«Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадьювантной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации» 14. 01. 12 онкология 14. 01. 13 лучевая диагностика, лучевая терапия
|
|
Скачать 352.44 Kb.
|
|
На правах рукописи Воробьев Андрей Владимирович «Комбинированное лечение немелкоклеточного рака легкого III стадии с неоадьювантной химиотерапией и интраоперационным облучением на фоне радиосенсибилизации » 14.01.12 - онкология 14.01.13 - лучевая диагностика, лучевая терапия Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ТОМСК-2010 г. Р  абота выполнена в Учреждении Российской академии медицинских наук Научно-исследовательском институте онкологии Сибирского отделения РАМН^ доктор медицинских наук Завьялов Александр Александрович доктор медицинских наук, профессор Чернов Владимир Иванович ^ доктор медицинских наук, профессор Косенок Виктор Константинович доктор медицинских наук, профессор Кривоногов Николай Георгиевич Ведущая организация: ФГУ “НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова Росмедтехно-логий ” (Санкт-Петрбург). Защита состоится «____» ____________________ 2010 г. в ____ часов на заседании диссертационного совета Д 001.032.01 при Учреждении РАМН Научно-исследовательский институт онкологии СО РАМН (634009, г. Томск, пер. Кооперативный, 5). С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НИИ онкологии СО РАМН. Автореферат разослан «____» _____________________ 2010г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор И.Г. Фролова ^ Актуальность проблемы Рак легкого, в последние десятилетия, прочно занимая лидирующее положение в структуре онкологической заболеваемости в России, остается на первом месте по показателям смертности среди мужчин, составляя 30,1%, и на 4 месте среди женщин - 6,7% случаев (Чиссов В.И., Старинский В.В., 2008). Ежегодно в нашей стране регистрируется свыше 70000 вновь выявленных больных раком легкого (Давыдов М.И., Аксель Е.М., 2006). У 60 – 70% пациентов при морфологическом исследовании опухоли диагностируют плоскоклеточный, железистый и крупноклеточный рак, традиционно объединяемые в группу немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Лечение больных НМРЛ представляет одну из наиболее сложных проблем в клинической онкологии. Основным методом лечения рака легкого остается хирургический, который является методом выбора при I – II стадиях заболевания, однако большинство пациентов на момент установления диагноза имеют III стадию процесса (Орлова Р.В., 2004). Отдаленные результаты хирургического лечения рака легкого III стадии остаются неудовлетворительными, и в последние годы не имеют явной тенденции к улучшению. Так, пятилетняя выживаемость больных после радикального хирургического лечения составляет 22 – 30 % (Харченко В.П. с соавт., 1999; Давыдов М.И., 2006). Наиболее часто (30%–40%) прогрессирование заболевания проявляется в виде рецидивов в локо-регионарной зоне, вследствие нерадикального удаления опухоли, наличия злокачественных клеток в пограничных тканях, лимфатических сосудах и коллекторах. Существенную роль в развитии рецидивов играют и раковые клетки, которые могут имплантироваться в окружающие ткани во время оперативного вмешательства (Давыдов М.И., 2003). Для изменения ситуации к лучшему активно проводится поиск новых вариантов рационального сочетания радикального хирургического вмешательства и лучевой терапии в комбинированном лечении рака легкого. Многолетними исследованиями в ГУ НИИ онкологии СО РАМН доказано, что применение интраоперационного облучения в комбинированном лечении НМРЛ позволяет уменьшить число местных рецидивов в сравнении с только оперативным вмешательством и улучшить отдаленные результаты лечения, не оказывая существенного влияния на частоту и характер послеоперационных осложнений и летальности (Завьялов А.А. 2004). Перспективным подходом к повышению эффективности ИОЛТ без увеличения однократной дозы облучения является использование радиомодификаторов, с целью повышения радиочувствительности опухолевых клеток к ионизирующему излучению (Мусабаева Л.И. 2004, Добродеев А.Ю. 2005). В настоящее время продолжаются работы по изучению возможности использования широко известных противоопухолевых препаратов (цисплатин, гемцитабин) в качестве радиосенсибилизаторов при местнораспространенном раке основных локализаций. При этом для радиосенсибилизирующего эффекта цисплатина необходимы дозы препаратов, значительно меньшие, чем терапевтические (Дарьялова С.Л., 2000; van Putten J.W., 2003). Данный метод радиомодификации является одним из наиболее доступных и воспроизводимых способов усиления повреждения опухоли при проведении лучевой терапии (Lawrence T.S., 2003; Azria D., 2004). Однако необходимо отметить, что проблема сочетания высокой однократной дозы интраоперационного облучения (10 – 15 Гр) с радиомодификаторами при комбинированном лечении местнораспространенного НМРЛ в мировой практике находится только в стадии изучения (Мусабаева Л.И., 2005) . Сочетание радикального оперативного лечения с ИОЛТ и радиосенсибилизацией позволяет добиваться адекватного локо – регионарного излечения, но не оказывает влияния на возможные отдаленные микрометастазы. И прогрессирование процесса осуществляется за счет реализации отдаленных метастатических очагов. Для разрешения этой ситуации в клинической практике широко используется химиотерапевтическое воздействие (Горбунова В.А. 2005). На современном этапе развития онкологии разработан и внедрен метод применения химиотерапевтических агентов в неоадьювантном режиме. В последние годы в клиническую практику вошло несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и высокой противоопухолевой активностью при распространенном НМРЛ. Такие препараты, как гемцитабин, паклитаксел и другие оказались весьма эффективными и малотоксичными при НМРЛ, что послужило основанием использования их в различных комбинациях. Использование цитостатической терапии в неоадьювантном режиме позволяет добиться локо-регионарного циторедуктивного эффекта и максимально рано воздействовать на отдаленные нераспознанные микрометастазы (Бычков М.Б. 2005; Lee J. et al., 2002). Проведенные исследования доказали, что использование комбинированного метода лечения у больных раком легкого сопровождается увеличением количества осложнений от проводимой терапии, по сравнению с группами хирургического лечения (Трахтенберг А.Х. 2004). Среди выявляемых осложнений до 28-32% приходится на сердечно-сосудистую систему. При комбинированном лечении с ИОЛТ, предрасполагающим фактором к развитию кардиальных осложнений является также возраст пациентов (старше 65 лет) и имеющаяся сопутствующая сердечно-сосудистая патология (ИБС, ГБ и др.) (Назарова Л.С. 2008). Объективная оценка последствий этого обстоятельства требует глубокого анализа полученных, с использованием современных методик, данных о состоянии миокарда. По данным Saito K. ( 2003 г.) сцинтиграфия миокарда, проводимая в процессе химиолучевого лечения, у больных немелкоклеточным раком легкого указывала на значительное снижение фракции сердечного выброса. Чрезвычайно важно в процессе комбинированного лечения контролировать состояние перфузии миокарда. Оптимальным методом, позволяющим одновременно оценивать инотропную функцию и перфузию левого желудочка является ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография сердца (ОЭКТ) . Данная методика может использоваться для оценки состояния миокарда на этапах комбинированного лечения. (Чернов В.И. 2007 г.) Непосредственные и отдаленные результаты проводимого лечения во многом определяются теми процессами, которые происходят в тканях подвергшихся лучевому воздействию (Бойко А.В., 2004 г.). Изучение функционального состояния миокарда на этапах комбинированного лечения, в условиях использования неоадъювантной химиотерапии и высокой однократной дозы облучения представляет особый интерес. По данному вопросу в мировой литературе практически не имеется сведений, что явилось поводом для выполнения данного раздела работы. Все вышеизложенное позволило сформулировать цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования: Изучить эффективность комбинированного лечения больных немелкоклеточным раком легкого с использованием неоадъювантной химиотерапии, радикальной операции с ИОЛТ на фоне радиосенсибилизации и оценить его влияние на функциональное состояние миокарда. Задачи исследования:
Научная новизна: В рамках исследования, впервые разработан и внедрен новый способ комбинированного лечения местнораспространенного немелкоклеточного рака легкого III стадии с использованием неоадьювантной химиотерапии, ИОЛТ 10Гр в условиях радиосенсибилизации цисплатином. Проведена его клиническая апробация и оценена эффективность. Впервые при помощи ЭКГ-синхронизированной однофотонной эмиссионной компьютерной томографии сердца изучены изменения микроциркуляции миокарда и контрактильной функции левого желудочка после проведения комбинированного лечения с ИОЛТ. Проведен сравнительный анализ непосредственных, ближайших и отдаленных результатов предложенных новых способов комбинированного лечения. Практическая значимость: Определены показания к проведению комбинированного лечения по предложеным программам. Разработаны рекомендации по профилактике и способам коррекции осложнений, возникающих в процессе комбинированного лечения. Доказана возможность использования неоадьювантной химиотерапии и ИОЛТ 10Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином для улучшения результатов комбинированного лечения. Обоснована возможность применения ЭКГ-синхронизированной ОЭКТ сердца для оценки выраженности постлучевых изменений миокарда. Апробация работы Результаты работы доложены на: VII Съезд онкологов России (г. Москва 29-30 октября 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием “Актуальные проблемы современной онкологии” (г.Омск, 14 -15 июня 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием “Актуальные проблемы современной онкологии” (г.Омск, 14 -15 июня 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием, посвященная 30-летию НИИ онкологии СО РАМН “Современная онкология: достижения и перспективы развития” (г. Томск, 10–11 сентября 2009 г.). Российская научно-практическая конференция с международным участием “Проблемы современной онкологии” (г. Барнаул, 9–10 июня 2009 г.); Российская научно-практическая конференция с международным участием “Проблемы современной онкологии” (г. Барнаул, 28–30 июня 2010 г.);на заседаниях областного общества онкологов (Томск, 2008 – 2010 гг.), отчетных сессиях НИИ онкологии ТНЦ СО РАМН (Томск, 2008 -2010гг.). Публикации Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах (из них 1 статья в ведущих рецензируемых научных журналах и изданиях, определенных Высшей аттестационной комиссией), отражающих основные положения диссертации. Объем и структура диссертации Диссертационная работа изложена на 113 страницах машинописного текста и состоит из введения, четырех глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа иллюстрирована 9 таблицами и 14 рисунками. Библиографический указатель содержит 89 источника отечественной и 78 зарубежной литературы. ^ В работе проанализированы результаты лечения больных местно-распространенным немелкоклеточным раком легкого III стадии, находившихся на лечении в торако-абдоминальном отделении НИИ онкологии СО РАМН в период с 2005 по 2009 год. В исследование включены 60 больных немелкоклеточным раком легкого III стадии. Лечение больных исследуемых групп осуществлялось в соответствии с современным научным направлением, рационально сочетающем системное химио-терапевтическое воздействие в нео-адъювантном режиме с радикальным оперативным вмешательством и лучевой терапией. Распределение больных по группам проводилось по методу случай -контроль. Все пациенты разделены на 2 группы (одна исследуемая и одна контрольная). В исследуемую группу включены 30 больных НМРЛ III стадии, которым комбинированное лечения проведено по схеме: – неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1 день, карбоплатин (AUC 6) в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели) – радикальная операция – ИОЛТ однократной дозой 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином (6 мг/м2) Контрольную группу составили 30 больных НМРЛ III стадии, которым комбинированное лечения проведено по схеме: – неоадъювантная химиотерапия: паклитаксел 175 мг/м2 в/в 1 день, карбоплатин AUC 6 в/в 1 день (2 курса с интервалом в 3 недели) – радикальная операция – ИОЛТ однократной дозой 15 Гр Распределение больных по возрасту в исследуемых группах представлено в таблице 1. Наибольшее число больных было в возрасте от 50 до 69 лет, что соответствует статистическим данным о заболеваемости раком легкого. Таблица 1. Распределение больных по возрастным группам, абс.ч. (%).
В исследуемых и контрольной группах преобладал центральный рак легкого (таблица 2). Таблица 2. Клинико-анатомическая форма рака легкого, абс.ч. (%)
Окончательная стадия заболевания устанавливалась после операции в соответствии с отечественной классификацией МЗ России, а также Международного противоракового союза по системе TNM. Распределение больных по системе TNM представлено в таблице 3. Таблица 3. Распределение больных поTNM, абс.ч., (%)
Морфологическое строение опухоли определяли в соответствии с классификацией рака легкого ВОЗ [38]. Распределение больных по морфологическому строению опухоли представлено в таблице 4. Таблица 4. Распределение больных по гистологическому типу опухоли, абс.ч.,(%)
Таким образом, состав исследуемых групп больных по основным прогностическим признакам (полу, возрасту, локализации процесса, форме роста опухоли, стадии, морфологическому типу опухоли) был весьма близок. Имеющиеся различия в группах по некоторым вышеперечисленным признакам статистически недостоверны, что позволяет корректно провести сравнительный анализ результатов лечения. Диагноз устанавливался на основании данных клинического обследования, цитологического исследования мокроты, рентгенографии легких в стандартных проекциях и полипозиционно, томографии бронхиального дерева (обычные, косые и селективные), фибробронхоскопии с гистологическим и цитологическим исследованием биопсийного материала, трансторакальных пункций периферической опухоли с целью цитологического исследования материала. Компьютерная томография, магнито-резонансная томография, спиральная компьютерная томография органов грудной полости - проводились по показаниям. Поиск отдаленных метастазов в “критических органах” проводился по общепринятой методике. Комбинированное лечение проводилось только после полного обследования пациента и морфологической верификации диагноза. На первом этапе комбинированного лечения, больным исследуемых групп проводилось 2 курса предоперационной химиотерапии. Интервал между курсами составлял 3 недели. Следующим этапом комбинированного лечения, через 3-4 недели после окончания химиотерапии, выполнялось радикальное хирургическое вмешательство с интраоперационным облучением. Объем оперативных вмешательств представлен в табл. 5. Таблица 5. Объем оперативных вмешательств в исследуемых группах, абс.ч..(%)
Операции выполнялись, как правило, из передне-бокового торакотомного доступа. Широкая лимфодиссекция являлась обязательным компонентом хирургического вмешательства. Элементы корня легкого прошивались раздельно. Обязательный цитологический контроль линии резекции во время операции. Культя резецированного бронха формировалась при помощи аппаратного шва и последующего наложения отдельных узловых швов. Интраоперационная лучевая терапия, как компонент комбинированного лечения, проведена всем больным исследуемых групп. Для интраоперационного облучения применяется малогабаритный импульсный бетатрон МИБ - 6Э с выведенным электронным пучком с постоянной энергией электронов 6 МэВ. Излучатель быстрых электронов для ИОЛТ размещен непосредственно в операционной на специальной потолочной двутавровой стальной балке. Предложенная конструкция обеспечивает три степени свободы перемещения, включая возможность вращения излучателя вокруг собственной оси и установку по вертикали. Предусмотрена фиксация излучателя в выбранном положении специальным стопорным устройством. Ориентация пучка по отношению к очагу облучения осуществляется вручную путем взаимного перемещения излучателя и операционного стола. Использование источника ионизирующего излучения в обычной операционной предъявляет повышенные требования к обеспечению радиационной безопасности для пациента и обслуживающего персонала. Основные усилия в создании системы защиты сконцентрированы на конструкции излучателя. С целью поглощения электронов пространство между ускорительной камерой и магнитом заполнено полиметилметакрилом. Управление бетатроном и контроль за его работой осуществлялся с пульта управления, вынесенного за пределы операционной в изолированную комнату. Во время сеанса облучения операционная бригада покидала операционную и переходила в помещение на расстояние 12 м от бетатрона. Используемая методика проведения ИОЛТ практически не увеличивала время выполнения оперативного вмешательства. Время установки коллиматора в ране и стыковки его с бетатроном составляло от 1 до 5 минут. Для облучения одного поля требовалось около 8 минут, включая время, необходимое для подготовки бетатрона к работе. Во время облучения ведущие наркоз анестезиологи проводили дистанционное слежение за гемодинамическими и другими показателями жизнедеятельности больного при помощи видеокамеры и кардиовизора, установленных в операционной, мониторы которых вынесены в соседнее помещение. Кроме того, смонтировано переговорное устройство, обеспечивающее связь хирургической бригады с инженером на пульте управления бетатроном. При завершении сеанса облучения бетатрон отстыковывался от коллиматора и выводился за пределы операционного поля. Коллиматор удалялся из грудной клетки. Затем проводился контроль гемостаза, орошение плевральной полости растворами антисептиков, контроль аэростаза. Устанавливались дренажи, и послойно ушивалась грудная клетка по общепринятой методике. При проведении интраоперационной лучевой терапии для формирования полей облучения использовались съемные коллиматоры с прямыми или скошенными тубусами. Формируемые поля облучения имеют различные размеры: 4х7см.; 7х11см. Вопрос о планировании интраоперационного облучения решался с учетом опыта клинического использования ИОЛТ, данных эксперимен-тальных исследований, а также в связи с особенностями используемого малогабаритного бетатрона с энергией электронного пучка 6 МэВ, 80%-ная изодоза которого находится на глубине 1,5-2 см. На рисунке 1 показано распределение поглощенной дозы электронов по оси пучка в тканеэквивалентной среде. Р  ис. 1. Распределение поглощенной дозы электронов по оси пучка в тканеэквивалентной среде. Р  ис. 2. Изодозное распределение пучка электронов в медианной плоскости в тканеэквивалентной среде (поле 68 см). Р  ис. 3. Зависимость фактора ВДФ (1) и изоэффективной дозы (2) от однократной поглощенной дозы. С учетом дозы, необходимой для полной девитализации опухолевых клеток, в контрольной группе разовая очаговая доза (РОД) составила 15 Гр, что в перерасчете по изоэффекту составляет 46 Гр стандартного курса лучевой терапии. В исследуемой группе РОД составила 10 Гр, для усиления лучевого воздействия использовался эффект радиосенсибилизации. В качестве радиосенсибилизатора использовался цисплатин 6 мг/м2. Непосредственные результаты неоадъювантной химиотерапии оценивались с помощью шкалы RECIST. Оценка объективного ответа проводилась по результатам рентгенологического, СКТ, ФБС исследований. Общее состояние больного оценивалось по шкале EC0G-B03. Токсичность химиотерапии оценена по шкале CTC-NCIC. Оценка непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого III стадии с использованием неоадьювантной химиотерапии, радикальной операции и ИОЛТ проводилась с использованием объективных и субъективных критериев. Во время проведения полихимиотерапии проводился регулярный контроль биохимически показателей, а также показателей периферической крови. Дополнительные исследования назначались при наличии показаний. После операции макропрепарат (удаленное легкое с опухолью и клетчатка с регионарными лимфоузлами) подвергался тщательному патоморфологическому исследованию. Сцинтиграфию миокарда с 99mТс-МИБИ начинали, через 40 мин после в/в введения препарата в дозе 370-740 МБк. Запись изображения выполняли при настройке гамма-камеры на фотопик излучения 99mТс (140 кэВ) при ширине энергетического окна дифференциального дискриминатора 20%. Для оценки и интерпретации результатов перфузионной сцинтиграфии миокарда использовали косые томосрезы. Количественную оценку сократительной функции левого желудочка осуществляли с помощью специализированной компьютерные программы: QGS (Quantitative Gated SPECT) фирмы Cedars-Sinai Medical Center (США). Сравнительная оценка эффективности проведенного комбинированного лечения дана на основании анализа непосредственных, ближайших и 2-летних результатов. Статистическая обработка результатов проведена методом вариационной статистики с использованием «t» критерия Стьюдента. Для каждого вариационного ряда определена средняя арифметическая величина, среднее квадратичное отклонение, средняя ошибка средней арифметической величины. Достоверность различий средних арифметических величин определена по абсолютному показателю точности по таблице процентных точек распределения Стьюдента в зависимости от коэффициента достоверности (t) и числа степеней свободы (n). На основании критерия «t» по таблице Стьюдента определена вероятность различия. Различие считалось достоверным при р0,05, т.е. в тех случаях, когда вероятность различия составляла больше 95%. Оценка достоверности различия результатов исследуемых групп больных проводились с использованием обобщенного показателя 2. Количественная оценка исследуемых явлений в ряде случаев представлена в виде относительной величины (%). Анализ выживаемости проводили с помощью метода Каплана-Майера, критерия logrank и регрессионной модели Кокса. ^ Непосредственная эффективность неоадъювантной химиотерапии Химиотерапия проводилась при удовлетворительном общем состоянии больного и лабораторных показателях, приближающихся к физиологической норме. По программе комбинированного лечения больные исследуемых групп получили два курса неоадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел/карбоплатин. После двух курсов осуществлялась оценка непосредственной эффективности проводимого системного лечения (рентгенография исследования; ФБС; УЗИ органов бр. полости; при необходимости КТ; МРТ и др.). Оценка объективного ответа опухоли проводилась с использованием шкалы RECIST. Структура объективных эффектов химио- терапии представлена в табл. 6 Таблица 6
После проведенного системного лечения в обеих группах, чаще встречалась частичная регрессия опухоли, которая выявлена у 21 (33,5±5,7%) пациента, 32,7+5,4% и 34,2 + 6,0 % в основной и контрольной группах соответственно. Общая эффективность (ПР+ЧР) химиотерапии составила - 40,7+7,6%. В основной группе больных - 41,4± 9,1%, в контрольной 40,0 + 6,1% Вторым по значимости эффектом была стабилизация опухоли, выявленная у 27 (39,0+8,1%) больных. В основной 37,9±9,0% и 40,0+7,2% контрольной группах. По данному показателю достоверных различий не получено (р>0,05). Прогрессирование отмечено у 11 (20,4+6,8%) больных, в основной группе - 20,7±7,5% случаев, в контрольной 20,0+6,0%, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05). Побочные реакции в виде слабости, тошноты и рвоты, снижения аппетита отмечались во время инфузии цитостатиков или в первые часы после её окончания. Отмеченные осложнения и побочные реакции химиотерапии представлены в таблице 7 Таблица 7 Характер и частота осложнений и побочных реакций неоадъювантной химиотерапии
В основной и контрольной группах, из числа непосредственных побочных реакций – тошнота (6,6±3,9% и 6,7±3,8%) и рвота (3,33±3,0% и 3,4±3,3%) встречались относительно редко и практически с одной частотой. Наиболее часто у пациентов обеих групп отмечались явления артралгии/миалгии (53,3±9,2% и 46,7±8,1%). Обращает на себя внимание снижение показателей нефротоксичности - 6,7±3,0% и гепатотоксичности - 6,7±3,0 % в исследуемой группе по сравнению с контрольной, где эти показатели составили (13,3±4,9% и 23,3±6,1%) (р<0,05). В тоже время в основной группе в большем количестве наблюдений отмечена аллопеция (51,7±9,3% и 43,3±6,2%). С одинаковой частотой в обеих группах обнаружены явления гематологической токсичности. Так лейкопения I – II степени, встречалась в 40,0±7,3%; нейтропения I – II степени (16,7±5,2% и 20,1±5,9%); тромбоцитопения – 23,5+4,7% и 19,9 +4,8%. При этом, статистически значимых различий не выявлено (р>0,05). Во всех случаях при развитии тромбоцитопении III степени потребовалась медикаментозная коррекция КСФР. В целом осложнения, возникающие при проведении НХТ по схеме паклитаксел/карбоплатин, носили кратковременный характер и достаточно хорошо купировались назначением соответствующей терапии. ^ Характер и степень выраженности послеоперационных осложнений обусловлены множеством причин, среди них: общее состояние больного перед операцией, возраст пациента, наличие и тяжесть сопутствующих заболеваний и т.д. Основная роль принадлежит объему оперативного вмешательства, а также состоянию системы иммунитета и факторов неспецифической резистентности. При рентгенологическом обследовании в послеоперационном периоде у больных контрольной группы с ИОЛТ РОД 15 Гр отмечалась умеренная инфильтрация корня легкого на стороне операции в среднем до 5 – 7 суток. В основной группе при использовании однократной дозы ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации подобных рентгенологических особенностей выявлено не было. Структура послеоперационных осложнений в исследуемых группах представлена в таблице 8. Таблица 8 Характер и частота послеоперационных осложнений у больных НМРЛ III стадии, абс.ч. (%)
Следует отметить, что общее количество осложнений может превышать общее число больных, поскольку у некоторых пациентов возможно развитие нескольких послеоперационных осложнений. В основной группе у 2-х пациентов зафиксировано развитие п/о осложнений - 6,7±4,8%, в контрольной у 5 больных (16,7±5,9). При анализе послеоперационных осложнений отмечено, что развитие таких грозных ос-ложнений, как эмпиема плевры и формирование бронхиального свища не отличалось в обеих группах и составило 3,4±3,3%. Клинически и рентгенологически подтвержденная пневмония также встречалась в обеих группах с одинаковой частотой. Обращают на себя внимание 2 случая развития острой надпочечнико-вой недостаточности в контрольной группе. ^ В оценке непосредственных результатов комбинированного лечения больных раком легкого одним из основных критериев является характеристика послеоперационной летальности. В основной группе после проведенного лечения умер 1 больной (3,4%). Причиной смерти стала прогрессирующая дыхательная недостаточность, которая явилась следствием развития бр. свища и эмпиемы плевры. В контрольной группе также умер 1 больной (3,4%), причиной смерти стала тромбоэмболия крупных ветвей легочной артерии. Источником образования тромбов явились глубокие вены нижних конечностей, что подтверждено при изучении секционного материала. Таким образом, проведение 2 курсов неоадъювантной химиотерапии по схеме: паклитаксел/карбоплатин, позволило добиться 40,7+7,6% общей эффективности. Нежелательные последствия (побочные реакции и осложнения) носили кратковременный характер, достаточно хорошо купировались назначением соответствующей терапии и не препятствовали проведению следующего этапа комбинированного лечения (радикальной операции с ИОЛТ). В послеоперационном периоде, при использовании ИОЛТ РОД 15 Гр, при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки, у больных отмечалась умеренная инфильтрация корня легкого на стороне операции в среднем до 5 – 7 суток. При РОД 10 Гр на фоне радиосенсибилизации (в основной группе) подобных рентгенологических особенностей выявлено не было. Количество больных с развившимися послеоперационными осложнениями в контрольной группе - 5 (16,7±5,9%) превысило этот показатель в основной группе - 2 (6,7±4,8%) . Послеоперационная летальность составила 3,4% в обеих группах. Причины смерти достаточно традиционны для такой категории пациентов. ^ Для анализа отдаленных результатов, нами были прослежены исходы лечения больных раком легкого III стадии в течение 2-х лет. По данным литературы, первые два года после проведенного лечения для больных раком легкого являются критическим сроком в отношении прогрессирования заболевания. Свыше 60% местных рецидивов и отдаленных метастазов злокачественного новообразования возникают в этот период. Изучение результатов лечения проводилось по окончательному результату. Критерии оценки были следующими: жив, умер от основного заболевания, жив с рецидивами и/или отдаленными метастазами, выбыл из-под наблюдения или умер по другой причине. Изучение выживаемости больных в исследуемых группах выполнено без учета послеоперационной летальности и тех больных, которые выбыли из-под наблюдения вследствие смерти от сопутствующих неонкологических заболеваний. Прослежены двухлетние результаты у 58 из 60 пациентов, получивших лечение по предложенным схемам. В основной группе прогрессирование заболевания отмечено у 4 (15,47,1%), больных: местный рецидив – 1 (3,8±3,7%), отдаленное метастазирование – 3 (11,56,2%). В контрольной группе больных, за двухлетний период наблюдения прогрессирование процесса отмечено у 4 пациентов (14,85,8%), местный рецидив -2 (7,45,2% ) , метастазирование - 3 (11,1 6,0) из которых 3 умерло за истекший период . Следует отметить сочетание у одного больного местного рецидива и отдаленного метастазирования. Результаты наблюдения больных раком легкого представлены в табл. 9. Таблица 9 Двухлетние результаты комбинированного лечения больных раком легкого III стадии, абс.ч.(%)
Важным критерием эффективности лечения являются сроки появления рецидивов и метастазов. Длительность безрецидивного периода в основной группе составила – 20,21,2 месяцев, в контрольной - 15,3±1,6 месяца при этом существенного различия (р0,05). Общая двухлетняя выживаемость в основной группе составила: 88,46,2% безрецидивная выживаемость – 84,67,1% Общая 2-летняя выживаемость в контрольной группе составила 90,7±3,2%, безрецидивная 87,5±3,7%. Таким образом, в основной группе сочетание неоадъювантной химиотерапии и ИОЛТ в однократной дозе 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цисплатином обеспечило снижение частоты местных рецидивов – 1 (3,83,7%), относительно контрольной группы -2 (7,45,2% ). Статистически значимых различий в длительности безрецидивного периода не выявлено. Показатели двухлетней безрецидивной и общей выживаемости близки по значениям, статистически достоверной разницы не отмечено. ^ Для изучения перфузии миокарда и инотропной функции левого желудочка после проведения комбинированного лечения использована ЭКГ-синхронизированная однофотонная эмиссионная компьютерная томография. Изучение этих параметров проводилось:
В исследуемой группе больных до начала лечения, сопутствующая хроническая бронхо-легочная патология в виде хронического бронхита, эмфиземы легких, диффузного пневмофиброза, бронхоэктатической болезни имела место у 21 больного (70%). Сопутствующая сердечно-сосудистая патология в виде ишемической болезни сердца и гипертонической болезни, была отмечена у 9 больных (30%). При ОЭКТ оценивалась перфузия миокарда и сократительная способность левого желудочка. До лечения перфузия сердца у большинства больных находилась в пределах физиологической нормы. В 4 случаях (13,3%) отмечена гипоперфузия участков миокарда. В 2 случаях (6,6%) базальных отделов левого желудочка В 1 случае (3,3%) базальных и задних отделов левого желудочка В 1 случае (3,3%) задней стенки и верхушки левого желудочка Сократительная способность миокарда у большинства больных также находилась в пределах физиологической нормы. Фракция выброса составляла от 53% до 80% (66,6+4,7%). Однако в 3 случаях (10%) отмечено снижение фракции выброса: до 47% у 2 больных (6,6%) (с наличием гипокинеза переднее-перегородочной области ) и до 41% у 1 (3,3%) пациента (гипокинез переднее-перегородочной области и задней стенки левого желудочка. При этом у двух пациентов (6,6%) перфузионная способность миокарда оставалась в норме, и у одного (3,3%) отмечено сочетание снижения сократительной способности и гипоперфузии базальных отделов левого желудочка. Проведенное перед выполнением оперативного вмешательства ОЭКТ исследование не выявило статистически значимых отличий. Мы связываем это с отсутствием кардиотоксичности у используемой схемы химиотерапев-тического воздействия. По прошествии 1 месяца после окончания комбинированного лечения (исследование проведено у 27 пациентов, с учетом послеоперационных осложнений). Отмечено, что перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы. Хотя у 3 пациентов (10 %) отмечено появление зон гипоперфузии. У 1 (3,3%) гипоперфузия задней стенки левого желудочка. И у 2 (6,6%) гипоперфузия базальных отделов задней стенки левого желудочка. При изучении сократительной способности отмечено, что у большинства больных контрактильная способность оставалась в пределах физиологической нормы. Однако отмечено ее некоторое снижение: фракция выброса составила от 50% до 63% (55,5+4,8%). В одном случае (3,3%) отмечено локальное снижение контрактильной способности миокарда в области перегородки (рис.13). Через 6 месяцев после проведенного комбинированного лечения выявлено, что, перфузионных нарушений миокарда не отмечается ни в одном случае. Контрактильная способность миокарда находится в пределах физиологической нормы, более того имеет тенденцию к улучшению. Фракция выброса левого желудочка увеличилась до 58,4+5,6% (в пределах 53%- 65% (рис. 14)). Таким образом, через 1 месяц после проведенного комбинированного лечения перфузионная способность миокарда у большинства больных оставалась в пределах физиологической нормы, при этом отмечено в 10% случаев появление зон гипоперфузии. А также умеренное снижение фракции выброса левого желудочка (55,5+4,8%), по сравнению (66,6+4,7%) до лечения. По прошествии полугода перфузия миокарда практически полностью восстанавливалась, увеличивалась и сократительная способность миокарда, фракция выброса левого желудочка возрастала (58,4+5,6%). ВЫВОДЫ: На основании проведенных исследований можно сформулировать следующие выводы:
^
комбинированного лечения с неоадъювантной химиотерапией, ради- кальной операцией с ИОЛТ 10 Гр на фоне радиосенсибилизации цис- платином. Метод рекомендуется для практического применения в онкологических учреждениях, использующих интраоперационную лучевую терапию.
^
^ Получено положительное решение о выдаче патента. Воробьев А.В. Способ ранней диагностики постлучевого поражения миокарда у больных раком легкого на этапах комбинированного лечения / А.А. Завьялов, А.Ю. Добродеев, В.И. Чернов, И.Г. Синилкин, С.А. Тузиков, С.В. Миллер, (РФ). Приоритет 13.05.2009, № 2009118229 (РФ).СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ. абс. – абсолютный ВДФ – время-доза-фракционирование Гр – грей ДГТ - дистанционная гамма-терапия ИВА – инверсионная вольтамперометрия ИОЛТ – интраоперационная лучевая терапия ОЭКТ – однофотонная эмиссионная компьтерная томография ПХТ - полихимиотерапия РОД – разовая очаговая доза СОД – суммарная очаговая доза ФКГ – фонокардиография ЭхоКГ – эхокардиография |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям