Оптимизация антитромботической профилактики и клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных 14. 00. 29 гематология и переливание крови 14. 00. 14 онкология
|
Скачать 0.57 Mb.
|
На правах рукописиШилова Анна НиколаевнаОптимизация антитромботической профилактики и клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов у онкологических больных 14.00.29 – гематология и переливание крови 14.00.14 – онкология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Барнаул – 2008Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет» и Алтайском филиале Государственного учреждения «Российский онкологический научный центр им. Н.Н. Блохина Российской академии медицинских наук» ^ доктор медицинский наук Котовщикова Елена Федоровна доктор медицинских наук, профессор Лазарев Александр Федорович доктор медицинских наук, профессор ^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Поспелова Татьяна Ивановна доктор медицинских наук, профессор ^ доктор медицинских наук, профессор Сидоренкова Нина Борисовна Ведущая организация: ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии росмедтехнологий» (г.Санкт-Петербург) Защита состоится «___» ____________ 2008 г. в ______ часов на заседании диссертационного совета Д 208.002.01 при Алтайском государственном медицинском университете по адресу: 656038, г. Барнаул, пр. Ленина, 40. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Алтайского государственного медицинского университета по адресу: 656017, г. Барнаул, ул. Папанинцев, 144. Автореферат разослан «___» ________________________2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор Е.И.Буевич Посвящается Светлой памяти моего учителя Зиновия Соломоновича Баркагана Актуальность проблемы. Общеизвестно, что онкологические больные относятся к группе высокого риска по развитию спонтанных и послеоперационных тромбозов и тромбоэмболий (Chew H.K. et. al., 2006-2008; Sørensen H.T., 2006; Rodriguez A.O. et. al., 2007; Semrad T.J. et. al., 2007 и др.). Легочная тромбоэмболия является непосредственной причиной смерти у 8-35% раковых больных и сопутствующим процессом более чем у 43% пациентов. Риск возникновения этих осложнений еще более возрастает в процессе проведения лучевой, химио- и гормонотерапии (Otten H.M. et al., 2004; Bloom J.W., 2005,2006; Khorana A.A. et al. 2005,2007). Подтверждено также, что у онкологических больных значительно повышены маркеры тромбинемии (Cieslinski K. et al., 2001; Miller G.J. et al., 2004; Nisio M.Di. et al., 2005; Ruf W. et. al., 2006; Langer F. et al., 2007). Традиционно в качестве антикоагулянтной профилактики тромботических осложнений у больных с онкопатологией используются либо нефракционированный гепарин (НГ), либо низкомолекулярные гепарины (НМГ). Однако в настоящее время такая профилактика проводится без лабораторного контроля за выраженностью тромбинемии, не определяется необходимая продолжительность применения антитромботических средств, не учитывается соотношение «затраты/эффективность» при использовании различных антикоагулянтов, в связи с чем нередко деньги тратят на дешевые, но не эффективные средства. До настоящего времени имеющиеся в литературе данные недостаточно отражают степень тромбогенного риска при разных видах онкологической патологии, недостаточно изучена роль нарушений функциональной активности тромбоцитов в формировании тромбоэмболических осложнений у этих пациентов, нуждается в уточнении оптимальный выбор и продолжительность применения при данной патологии различных антикоагулянтов и антиагрегантов, влияние антитромботических средств на показатели метастазирования опухолей и выживаемости больных. Таким образом, высокая частота тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями, а также неудовлетворительные результаты лечения, возникновение поздних и рецидивирующих тромбоэмболий, определяют актуальность проблемы и обосновывают необходимость оптимизации антитромботической профилактики, изучение соотношения эффективности и затрат при использовании различных антикоагулянтов, с целью снижения частоты и степени тяжести указанных осложнений, продления и улучшения качества жизни онкологических больных, высвобождения нерационально используемых средств. ^ Снижение частоты и степени тяжести тромбоэмболических осложнений у онкологических больных, путем оптимизации использования антитромботических средств. ^ 1. Изучить влияние НМГ (дальтепарина) и НГ на показатели выживаемости онкобольных, метастазирования и рецидивирования опухоли. 2. Исследовать агрегационную функцию тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. 3. Изучить клиническую эффективность применения НМГ, НГ и варфарина в качестве средства профилактики тромбоэмболии легочной артерии у онкологических больных по уровню тромбинемии, определить оптимальную продолжительность данной профилактики. 4. Оценить затраты на ведение онкологических больных в период стационарного лечения при использовании НМГ и НГ для профилактики тромбозов. 5. Рассчитать коэффициент «затраты-эффективность» и коэффициент приращения эффективности затрат при лечении онкологических больных НМГ и НГ. 6. Разработать алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных. ^ Впервые разработан алгоритм лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики у онкологических больных, включающий в себя пролонгированное применение антитромботических средств, до полного купирования тромбинемии. Уточнена оптимальная продолжительность использования антикоагулянтов для устранения риска тромбообразования. Впервые определена эффективность и безопасность пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака. Впервые проведен клинико-экономический анализ применения низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов в качестве средства профилактики тромбоэмболических осложнений у онкологических больных по критерию «уровень тромбинемии». Проведен сравнительный анализ агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта. Установлено влияние различных антикоагулянтов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкобольных. ^ Результаты работы позволили оптимизировать проведение антитромботической профилактики у оперированных онкобольных. Применение разработанного алгоритма лабораторно-контролируемой антитромботической профилактики позволило снизить частоту тромбоэмболических осложнений у больных злокачественными новообразованиями и увеличить продолжительность их жизни. Установлено влияние низкомолекулярного и нефракционированного гепаринов на показатели рецидива, метастазирования опухоли и на выживаемость онкологических больных. Проведенный клинико-экономический анализ применения различных антикоагулянтов у онкобольных подтверждает приоритет применения низкомолекулярного гепарина и позволяет высвободить нерационально используемые средства. ^ Результаты исследования внедрены в практику работы Федерального академического центра по диагностике и лечению нарушений гемостаза при Центральной научно-исследовательской лаборатории Алтайского государственного медицинского университета и в Алтайском филиале Российского онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина РАМН, в «Алтайском краевом онкологическом диспансере», в «Рубцовском онкологическом диспансере», в «Бийском онкологическом диспансере». Результаты работы внедрены в учебный процесс на кафедрах пропедевтики внутренних болезней и онкологии Алтайского государственного медицинского университета, на кафедре гематологии и гериатрии ММА им. И.М.Сеченова, расположенной на базе Городской клинической больницы №7 Департамента здравоохранения г.Москвы. Основные положения работы доложены и обсуждены на научно-практической конференции «Молодежь-Барнаулу» (Барнаул, 2003,2007), на межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы онкогастроэнтерологии» (Барнаул, 2003), на III съезде онкологов и радиологов СНГ (Минск, 2004), на региональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии нарушений гемостаза» (Барнаул, 2005), на VI Всероссийском съезде онкологов (Москва, 2005), на региональной конференции «Актуальные проблемы фармакотерапии с позиции доказательной медицины» награждена золотой медалью им. Д.Д.Яблокова (Томск, 2006), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Профилактика и лечение злокачественных новообразований в современных условиях» (Барнаул, 2007), на V съезде онкологов и радиологов СНГ (Ташкент, 2008), на Российской научно-практической конференции с международным участием «Совершенствование онкологической помощи в современных условиях» (Барнаул, 2008). Публикации. По теме диссертации опубликовано 50 работ, в том числе 14 в рецензируемых журналах. ^ Диссертация изложена на 228 страницах машинописного текста, иллюстрирована 53 таблицами и 10 рисунками. Она состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, 6 глав с изложением результатов исследования, заключения, выводов и списка литературы (60 отечественных и 298 зарубежных источников). ^ Планирование и организация исследований, набор клинического материала, исследование системы гемостаза у пациентов, раздел лечения и динамического наблюдения, обработка материала, а также разработка и апробация алгоритма по оптимизации тромбопрофилактики у онкобольных проведены лично автором. ^ 1. Для проведения антитромботической профилактики у онкобольных как клинически, так и экономически более целесообразно использование НМГ в сравнении с НГ. 2. Применение НМГ приводит к снижению показателей метастазирования опухоли и повышает двухлетнюю выживаемость больных раком желудка и толстого кишечника в большей степени, чем применение НГ. 3. У больных с онкопатологией наблюдается повышение агрегационной функции тромбоцитов, чаще при раке молочной железы, чем при раке желудка и толстого кишечника. 4. Для оптимизации антитромботической профилактики у онкобольных необходимо назначение антикоагулянтов в течение 3-6 месяцев после операции с лабораторным контролем за их применением по уровню тромбинемии в следующие сроки: до операции, через 9-13 дней после операции, а затем ежемесячно до полного купирования тромбинемии. При назначении антиагрегантов необходимо проводить контроль агрегационной функции тромбоцитов на 5-7 день от начала их приема, а затем ежемесячно с коррекцией дозы или сменой препарата при развитии резистентности. ^ Материалы и методы исследования В основу работы положен материал о 9899 операциях произведенных в Алтайском краевом онкологическом диспансере с 1971 по 1980 годы (I период) и о 37591 операции произведенных с 1995 по 2002 годы (II период). С целью профилактики тромбоэмболических осложнений в I период применялись эластическая компрессия нижних конечностей и введение НГ в дозе от 10 до 20 тыс. ед. в сутки в течение 3-6 дней после операции во II период эластическая компрессия нижних конечностей, введение НГ в дозе от 15 до 20 тыс. ед. в сутки и у 62,4% больных НМГ в течение 6-10 суток после операции. Проведено сравнительное изучение 78 послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них, произошедших до внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (I период) и 47 тромбоэмболических осложнений произошедших после внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики (II период). Агрегационную функцию тромбоцитов изучили у 175 онкобольных. Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка – у 28 и рак толстого кишечника – у 28. Среди них было 152 женщины и 23 мужчины, средний возраст – 56,82,6 года. Для изучения эффективности применения с целью антикоагулянтной профилактики НМГ и НГ было проведено исследование 102 больных в возрасте от 50 до 76 лет со злокачественными опухолями толстой кишки и желудка. Радикальные операции были выполнены 76 (75%) больным, а паллиативные – 26 (25%). С использованием генератора случайных чисел пациенты были разделены на две сопоставимые между собой группы. Больные первой группы (50 человек) получали НМГ (дальтепарин) в дозе 5000 анти-Xа ед под кожу живота за 12 часов до операции, а затем в той же суточной дозе в течение 9-13 дней после операции. Больные второй группы (52 человека) получали НГ подкожно по 5000 МЕ за 2 часа до операции, а затем по 5000 МЕ три раза в сутки в течение 9-13 дней после операции. Обследование больных осуществляли в динамике. Первичное определение показателей гемостаза и общего анализа крови проводили за 1 день до операции, и до введения НМГ или НГ. В дальнейшем показатели гемостаза и общего анализа крови у каждого больного определяли через 1-3, 5-6 и 9-13 дней после операции. У 32 больных показатели гемостаза дополнительно определяли через 1 и через 3 месяца после операции. Была проведена оценка влияния НМГ и НГ на возникновение рецидивов, метастазов опухоли в первый год после оперативного вмешательства по поводу рака желудка и толстой кишки в рандомизированной группе больных. Был проведен сравнительный анализ двухлетней выживаемости после радикальных операций на желудке и толстой кишке после применения НМГ и НГ. Выживаемость онкологических больных рассчитывалась моментным методом Каплана-Мейера, для сравнения кривых выживаемости использовался логранговый критерий с поправкой Йейтса. Для уточнения эффективности и безопасности пролонгированной тромбопрофилактики с использованием прямых и непрямых антикоагулянтов у больных с висцеральными формами рака была изучена динамика тромбинемии у 31 пациента, которые в течение 10 дней после операции получали НМГ, а затем были переведены на оральный антикоагулянт – варфарин и у 32 больных, которые в течение всего периода наблюдения получали НМГ. Нормальные параметры системы гемостаза были определены при обследовании 100 практически здоровых людей контрольной группы в возрасте от 50 до 72 лет. При исследовании системы гемостаза определяли следующие параметры: 1. Активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) по Caen et al. (1968) – на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария. 2. Протромбиновое время (ПВ) по Quick (1935) с тромбопластином, стандартизированным по международному индексу чувствительности (МИЧ) определяли на том же коагулометре. 3. Тромбиновое время (ТВ) по Biggs, Macfarlane (1962) определяли на том же коагулометре. 4. Концентрацию фибриногена в плазме определяли по Clauss (1957) на коагулометре «Thrombotimer 4» фирмы «Behnk Elektronik», Германия. 5. Уровень растворимого фибрина в плазме – орто-фенантролиновым тестом (О-ФТ) по В.А. Елыкомову и А.П. Момоту (1987). 6. Активность антитромбина III (АТ-III) определяли с использованием набора реагентов «ХромоТех-Антитромбин» фирмы «Технология-Стандарт». 7. Плазминоген и антиплазминовую активность – методом, основанным на лизисе сгустка из растворимого фибрина по А.П. Момоту, Н.К. Зяблицкой, Э.А. Соколову (2000). 8. D-димер – методом, основанным на агглютинации латексных частиц (полуколичественный вариант), с использованием набора реагентов фирмы «Boehringer Mannheim GmbH», Германия. 9. Активность фактора XIII в плазме определяли полуколичественным методом, в основу которого положен принцип оценки лизиса сгустка, приготовленного из стабилизированного фибрин-мономера в растворе 5% монохлоруксусной кислоты по А.П. Момоту и Н.В. Сидор (2001). 10. Скрининг нарушений в системе протеина С – по оценке нормализованного отношения (НО), которое определяли в БТП до и после внесения в нее активатора протеина С. Исследования выполняли на коагулометре «CD 4» фирмы «DiaMed AG», Швейцария. 11. Спонтанная агрегация тромбоцитов в крови по Н.И.Тарасовой (1981). 12. Определяли функцию тромбоцитов на агрегометрах «Инфра-2», «Инфра-004», «Биола» – (Россия) под действием индукторов агрегации: а) АДФ (лиофилизированный, аденозин-5-дифосфатная кислота динатриевая соль, м.м. 417,2). Конечная концентрация приготовленного основного раствора АДФ составляла 210-5М; а рабочие растворы 110-5М; 0,510-5М; 0,2510-5М; б) адреналина (эпинефрин, м.м. 183,2) в конечных концентрациях – 10 мкг/мл; 5 мкг/мл; 2,5 мкг/мл; в) коллагена (конечная концентрация 20 мг/мл); г) ристомицина (конечная концентрация 15 мг/мл) 13. Подсчет тромбоцитов и определение других параметров гемограммы производили на автоматическом гематологическом анализаторе «Coulter MicroDiff 18», Франция. В части исследований подсчет количества тромбоцитов производили визуально в камере Горяева с использованием фазово-контрастной микроскопии по Brecher et al. (1953). Лейкоцитарную формулу подсчитывали в окрашенных мазках крови. В фармако-экономической части работы были проанализированы прямые медицинские затраты, включавшие оценку затрат на медицинские услуги, лекарственные средства и препараты крови. Исследование проводилось в соответствии с требованиями отраслевого стандарта «Клинико-экономические исследования. Общие положения» (приказ МЗ РФ №163 от 27.08.02). Цены на лекарственные средства были взяты из информационного бюллетеня «Медицина», издаваемого информационным агентством Мобиле № 37 (315). Стоимость лекарственных препаратов, приведенных в Информационном бюллетене «Медицина» в долларах США, переводилась в рубли исходя из курса доллара США на момент расчета. Цены на медицинские услуги соответствовали тарифам Гематологического научного центра. Рассчитывались затраты на лекарственную терапию и препараты крови, затраты на медицинские услуги и общие затраты на период стационарного лечения одного пациента в обеих исследуемых группах. Определялась достоверность различий между исследуемыми группами по следующим параметрам:
Для изучения структуры расходов использовался ABC и VEN – анализ лекарственных средств и АВС анализ медицинских услуг. В комбинации с АВС-анализом фармакотерапии проводился анализ частоты использования лекарственных средств. Для каждой альтернативной схемы лечения (схема лечения НМГ и схема лечения НГ) рассчитывали коэффициент «затраты – эффективность» и коэффициент приращения затрат. Расчет коэффициента приращения затрат проводился с целью определения объема дополнительных затрат, необходимых для достижения каждого дополнительного случая предотвращения ТГВ, ТЭЛА и смерти при применении НМГ по сравнению с НГ, либо дополнительных затрат на снижение РФ на 1 дополнительный мг%. При проведении настоящего исследования проводился анализ чувствительности к возможному изменению затрат на ведение больного. Расчеты проводились для минимального и максимального значения затрат на ведение одного больного в исследуемых группах. Результаты исследования обрабатывали с помощью пакета стандартных компьютерных программ для статистического анализа. ^ Сравнительный анализ тромботических осложнений и летальность от них в послеоперационном периоде у онкобольных до и после внедрения в практику современных методов антитромботической профилактики По данным Алтайского краевого онкологического диспансера до внедрения в практику современных методов профилактики тромбоэмболических осложнений, а именно с 1971 по 1980 гг. (I период) было проведено 9899 операций при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 78 больных (0,8% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,5% (47 человек). Таким образом, из 78 пациентов с тромботическими осложнениями после операций умерли 47 (60,3%). Различий в частоте возникновения тромботических осложнений и летальности от них в разных группах оперативных вмешательств не было (р>0,5). При анализе архивных материалов Алтайского краевого онкологического диспансера выяснилось, что с 1995 по 2002 гг. (II период), т.е. с момента внедрения в практику современных методов профилактики тромботических осложнений было проведено 37591 оперативное вмешательство при злокачественных новообразованиях различных локализаций, при этом тромботические осложнения в послеоперационном периоде возникли у 47 больных (0,12% от всех оперированных), а послеоперационная летальность от этих осложнений составила 0,06% (23 человека). Таким образом, из 47 пациентов с тромбоэмболическими осложнениями после операций умерли 23 (48,9%). Реже всего тромботические осложнения возникали после гинекологических операций и после операций на молочной железе, что в 10 раз меньше, чем после торакальных операций (р<0,02), в 35 раз меньше, чем после урологических операций (р<0,001) и в 26 раз меньше, чем после операций на желудке и толстой кишке (р<0,001). Тромботические осложнения возникали в 3 раза чаще после урологических операций (р<0,02) и в 2,5 раза чаще после операций на желудке и толстой кишке (р<0,02) по сравнению с торакальными операциями. После операций на молочной железе и гинекологических операций летальности из-за тромботических осложнений не было. В остальных группах больных летальность была одинаковой (р>0,5). Сравнительный анализ послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них у онкологических больных в I и II периоды показал, что внедрение в практику современных методов профилактики и лечения этих осложнений позволило в 6,7 раза (р0,001) снизить их количество и в 8,3 раза летальность от них (р0,001). Нами были изучены ряд факторов, влияющих на возникновение послеоперационных тромботических осложнений у онкологических больных. Так, тромботические осложнения в послеоперационном периоде составили у мужчин 0,18%, а у женщин 0,09%, т.е. у мужчин данные осложнения наблюдались в 2 раза чаще, чем у женщин (р<0,05), при этом различий по летальности от этих осложнений у мужчин и женщин отмечено не было. При анализе послеоперационных тромботических осложнений и летальности от них в зависимости от возраста больных выяснилось, что чаще всего указанные осложнения, как и летальность от них возникали в возрасте 61-70 лет (р<0,001). Характер оперативного вмешательства не влиял на их количество и летальность. Гистологическая форма опухоли влияла на частоту послеоперационных тромботических осложнений (в 2,6 раза чаще после операций по поводу низкодифференцированного рака, чем при операциях по поводу высокодифференцированного рака (р0,05)), но не влияла на летальность. Мы не обнаружили зависимости возникновения послеоперационных тромботических осложнений от стадии опухолевого процесса, что подтверждает концепцию Армана Труссо о раннем развитии тромбозов у онкологических больных. Однако летальность от этих осложнений была в 6 раз чаще при II стадии и в 8 раз чаще при III стадии опухолевого процесса, чем при I стадии рака (р<0,05). По нашим данным наиболее часто тромботические осложнения у онкобольных возникали после операций на надпочечниках, печени, плевре, и при забрюшинных неорганных опухолях, в меньшей и примерно в равной степени при операциях на почке, желудке, толстой кишке, легких, предстательной железе, мочевом пузыре. В связи с тем, что антикоагулянты применялись в среднем в течение первых семи дней послеоперационного периода, мы сопоставили частоту возникновения ТЭЛА и летальность от нее в первые семь дней и в последующие дни после операции. Всего было зарегистрировано 28 случаев развития ТЭЛА, из которых 20 закончились летально. В первые семь суток было 13 случаев ТЭЛА (46,4%), из них 8 летальных, позднее семи суток было 15 случаев ТЭЛА (53,6%), летально закончились – 12. То есть ТЭЛА и летальность от нее были одинаковы (р>0,5) как в первые семь суток послеоперационного периода, так и в более поздние сроки. Из чего становится ясно, что введение антикоагулянтов в первые 7 дней послеоперационного периода явно не достаточно и должно носить более пролонгированный характер. ^ желудочно-кишечного тракта и молочной железы Изменения агрегационной функции тромбоцитов у больных раком молочной железы и желудочно-кишечного тракта Мы изучили агрегационную функцию тромбоцитов у 175 онкобольных. Опухоль молочной железы была обнаружена у 119 больных, рак желудка и рак толстого кишечника – у 56. Средние показатели агрегационной функции тромбоцитов представлены в таблице 1. Выяснилось, что у онкологических больных происходит повышение как спонтанной, так и индуцированной агрегации тромбоцитов (на все индукторы, кроме адреналина). У женщин с опухолью молочной железы повышение агрегации тромбоцитов наблюдалось достоверно чаще, чем у больных раком желудка и толстого кишечника соответственно 65,5%4,4% против 39,3%6,5% случаев (р<0,001). Выяснилось также, что у больных раком молочной железы происходит достоверное повышение ристомицин-агрегации в среднем до 117,0%1,6% в контрольной группе – 80,1%4,3% (р<0,001), что свидетельствует об изменении антитромботического потенциала сосудистой стенки на тромбогенный. При анализе агрегации тромбоцитов в зависимости от стадии опухолевого процесса выяснилось, что наиболее высокие показатели спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов отмечаются при II стадии рака. Так, при I стадии спонтанная агрегация тромбоцитов составила 28,6%1,6%, при II стадии – 34,1%1,4%, при III стадии – 24,2%1,8%. Показатели АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов были следующими: при I стадии рака 80,1%1,2%, при II стадии – 87,0%1,6%, при III стадии – 63,6%1,4%. Снижение агрегационной функции тромбоцитов при III стадии опухолевого процесса было обусловлено применением анальгетиков, которыми в этот период пользовались все больные. Таблица 1 ^
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям