Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень с применением регионарной химиотерапии
|
|
Скачать 131.46 Kb.
|
Комбинированное лечение метастазов колоректального рака в печень с применением регионарной химиотерапииБ.Н.Котив, С.А.Алентьев, И.И.Дзидзава Кафедра госпитальной хирургии (руководитель – проф. Б.Н.Котив), кафедра общей хирургии (руководитель – проф. П.Н.Зубарев) Военно-медицинской академии, Санкт-Петербург Введение Колоректальный рак (КР) относится к числу наиболее широко распространенных форм злокачественных опухолей человека и в развитых странах занимает 2-е место среди причин смерти у онкологических больных [1]. Синхронные и метахронные метастазы в печень возникают у 50% пациентов. При этом изолированное поражение печени становится причиной смерти у 30% больных [1, 2]. Хирургический метод является определяющим в лечении метастатического рака толстой кишки с изолированным поражением печени. Однако к моменту диагностики резекция печени возможна только у 10–12% пациентов [1–4]. Кроме того, у 80% пациентов, перенесших резекцию, в отдаленном периоде наблюдается прогрессирование метастатического поражения печени [1–3]. На настоящий момент результаты изолированного хирургического лечения метастазов КР в печень хорошо изучены. Благодаря применению современных методов диагностики и оперативного лечения удается достичь 5-летней выживаемости в 30–40% [1–3]. Однако дальнейшее улучшение результатов лечения данной группы больных может быть связано, вероятнее всего, с использованием комбинированных методов лечения. В качестве этапа комбинированной терапии некоторыми авторами используется адъювантная и неоадъювантная химиотерапия [2–8]. При этом перспективным является регионарное введение цитостатиков – селективная артериальная химиоинфузия в печеночную артерию и масляная химиоэмболизация печеночной артерии [5, 10–14]. Возможность применения внутриартериальной химиотерапии опухолей печени основана на особенностях кровоснабжения злокачественных новообразований этой локализации. Экспериментальным путем выявлено, что около 90% притока крови к опухоли осуществляется за счет печеночной артерии, в то время как нормальная паренхима имеет двойное кровоснабжение: 70–75% из воротной вены и лишь 25–30% из печеночной артерии [5, 10]. В этих условиях внутриартериальный метод введения позволяет подвести к опухоли химиопрепарат в очень высокой концентрации, тогда как повреждающее воздействие цитостатика на здоровую ткань печени уменьшается за счет притока портальной крови [5, 10]. По этой же причине опухоль оказывается значительно более чувствительна к прекращению артериального кровообращения (эмболизация), чем непораженная паренхима. Селективная артериальная химиоинфузия в печеночную артерию и масляная химиоэмболизация печеночной артерии позволяют создать высокую концентрацию препарата в опухоли за счет эффекта «первого прохождения». При регионарном введении в печеночную артерию концентрация цитостатика в печени в 10–100 раз выше, чем при внутривенной инфузии [5, 11]. Одновременно в 2–4 раза снижается концентрация химиотерапевтического препарата в плазме крови, что приводит к заметному уменьшению системной токсичности [10, 11]. С внедрением новых, эффективных при КР цитостатиков, таких как Элоксатин (оксалиплатин), кампто (иринотекан), авастин (бевацизумаб), появилась возможность улучшить результаты регионарной химиотерапии изолированного метастатического поражения печени [15–17]. Первый опыт применения Элоксатина для селективной артериальной химиоинфузии в печеночную артерию свидетельствует о хорошем профиле безопасности данной методики и позволяет увеличить частоту полных и частичных ответов на химиотерапию до 59% [15, 16]. Регионарная химиотерапия с использованием иринотекана показала увеличение положительных ответов на лечение до 40% [17]. Кроме того, регионарная химиотерапия с использованием современных цитостатиков позволяет в части случаев перевести нерезектабельное поражение печени в резектабельное [15–17], что должно привести к значимому увеличению выживаемости у пациентов данной группы. Материалы и методы В исследование включены 102 пациента с изолированными метастазами КР в печень, находившиеся на лечении в клиниках с 1997 по 2009 г. Возраст больных колебался от 36 до 75 лет (медиана 59,2 года), объем опухоли от 10% до 75% ткани печени. Распределение больных по объему поражения печени по классификации L.Gennari и соавт. (1984 г.) представлено в табл. 1. У 71 (69,6%) больного метастатическое поражение печени было выявлено через 2–18 мес после удаления первичной опухоли толстой кишки. У 31 (30,4%) пациента определялись синхронные метастазы в печень. Алгоритм комбинированного лечения при метастатическом поражении печени представлен на рис. 1. У 70 (68,6%) пациентов с множественными билобарными метастазами печени опухоль была первично нерезектабельной. У 32 (31,4%) больных в результате обследования опухолевое поражение печени признано резектабельным. На фоне проведения регионарной химиотерапии удалось добиться резектабельности еще у 6 пациентов. Всего с учетом повторных вмешательств было выполнено 40 резекций печени разного объема у 38 больных. Виды оперативных вмешательств представлены в табл. 2. При выявлении синхронных метастазов в печень у 7 (50%) из 14 пациентов выполнено симультанное оперативное вмешательство – резекция кишки и резекция печени. В остальных случаях оперативное лечение было разделено на два этапа: резекцию кишки и резекцию печени. У всех пациентов с метахронными резектабельными метастазами (n=18) и у 7 больных с синхронными метастазами перед резекцией печени осуществлялась предоперационная масляная химиоэмболизация печеночной артерии (от 1 до 3 курсов с интервалом 4–6 нед), у 3 из них – в сочетании с предоперационной эмболизацией правой ветви воротной вены. Методика эндоваскулярных вмешательств описана далее. Количество процедур предоперационной регионарной химиотерапии зависело от ответа опухоли на терапию и колебалось от 1 до 3. В случае полного ответа (по критериям Всемирной организации здравоохранения – ВОЗ) химиотерапия прекращалась и больному выполнялась резекция печени. При частичном ответе или стабилизации перед операцией производилось 3 сеанса регионарной химиотерапии. При появлении признаков прогрессирования регионарная химиотерапия отменялась и больной готовился к оперативному лечению. Резекция печени производилась через 2–4 нед после последнего курса предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии. В послеоперационном периоде во всех случаях проводилась регионарная послеоперационная (адъювантная) химиотерапия – масляная химиоэмболизация печеночной артерии или химиоинфузия в печеночную артерию (4–6 курсов с интервалом 4–6 нед). Всего выполнено 168 эндоваскулярных вмешательств. При неоперабельном поражении печени производилась лечебная регионарная химиотерапия (масляная химиоэмболизация печеночной артерии и ветвей воротной вены) с использованием до 2001 г. фарморубицина у 26 (37,1%) больных, а в последующем Элоксатина у 44 (62,9%) пациентов курсами 1 раз в 6–8 нед. Всего было выполнено 322 процедуры. Лечебная регионарная терапия проводилась до появления полного ответа либо до выявления признаков диссеминации опухолевого процесса. В случае развития прогрессирования опухолевого поражения печени производилась смена схемы регионарной химиотерапии на следующую. Предпочтение отдавалось схемам с иринотеканом. При появлении внепеченочных метастазов пациенты переводились на системную химиотерапию (FOLFIRI, XELIRI). Рентгеноэндоваскулярное вмешательство осуществлялось по стандартной методике [5, 11]. Выполнялась чрескожная пункция бедренной артерии по Сельдингеру с последующей диагностической ангиографией, оценкой артериальной анатомии печени, локализации и числа питающих опухоль сосудов, объема поражения печени, состояния воротной системы (рис. 2, а). Для выполнения масляной химиоэмболизации производились селективная катетеризация собственной или долевых печеночных артерий и введение эмульсии, содержащей один из цитостатиков (100 мг/м2 Элоксатина, 50 мг/м2 фарморубицина) в 5–10 мл масляного контрастного вещества (сверхжидкий липиодол; рис. 2, б, в). При массивном поражении печени (более 50% объема ткани) производилась редукция дозы химиопрепарата на 30%. В случае проведения лечебной или предоперационной регионарной химиотерапии масляная химиоэмболизация дополнялась механической окклюзией печеночной артерии мелко нарезанной гемостатической губкой. При выполнении адъювантной (послеоперационной) химиотерапии механическая окклюзия не использовалась. Для проведения селективной артериальной химиоинфузии осуществлялась катетеризация собственной печеночной артерии с длительным введением химиопрепаратов с помощью инфузомата. Использовались те же дозировки и сроки введения, что и для системной химиотерапии. Предпочтение отдавалось схемам с применением Элоксатина – FOLFOX [1-е сутки: Элоксатин 130 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 400 мг/м2 внутриартериально болюсно (10 мин), лейковорин 200 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутриартериально 22 ч; 2-е сутки: 5-фторурацил 400 мг/м2 внутриартериально болюсно (10 мин), лейковорин 200 мг/м2 внутриартериально 2 ч, 5-фторурацил 600 мг/м2 внутриартериально 22 ч, курсы 1 раз в 3 нед] или XELOX [1-е сутки: Элоксатин 130 мг/м2 внутриартериально 2 ч, кселода (капецитабин) 2000 мг/м2 в сутки per os 14 сут, курсы 1 раз в 3 нед]. У 4 больных лечебная регионарная химиотерапия состояла из комбинированной артериальной и портальной масляной химиоэмболизации. Через 2 нед после масляной химиоэмболизации печеночной артерии осуществляли под ультразвуковым контролем чрескожную чреспеченочную пункцию воротной вены (рис. 3) с введением эмульсии, содержащей 100 мг Элоксатина в 10 мл масляного контрастного вещества (химиоэмболизация воротной вены). Курсы повторялись 1 раз в 8 нед [4, 5, 8]. В 5 случаях для регионарной химиотерапии использовался хирургически имплантируемый порт (рис. 4, а) и у 3 больных система для регионарного введения устанавливалась пункционно (рис. 4, б). Методика имплантации подробно описана ранее [10, 11]. Противопоказаниями к внутрисосудистым вмешательствам считался тотальный тромбоз воротной вены, а также объем поражения более 75% ткани печени. Результаты регионарной химиотерапии оценивались в соответствии с критериями ВОЗ. Контроль эффективности лечения осуществлялся с использованием ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерной томографии (КТ), магнитно-резонансной томографии (МРТ) и совмещенной позитронно-эмиссионной томографии (ПЭТ) и КТ (ПЭТ/КТ) [18]. УЗИ выполнялось перед каждой процедурой, на 2 и 5-е сутки после и в случае развития осложнений. Высокоинформативные методы визуализации (КТ, МРТ, ПЭТ/КТ) применялись через 1 мес после эмболизации, что позволяло оценить ответ опухоли на лечение. ПЭТ/КТ выполнялась у каждого больного с полным ответом, перед отменой эндоваскулярного лечения, а также при подозрении на генерализацию процесса. Результаты Всего у 102 пациентов с метастазами КР в печень выполнено 490 эндоваскулярных процедур. Предоперационная регионарная химиотерапия произведена 18 больным с метахронными резектабельными метастазами в печень, 7 пациентам с синхронными метастазами. Кроме того, в 6 случаях лечебная регионарная химиотерапия оказалась предоперационной в связи с появлением возможности резекции печени. Предоперационная (неоадъювантная) регионарная химиотерапия во всех случаях хорошо переносилась пациентами и не сопровождалась выраженными явлениями системной токсичности. Осложнений, связанных с техническим выполнением процедур, не было. Постэмболизационный синдром после масляной химиоэмболизации печеночной артерии наблюдался у всех пациентов, включал боли в правом подреберье, повышение температуры тела до 37,5∞С, тошноту, реже рвоту. Эти симптомы (I–II степень токсичности по шкале CTC NCIC), а также повышение показателей печеночных ферментов купировались на фоне консервативной терапии в течение 2–7 сут. После химиоэмболизации ветвей воротной вены постэмболизационный синдром не наблюдался. После 1-й процедуры предоперационной регионарной химиотерапии отмечен один полный ответ (2,6%; рис. 5), частичный ответ на лечение наблюдался у 23 (60,6%) больных (рис. 6), стабилизация – у 13 (34,2%) пациентов, прогрессирование – в 1 (2,6%) случае (рис. 7). Проведение неоадъювантной регионарной химиотерапии не привело к развитию каких-либо специфических послеоперационных осложнений. При гистологическом исследовании резецированной печени признаков химического гепатита не выявлено ни у одного больного. В то же время во всех метастатических очагах определялась III–IV степень лечебного патоморфоза опухолевых клеток (рис. 8). Опухолевая ткань содержала масляный химиоэмболизат, который хорошо визуализировался при специальном окрашивании микропрепаратов (рис. 9). Кроме того, лечебный патоморфоз разной степени выявлялся и в пораженных опухолью лимфоузлах печеночно-двенадцатиперстной связки, которые удалялись во время лимфодиссекции. Резекции печени разного объема выполнены у 7 больных симультанно с радикальным удалением первичной опухоли прямой или толстой кишки и у 31 пациента после предоперационной регионарной химиотерапии. Всего выполнено 40 резекций, в том числе 2 ререзекции печени. При этом у 32 (84,2%) больных опухоль была первично резектабельной, у 6 (15,8%) стала резектабельной после частичного ответа на эндоваскулярное лечение Элоксатином. Объем оперативных вмешательств представлен в табл. 2. Причиной ререзекций печени послужил рецидив опухоли в культе печени. После резекции всем больным выполнялась адъювантная регионарная химиотерапия. Отдаленные результаты прослежены у 37 пациентов с резекцией печени в сроки от 6 мес до 10 лет. У 22 больных через 7–26 мес (медиана 21,3 мес) наблюдения и лечения отмечено развитие метастазов в оставшейся доле печени, что потребовало возобновления регионарной химиотерапии с применением иринотекана. У 2 пациентов через 12 и 26 мес после первичной резекции печени соответственно выполнена ререзекция с хорошим клиническим результатом. У 3 больных диагностированы внепеченочные метастазы. Данной группе пациентов проводилась системная химиотерапия с использованием схем FOLFIRI, XELIRI. Медиана выживаемости при комбинированном лечении составила 42,3 мес. Выживаемость пациентов, которым удалось выполнить резекцию печени благодаря частичному ответу на регионарную химиотерапию, значимо не отличалась от таковой в основной группе и составила 39,3 мес (p=0,18). Отдаленные результаты лечебной регионарной химиотерапии прослежены у 70 пациентов в сроки от 6 мес до 6 лет. Осложнений, связанных с техникой выполнения лечебной регионарной химиотерапии, не наблюдалось. У 10 больных с нерезектабельными метастазами печени на фоне регионарной химиотерапии отмечались явления системной гематологической и неврологической токсичности легкой и средней степени тяжести (I–II степень по CTC NCIC; более 5 курсов артериальной химиоинфузии или химиоэмболизации с использованием Элоксатина), которые не требовали отмены лечения и купировались на фоне соответствующей терапии. Отмечено единичное наблюдение кардиоваскулярной токсичности III степени по CTC NCIC (токсическая кардиомиопатия) после 8 курсов масляной химиоэмболизации с использованием фарморубицина (суммарная доза 680 мг), что потребовало смены химиопрепарата. Пациенту продолжена регионарная химиотерапия с использованием Элоксатина. У 1 пациентки после масляной химиоэмболизации правой печеночной артерии развился тотальный некроз метастазов правой доли печени с формированием постэмболизационного абсцесса печени (рис. 10, а), что потребовало выполнения чрескожного чреспеченочного дренирования полости под ультразвуковым контролем (рис. 10, б). У 1 больного на фоне явлений гиперкоагуляции развился тромбоз интраоперационно установленной инфузионной системы для регионарной химиотерапии. Попытки регионарного тромболизиса оказались безуспешными. Пациенту проведена замена камеры порта с реканализацией катетера, фиксированного в общей печеночной артерии. При лечебной регионарной химиотерапии у больных с нерезектабельными метастазами в печень с использованием фарморубицина (n=26) медиана выживаемости составила 18,5 мес. Применение Элоксатина позволило увеличить выживаемость до 24,2 мес (n=44, p<0,05). Полный ответ зафиксирован суммарно у 4 (5,7%) пациентов, частичный – у 36 (51,4%), стабилизация – у 26 (37,2%), прогрессирование – у 4 (5,7%) больных. Частота полных и частичных ответов была значимо выше при применении для лечебной масляной химиоэмболизации Элоксатина. На фоне проводимой регионарной химиотерапии Элоксатином у 6 (13,6%) больных с частичным ответом удалось выполнить радикальную резекцию печени. У 3 пациентов из 4 с полным ответом в сроки от 6 до 24 мес отмечен рецидив заболевания, который проявился у 2 больных повторным развитием метастазов в печени, у 1 – метастазами в легкие. Ранняя диагностика рецидива стала возможной благодаря применению ПЭТ, которая свидетельствовала о появлении опухолевой метаболической активности, при этом КТ еще не фиксировала наличия очагового образования. Данным пациентам возобновлялась лечебная химиотерапия (при поражении печени – масляная химиоэмболизация печеночной артерии с иринотеканом, при поражении легких – системная по схеме FOLFIRI либо XELIRI). Одна пациентка с полным ответом после масляной химиоэмболизации с применением фарморубицина наблюдается в течение 5 лет, рецидива заболевания не отмечено. Обсуждение Резекция печени на настоящий момент является основным методом лечения метастазов КР в печень. Однако несмотря на значительное усовершенствование операционной техники, появление новых технологий в гепатохирургии, 5-летняя выживаемость при чисто хирургическом лечении на протяжении последних 20 лет стабильно сохраняется на уровне около 30% [1–3]. Главной причиной неудовлетворительных результатов лечения являются местные рецидивы заболевания в оставшейся части печени [2, 4, 5]. Одним из возможных путей улучшения результатов лечения метастатического КР может являться применение регионарной химиотерапии не только в лечебном, но и в неоадъювантном, адъювантном режимах [5, 6–8, 10]. Основными задачами регионарной химиотерапии являются уменьшение размеров опухоли, увеличение частоты резектабельности, уменьшение риска раковой диссеминации во время резекции печени, подавление роста клинически не определяемых метастазов в оставшейся части печени и регионарных лимфоузлах [5–7, 11, 12, 14]. По мнению некоторых авторов, неоадъювантная химиотерапия может увеличивать риск послеоперационных осложнений после резекции печени, в том числе и в связи с развитием химического гепатита [6–8, 19–21]. Так, по данным A.Bilchik и соавт. [6] и H.Nacano [21], длительное использование цитостатиков в предоперационном периоде может приводить к развитию токсического повреждения печени (Blue liver syndrome). Однако наши данные свидетельствуют о том, что применение современных химиопрепаратов, таких как Элоксатин, при регионарной предоперационной химиотерапии в течение 1–3 курсов не вызывает морфологически определяемого токсического повреждения здоровой паренхимы печени. Кроме того, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что регионарная химиотерапия эффективно воздействует не только на метастатические очаги в печени, но и на лимфоузлы в воротах печени, что также должно улучшить результаты лечения. Длительная лечебная регионарная химиотерапия может приводить к ряду осложнений, которые чаще всего купируются на фоне консервативной терапии. В единичных случаях требуются малоинвазивные вмешательства. Полные ответы на регионарную химиотерапию в большинстве случаев сопровождаются рецидивом заболевания и требуют постоянного контроля для своевременного возобновления лечения. Наиболее информативным в диагностике прогрессирования заболевания оказалась совмещенная ПЭТ/КТ, позволяющая на ранних сроках определить необходимость возобновления лечения, причем не только после эндоваскулярных вмешательств, но и после резекции печени. Заключение Комбинированное лечение метастазов КР в печень, включающее резекцию печени на фоне предоперационной и послеоперационной регионарной химиотерапии, позволяет достичь высоких показателей выживаемости (медиана выживаемости 42,3 мес). Применение Элоксатина для регионарной химиотерапии у неоперабельных пациентов повышает эффективность лечения по сравнению с фарморубицином и позволяет выполнить резекцию печени в 13,6% случаев первично нерезектабельного поражении печени. При этом выживаемость больных, которым удалось выполнить резекцию печени благодаря ответу на регионарную химиотерапию Элоксатином, значимо не отличалась от таковой в основной группе и составила 39,3 мес (p=0,18). Использование совмещенной ПЭТ/КТ позволяет с высокой точностью оценивать и прогнозировать результаты комбинированного лечения. Литература 1. Гарин А.М., Базин И.С. Десять наиболее распространенных злокачественных опухолей. М., 2006. 2. Патютко Ю.И. Хирургическое лечение злокачественных опухолей печени. М.: Практическая медицина, 2005. 3. Вишневский В.А., Кубышкин В.А., Чжао А.В., Икрамов Р.З. Операции на печени: руководство для хирургов. М., 2003. 4. Adam R, Delvart V, Pascal G et al. Rescue surgery for unresectable colorectal liver metastases downstaged by chemotherapy: a model to predict long-term survival. Ann Surgery 2004; 240 (4): 644–58. 5. Гранов Д.А., Таразов П.Г. Рентгеноэнодоваскулярные вмешательства в лечении злокачественных опухолей печени. СПб.: Фолиант, 2002. 6. Bilchik AJ, Poston G, Curley SA et al. Neoadjuvant chemotherapy for metastatic colon cancer: a cautionary note. J Cli Oncol 2005; 23 (36): 9073–8. 7. Rubbia-Brandt L, Giostra E, Brezault C et al. Importance of histological tumor response assessment in predicting the outcome in patients with colorectal liver metastases treated with neo-adjuvant chemotherapy followed by liver surgery. Ann Oncol 2007; 18 (2): 299–304. 8. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet 2008; 371: 1007–16. 9. Alberts SR, Horvath WL, Sternfeld WC et al. Oxaliplatin, fluorouracil and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: A North Central Cancer Treatment Group Phase II Study. J Clin Oncol 2005; 23 (36): 9243–9. 10. Cohen AD, Kemeny NE. An update on hepatic arterial infusion chemotherapy for colorectal cancer. The Oncologist 2003; 8: 553–66. 11. Интервенционная радиология в онкологии (пути развития и технологии): Научно-практическое издание. Ред.: А.М.Гранов, М.И.Давыдов. СПб.: Фолиант, 2007. 12. Мамонтов К.Г., Котельников А.Г., Лазарев А.Ф. и др. Резекции печени с неоадъювантной химиотерапией по поводу метастазов колоректального рака. Анн. хир. гепатол. 2007; 12 (3): 137–8. 13. Сергеев В.И. Роль предоперационных рентгеноэндоваскулярных вмешательств при первичном и метастатическом раке печени. Автореф. дис. … канд. мед. наук. СПб.: ЦНИРРИ, 2006. 14. Таразов П.Г., Гранов Д.А., Сергеев В.И. и др. Предоперационная эмболизация воротной вены при злокачественных опухолях печени. Анн. хир. гепатол. 2002; 7 (1): 7–13. 15. Ducreux M, Ychou M, Laplanche A et al. Hepatic arterial oxaliplatin infusion plus intravenous chemotherapy in colorectal cancer with inoperable hepatic metastases: a trial of the Gastrointestinal Group of the Federation Nationale des Centres de Lutte Contre le Cancer. J Clin Oncol 2005; 23: 4881–7. 16. Kern W, Beckert B, Lang N et al. Phase 1 and pharmacokinetic study of hepatic arterial infusion with oxaliplatin in combination with folinic acid and 5-fluorouracil in patients with hepatic metastases from colorectal cancer. Ann Oncol 2001; 12 (5): 599–603. 17. Melichar B, Dvorak J, Jandik P et al. Regional administration of irinotecan in combination with 5-fluorouracil and leucovorin in patients with colorectal cancer liver metastases – a pilot experience. Hepatogastroenterology 2001; 48 (42): 1721–6. 18. Лучевая диагностика заболеваний печени: Руководство для врачей. Под ред. Г.Е.Труфанова. М., 2007. 19. Adam A. Interventional radiology in the treatment of hepatic metastases. Cancer Treat Rev 2002; 28 (2): 93–9. 20. Clavien PA, Selzner N, Morse M et al. Downstaging of hepatocellular carcinoma and liver metastases from colorectal cancer by selective intra-arterial chemotherapy. Surgery 2002; 131 (4): 433–42. 21. Nacano H. Blue liver syndrome it risky or insignificant for hepatectomy of colorectal cancer liver metastases? Hepatogastroenterology 2007; 54: 22–3. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям