшихся отделов легочной ткани с нарушением васкуляризации, дренажной функции бронхов и развитием ателектазов, особенно у больных с исходной бронхо-легочной патологией (Назарова Л.С., 2008; Белялова Н.С., 2009), мы считаем, что ИОЛТ способствует повышению числа пневмоний, так как наиболее часто воспаление наблюдается в паренхиме легкого, непосредственно прилежащей к зоне облучения. Обращает на себя внимание развитие в послеоперационном периоде острой надпочечниковой недостаточности у 2 (3,8±2,7%) больных. Причиной возникновения данного осложнения является особенность премедикации супрессивными дозами глюкокортикостероидов (ГКС) при проведении химиотерапии таксанами (Переводчикова Н.И., 2011). Для снижения риска развития надпочечниковой недостаточности нами был разработан способ, основанный на выявлении скрытой надпочечниковой недостаточности. Так, до назначения системной химиотерапии проводился лабораторный контроль исходной продукции кортизола и при снижении уровня пиковой секреции кортизола в ранние утренние часы ниже 300 нмоль/л – назначалась медикаментозная заместительная терапия ГКС до нормализации показателей. Применение разработанного способа позволило в дальнейшем избежать развития подобных осложнений при проведении НАХТ. Частота возникновения таких грозных гнойно-септических осложнений, как формирование бронхиального свища (3,5±1,1%) с последующим развитием эмпиемы плевры (2,8±1,0%) в сравниваемых группах существенно не отличалась и разница статистической достоверности не имела (р0,05). В целом, полученные результаты соответствуют литературным данным о частоте послеоперационных осложнений в ведущих пульмонологических клиниках страны и за рубежом, и находятся в пределах среднестатистического показателя (Левченко Е.В., 2005; Чичеватов Д.А., 2007; Трахтенберг А.Х., 2009; Spaggiari L., 2005; Venuta F., 2007). Несмотря на проводимую многокомпонентную терапию, послеоперационная летальность в нашем исследовании составила 3,2±1,1% (табл. 3) и не выходила за рамки среднестатистических значений 2–7,3% (Evans N.R., 2010; Kim A.W., 2012). Таблица 3. Послеоперационная летальность, абс.ч. (%).
По данным литературы, показатели послеоперационной летальности при комбинированном лечении существенно не отличаются от таковых при только хирургическом лечении (Бисенков Л.Н., 2004; Трахтенберг А.Х., 2009) и зависят в основном от объема выполненного оперативного вмешательства, а также наличия сопутствующих заболеваний. На основе использования модифицированной математической модели ВДФ и ЛКМ проведен расчет предельно допустимой однократной дозы ИОЛТ при комбинированном лечении НМРЛ. В работе Лисина В.А. (2006 г.) соотношение между предельно допустимой однократной дозой и предельно допустимым значением фактора ВДФ имеет вид: D = 0.88×ВДФ0.65 (1) По данным Жолкивер К.И. (1983 г.), предельно допустимое значение фактора ВДФ при облучении одного легкого равно 47 ед. Таким образом, в соответствии с приведенным соотношением (1), ориентировочное значение предельно допустимой однократной дозы для ИОЛТ при НМРЛ равно ~ 11 Гр. Однако, все предельно допустимые значения ВДФ определены для площади облучения равной 100 см2 и для дистанционной гамма-терапии, то есть для тканей, не подвергнутых воздействию операционной травмы. Поскольку в нашей работе для лучевой терапии используется коллиматор размером 4 × 7 см, формирующий поле облучения площадью 28 см2, а ионизирующему излучению подвергаются ткани, находящиеся в зоне операции, полученное значение дозы необходимо скорректировать с учетом указанных обстоятельств. При введении поправки на площадь облучаемого поля нами использованы рекомендации ВОЗ (1982 г.), в которых предельно допустимое значение фактора ВДФ оценивают по соотношению: ВДФпред = К×S-0,3 (2) где S – площадь облучаемого поля; К – коэффициент, зависящий от типа облучаемой ткани. Для стандартного классического курса лучевой терапии, у которого S = 100 см2, а ВДФпред = 100 ед., К ≈ 400. Таким образом, из приведенных соотношений можно получить, что при облучении легочной ткани полем площадью 28 см2 предельно допустимая однократная доза ИОЛТ равна ~ 15 Гр. Найденные расчетным путем ориентировочные значения предельно допустимой однократной дозы соответствуют значениям доз, рекомендованных резолюцией V-ого Международного симпозиума по ИОЛТ в Лионе (Франция, 1994 г.). П  ри анализе лучевых реакций и осложнений выявлено, что в группе с ИОЛТ в дозе 15 Гр лучевой пневмонит (рис. 1) в интервале 1–2 месяца развился у 19 (9,7±2,1%) больных, в период наблюдения 4–6 месяца у 12 (6,2±1,7%) больных выявлен лучевой пневмофиброз. При ИОЛТ в дозе 10 Гр через 1 месяц после лечения лучевой пневмонит развился у 1 (2,1±2,0%) больного, лучевых пневмофиброзов не отмечено (р<0,05). Пульмониты не имели клинических проявлений и выявлялись только при проведении рентгенологических исследований. Явления пневмофиброза были не выражены и соответствовали 1 степени по шкале RTOG/EORTC (1995 г.). Рис. 1. Лучевые реакции и осложнения со стороны легких. По данным ЭКГ-исследования было показано, что во всех группах с ИОЛТ в послеоперационном периоде развивались кардиальные нарушения – миокардиодистрофии (40,2±3,4%), нарушения ритма и проводимости (27,6±3,1%), ишемия миокарда (9,0±2,0%). Статистически значимых различий по уровню лучевых реакций в группах выявлено не было (р0,05). Для профилактики развития кардиальных реакций нами был разработан способ, включающий проведение в течение 7–10 дней до операции курса метаболической и антиоксидантной терапии (неотон 4 гр × 1 раз в день, милдронат 1 гр × 1 раз в день и мексидол 0,25 гр × 2 раза в день). Применение разработанного способа позволило снизить уровень кардиальных нарушений с 78% до 35,5% (р<0,05). В  интервале наблюдения 6–12 месяцев в группе с ИОЛТ в дозе 15 Гр у 19 (9,7±2,1%) больных после комбинированных операций с резекцией предсердий и перикарда развился локальный лучевой миокардиосклероз и у 7 (3,6±1,3%) больных экссудативный перикардит (рис. 2). При ИОЛТ в дозе 10 Гр через 7 месяцев после лечения локальный лучевой миокардиосклероз развился у 1 (2,1±2,0%) больного, перикардитов не выявлено (р<0,05). Проявления миокардиосклероза были клинически не значимы и соответствовали 1 степени по шкале RTOG/EORTC (1995 г.). Рис. 2. Лучевые осложнения со стороны сердца. Таким образом, расчетные данные об допустимых однократных дозах ИОЛТ позволили обосновать возможность применения при комбинированном лечении НМРЛ интраоперационного облучения в дозе 10 Гр и 15 Гр, что подтвердилось удовлетворительной переносимостью проводимого лечения. Необходимо заметить, что во всех случаях лучевые реакции и осложнения развились у больных, которые до лечения имели исходную сердечно-легочную патологию. В нашем исследовании частота лучевых осложнений была достоверно снижена за счет редукции дозы ИОЛТ с 15 Гр до 10 Гр (р<0,05). В связи с этим больным с исходной сердечно-легочной патологией при выполнении комбинированных операций, особенно сосудисто-предсердного типа, показано проведение ИОЛТ в дозе 10 Гр. Описанные в литературе осложнения при использовании ИОЛТ, такие как острый медиастинит, эрозивно-язвенный эзофагит (Azinovic I., 2001; Zhou G., 2007; Gunderson L.L., 2011) у наблюдаемых нами больных отсутствовали – этому способствовала разработанная методика планирования и проведения ИОЛТ в дозах, не превышающих 15 Гр, с адекватной защитой критических органов. Большое значение в снижении числа лучевых реакций и осложнений имело также применение раздельной вентиляции легких, что позволило осуществлять сеанс ИОЛТ в условиях не вентилируемого легкого. Современные методы лечения рака легкого с использованием химиолучевой терапии накладывают отпечаток на функциональные показатели со стороны легких и сердца в силу как непосредственного попадания их в зону облучения, так и опосредованных лучевых и/или токсических реакций (Вершинина С.Ф., 2010; Song D.Y., 2005). Проведено изучение морфофункционального состояния слизистой оболочки бронхов у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения. После НАХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин состояние бронхов оставалось стабильным. Через 2 недели после ИОЛТ в условиях радиосенсибилизации на фоне очаговой десквамации эпителия сохранившийся бронхиальный эпителий выглядит достаточно монолитным. Определяется очаговая базальноклеточная гиперплазия, бокаловидные клетки уменьшены в объеме, базальная мембрана утолщена и извита. К 3 месяцам эпителий восстанавливался за счет выраженной очаговой базальноклеточной гиперплазии. По прошествии 6 месяцев морфологическое состояние бронхиальной стенки при ИОЛТ в дозе 15 Гр характеризовалось несколько более грубым фиброзом собственного слоя по сравнению с ИОЛТ в дозе 10 Гр. Через 1 год слизистая бронхов покрыта многорядным цилиндрическим эпителием, реснитчатый покров мерцательных клеток сохранен, функциональная активность бокаловидных клеток в пределах нормы, в строме – лимфо-плазмоцитарная инфильтрация. При ИОЛТ без радиосенсибилизации тотально поврежденный эпителий восстанавливался за счет наползания резервных клеток с краев дефекта с формированием эпидермоидного регенераторного пласта с последующей дифференцировкой клеток. В строме развивались умеренные склеротические процессы. Через 1 год бронхиальный эпителий характеризовался умеренной бокаловидноклеточной гиперплазией с сохранением функциональной активности. Таким образом, проведение химиотерапии существенного влияния на состояние бронхиального эпителия не оказывало. После ИОЛТ происходило повреждение слизистой оболочки в виде альтерации, дистрофии и десквамации покровного эпителия. Восстановление бронхиального эпителия происходит путем репаративной регенерации, проходя стадию нормальной дифференцировки в многорядный реснитчатый эпителий. Применение радиосенсибилизации не оказывало влияния на степень повреждения и ход восстановления бронхиального эпителия. При помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда с 99mTc-МИБИ проведена оценка влияния комбинированного лечения на уровень перфузии миокарда и сократительную способность левого желудочка у больных НМРЛ III стадии. До начала лечения нарушения перфузии миокарда (16,7±3,8%) были выявлены только у больных с исходной сердечно-сосудистой патологией, при этом сократительная способность миокарда оставалась в рамках нормальных значений (65,0±4,8%). После НАХТ отмечается тенденция к улучшению перфузии миокарда (13,1±4,3%) и повышению фракции выброса левого желудочка (67,9±5,9%) вследствие регрессии первичной опухоли, а также снижения неопластической и воспалительной интоксикации (p>0,05). В результате выполнения наиболее травматичного хирургического этапа лечения происходит статистически незначимое нарастание перфузионных нарушений (26,1±4,4%) (р>0,05), сократительная способность миокарда при этом не страдает (62,7±4,9%). Независимо от вида лечения у больных после комбинированных операций сосудисто-предсердного типа показатели миокардиальной перфузии (64,7±11,5%) были хуже, чем после стандартных пульмонэктомий (25,0±8,1%) и лобэктомий (13,5±4,8%) (р<0,05). По нашему мнению это было связано с тем, что распространенность опухолевого процесса на перикард и предсердия требовала резекции указанных структур и включение их в поле ИОЛТ. Таким образом, по данным ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ с 99mTc-МИБИ можно утверждать о том, что в послеоперационном периоде миокардиальная перфузия в большей степени определялась исходной сердечно-сосудистой патологией и объемом оперативного вмешательства. Подобная ситуация прослеживается в работах ряда авторов (Goethals I., 2003; Gayed I., 2009). В целом, полученные нами результаты о состоянии перфузии и сократительной способности миокарда у больных НМРЛ III стадии свидетельствуют об удовлетворительной переносимости проводимого комбинированного лечения. Основным критерием оценки эффективности новых способов комбинированного лечения является выживаемость онкологических больных. Для анализа ближайших и отдаленных результатов были прослежены исходы лечения у 244 из 252 больных НМРЛ III стадии в течение трех и более лет. В I группе в течение 3-х лет без признаков прогрессирования опухолевого процесса наблюдается 31 (64,6±6,9%) больной, прогрессирование заболевания за счет местных рецидивов и отдаленных метастазов выявлено в 17 (35,4±6,9%) случаях (рис. 3). Во II группе без рецидивов и метастазов живы 30 (62,5±7,0%) больных, прогрессирование произошло в 18 (37,5±7,0%) случаях. В III группе без признаков прогрессирования прожили 28 (57,1±7,0%) больных, рецидивы и метастазы развились в 21 (42,9±7,0%) случае. В IV группе без рецидивов и метастазов наблюдаются 29 (56,9±6,9%) больных, прогрессирование произошло в 22 (43,1±6,9%) случаях. В группе контроля без признаков прогрессирования п  рожили 18 (37,5±7,0%) больных, рецидивы и метастазы развились в 30 (62,5±7,0%) случаях. Рис. 3. Рецидивы и метастазы по данным 3-летних наблюдений. По результатам 3-летних наблюдений изучена выживаемость 196 больных НМРЛ III стадии в зависимости от эффективности НАХТ и степени ЛП. Так, прогрессирование заболевания выявлено у 78 (39,8±3,4%) больных и наблюдалось в тех случаях, когда эффект от химиотерапии расценивался как прогрессирование – 37 (18,9±2,7%) или стабилизация – 41 (20,9±2,9%). Прогрессирование опухолевого процесса происходило при I степени ЛП – 17 (8,7±2,0%) больных, при II степени – 61 (31,1±3,3%) и при III степени – только у 2 (1,0±0,7%) больных. Во всех случаях с полной регрессией и в подавляющем большинстве случаев при частичной регрессии опухоли, подтвержденной морфологическим исследованием с развитием III–IV степени ЛП, в течение 3-х лет наблюдения признаков прогрессирования заболевания отмечено не было. Предоперационная химиотерапия по схеме паклитаксел/карбоплатин позволяет статистически значимо уменьшить количество местных рецидивов на 7,1% и отдаленных метастазов на 12,3% относительно больных контрольной группы, которым ИОЛТ проводилась без системной химиотерапии (р<0,05) (рис. 3). Для статистической оценки достоверности полученных различий использовался F-критерий Кокса (р=0,002) и односторонний критерий Фишера (р=0,013). Полученные нами результаты в целом согласуются с данными других исследований, в которых индукционная терапия дает преимущества в долгосрочной выживаемости (Westeel V., 2010; Ahmed S., 2011). По данным Betticher D.C. (2003 г.) 3-летняя выживаемость больных при достижении полной и частичной регрессии опухоли (без учета пациентов с прогрессированием и стабилизацией процесса) составила 61%. Медиана продолжительности жизни в зависимости от достигнутого эффекта химиотерапевтического лечения может варьировать от 9 до 30 месяцев. Дополнительное применение радиосенсибилизации (рис. 3) повышает локорегионарный контроль ИОЛТ на 5,4–7,5% и увеличивает длительность безрецидивного периода на 2,7–3,2 месяца относительно группы больных, у которых интраоперационное облучение в дозе 15 Гр проводилось без радиосенсибилизации. Следует обратить внимание, что радиосенсибилизация позволяет более эффективно использовать однократную дозу ИОЛТ. Так, при ИОЛТ в дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации результаты лечения были сопоставимы с показателями, полученными при использовании ИОЛТ в дозе 15 Гр без радиосенсибилизации (р>0,05). Выживаемость больных НМРЛ (даже в пределах одной стадии – III) во многом определяется лимфогенной распространенностью опухолевого процесса (Лактионов К.К., 2006; Колбанов К.И., 2011; Goya T., 2005; Sakao Y., 2010). Мы провели сравнительный анализ показателей общей 3-летней выживаемости в зависимости от уровня поражения регионарного лимфатического аппарата (табл. 4). Показано, что имеется прямая зависимость между степенью вовлечения в опухолевый процесс регионарных лимфатических узлов и ухудшением результатов лечения. Таблица 4. Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от метастатического поражения регионарных лимфатических узлов (Х±m).
Так, в контрольной группе при метастатическом поражении лимфатических узлов уровня N1 выживаемость больных составляет 53,3±7,2%, а при N2 снижается до 24,7±6,2%. Комбинированное лечение с использованием НАХТ позволяет достоверно улучшить выживаемость при N1 и N2 в сравнении с группой контроля (p<0,05). Дополнительное применение с целью радиосенсибилизации цисплатина и гемзара повышает результаты лечения при N2 относительно больных, у которых ИОЛТ проводилось без радиосенсибилизации (p<0,05). Проанализированы результаты лечения по показателю общей 3-летней выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли (табл. 5). Было выявлено, что комбинированное лечение с НАХТ и ИОЛТ статистически значимо улучшает 3-летнюю выживаемость больных при всех морфологических типах НМРЛ в сравнении с группой контроля (p<0,05). В случае наличия плоскоклеточного рака легкого наилучшие результаты достигнуты при ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином – 77,6±6,0%, при аденокарциноме за счет использования ИОЛТ в дозе 15 Гр на фоне радиосенсибилизации гемзаром – 52,0±7,2%. Таблица 5. Результаты 3-летней общей выживаемости в зависимости от гистологического типа опухоли (Х±m).
С  учетом наблюдаемой 3-летней выживаемости выполнен расчет скорректированной 5-летней безрецидивной и общей выживаемости по методикам, предложенным Д.П. Березкиным и В.В. Двойриным (1982), с построением таблиц дожития. Результаты 5-летней кумулятивной безрецидивной и общей выживаемости представлены на рис. 4–5. Рис. 4. Безрецидивная выживаемость больных НМРЛ III стадиия. Пятилетняя выживаемость статистически значимо была выше в основных группах, комбинированное лечение которых включало предоперационную химиотерапию, ИОЛТ и радиосенсибилизацию, относительно контрольной группы с ИОЛТ (р<0,05). Так, в I группе показатель 5-летней безрецидивной и общей выживаемости составил 41,7±9,8% и 47,9±9,2%, во II группе – 39,6±9,9% и 45,8±9,4%, в III группе – 32,6±10,2% и 40,8±9,6% и в IV группе – 31,4±10,1% и 39,2±9,5% относительно группы контроля – 18,7±11,2% и 29,2±10,7% соответственно (р<0,05). Статистически значимые различия в 5-летней выживаемости у больных с НАХТ и ИОЛТ получены относительно группы контроля с достоверностью р=0,01 по F-критерию Кокса и р=0,03 по критерию Фишера. В тоже время достоверных различий в основных группах выявлено не было (  р>0,05). Рис. 5. Общая выживаемость больных НМРЛ III стадии. В исследовании Aristu J. (1997 г.) при проведении комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ у больных НМРЛ III стадии 5-летняя выживаемость составила 29%. По нашим данным общая выживаемость в группах с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации колеблется от 40,8% до 47,9% и превышает показатели вышеуказанного исследования. Более высокие собственные результаты лечения мы связываем с различной эффективностью используемых режимов химиотерапии и применением радиосенсибилизации с целью повышения повреждающего действия на опухоль высокой однократной дозы ИОЛТ. Таким образом, показатели общей и безрецидивной выживаемости у больных НМРЛ III стадии могут быть достоверно повышены за счет комбинированного лечения с предоперационной химиотерапией и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации. Изучено качество жизни (КЖ) больных НМРЛ III стадии на этапах комбинированного лечения и последующего динамического наблюдения. До начала лечения низкие показатели КЖ по функциональным, симптоматическим шкалам и общему статусу здоровья были обусловлены наличием опухолевого процесса и сопутствующей патологии, а так же депрессивным состоянием в следствии информирования больного о диагнозе, вариантах и сроках планируемого лечения. При проведении НАХТ положительная динамика показателей КЖ была связана как с непосредственным циторедуктивным эффектом химиотерапии, так и с коррегирующей консервативной терапией сопутствующей патологии. Повышение показателей физического (с 81,7±2,7% до 92,3±1,8%) и эмоционального (с 52,2±3,5% до 83,1±2,6%) функционирования напрямую коррелирует с динамикой снижения симптомов заболевания. Так, после НАХТ выявлено статистически значимое снижение симптомов “слабость” (с 33,1±3,3% до 20,5±2,8%), “боль” (с 28,8±3,1% до 16,3±2,6%) и “кашель” (с 36,0±3,3% до 23,8±3,0%) (р<0,05). Отмечается повышение общего статуса здоровья (с 61,6±3,0% до 71,1±3,1%). После хирургического лечения статистически значимо нарастает “боль” (48,3±3,2%) и “одышка” (48,7±3,2%), снижается физическое (61,6±3,4%) и социальное (с 81,5±2,7% до 59,0±3,5%) функционирование (р<0,05). Одновременно с этим достоверно снижается такой симптом как “кровохарканье” (с 12,9±2,3% до 0%) (р<0,05). Следует отметить, что независимо от вида лечения у больных после пневмонэктомий показатели КЖ были ниже (56,3±3,1%), чем после резекций легкого (66,5±3,0%). В интервале 6–12 месяцев после лечения происходит восстановление показателей функциональных шкал и общего статуса здоровья до уровня исходных значений. В основных группах выявлено достоверное снижение “боли” (4,8±1,5%) и “кашля” (6,4±1,7%) относительно данных до лечения и показателей в контрольной группе (12,5±4,9%) и (16,7±5,5%) соответственно (р<0,05). При этом лучшие результаты КЖ были зафиксированы у больных в группе с ИОЛТ в дозе 10 Гр, что объясняется меньшим уровнем лучевых реакций и осложнений, относительно групп, где использовалась ИОЛТ в дозе 15 Гр, однако статистически значимых различий получено не было (р>0,05). В отдаленные сроки наблюдения (24 месяца) отмечается повышение физического (92,3±1,8%), эмоционального (86,4±2,5%) и социального (86,8±2,5%) функционирования относительно исходных данных. При анализе симптоматических шкал выявлена обратная динамика – симптомы заболевания продолжают снижаться. Общий статус здоровья статистически значимо повысился (79,3±3,0%) относительно данных до начала лечения (61,6±3,0%) (р<0,05). Кроме того, по результатам 2-летних наблюдений установлено, что комбинированное лечение с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации, обеспечивая более выраженный и длительный противоопухолевый эффект, ведет к увеличению выживаемости и, как следствие, повышению КЖ относительно группы контроля. Таким образом, качество жизни больных НМРЛ в большей степени определялось НАХТ и объемом оперативного вмешательства. После завершения комбинированного лечения показатели функциональных шкал и общий статус здоровья прогрессивно восстанавливаются с одновременным снижением симптоматики заболевания. Более высокие результаты как по выживаемости, так и по уровню КЖ зафиксированы в группах с НАХТ и ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации. Для разработки подходов к определению прогноза НМРЛ и мониторинга течения заболевания после завершения комбинированного лечения в работе проведен анализ эпигенетического статуса гена опухолевой супрессии RARВ2 в циркулирующих ДНК крови больных. С целью определения связи уровня метилирования гена RARВ2 в цирДНК крови с исходом заболевания проведен однофакторный анализ общей 2-летней выживаемости больных НМРЛ в зависимости от порогового уровня метилирования, определенного как 3589 копий/мл. Было показано, что увеличение уровня метилирования гена RARВ2 в цирДНК плазмы крови у больных НМРЛ выше порогового значения ассоциировано с неблагоприятным исходом, что свидетельствует об участии эпигенетических нарушений гена в прогрессии заболевания и его потенциальной значимости как маркера прогноза клинического течения. Проведен сравнительный анализ уровня и индекса метилирования гена RARВ2 в цирДНК крови больных НМРЛ до и после комбинированного лечения. Показано, что на 10–15-е сутки после операции уровень и индекс метилирования гена RARВ2 в свободной и связанной фракциях цирДНК больных НМРЛ снижается и соответствуют показателям практически здоровых лиц. Полученные данные подтверждают предположение о том, что увеличение уровня метилированного гена RARВ2 во фракциях цирДНК крови обусловлено появлением в организме больного опухолевой ткани и ее прогрессированием. При изучении количественных изменений метилированных аллелей гена RARВ2 в цирДНК в крови больных НМРЛ на этапах комбинированного лечения и в процессе мониторинга после окончания лечения показано, что у больных раком легкого с признаками прогрессии заболевания наблюдается повышение концентрации метилированных аллелей гена RARВ2 в 100% случаев. Полученные данные свидетельствуют о том, что анализ эпигенетических маркеров (метилированные аллели гена RARВ2) может быть использован в качестве высокоинформативного метода для выявления признаков прогрессирования заболевания после проведенного лечения. Таким образом, можно утверждать, что для определения прогноза НМРЛ и мониторинга течения заболевания с целью раннего выявления рецидива опухолевого процесса перспективным представляется применение анализа эпигенетических маркеров (метилированные аллели гена RARВ2) в цирДНК крови. |
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям