Оценка риска развития патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности 14. 00. 01 акушерство и гинекология 03. 00. 15 генетика
|
|
Скачать 0.89 Mb.
|
|
На правах рукописи КУЦЕНКО ИРИНА ГЕОРГИЕВНА ОЦЕНКА РИСКА РАЗВИТИЯ ПАТОЛОГИИ РЕПРОДУКТИВНОЙ СИСТЕМЫ у ЖЕНского персонала ПРЕДПРИЯТИЙ атомной промышленности 14.00.01 – акушерство и гинекология 03.00.15 – генетика Автореферат диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Томск - 2009 Р  абота выполнена в ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава, Северском биофизическом научном центре ФМБА России, ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН.Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ^ академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Пузырёв Валерий Павлович Официальные оппоненты: доктор медицинских наук Агаркова Любовь Аглямовна доктор медицинских наук Юрьев Сергей Юрьевич доктор медицинских наук, профессор Назаренко Людмила Павловна Ведущая организация ГОУ ВПО Российский государственный медицинский университет Росздрава Защита состоится «____» ______________ 2009 г. в « » часов на заседании диссертационного совета Д 208.096.03 при ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава по адресу: г. Томск, Московский тракт, 2. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО СибГМУ Росздрава Автореферат разослан «____»_______________2009 года Ученый секретарь диссертационного совета Герасимов А.В. ВВЕДЕНИЕ^ Будущее человечества неизбежно сопряжено с развитием атомной энергетики. Повторяющиеся инциденты на объектах атомной промышленности напоминают о необходимости тщательного изучения всевозможных аспектов влияния ионизирующего излучения (ИИ) на организм человека с учётом всех достижений современного научного знания. Научный комитет по действию атомной радиации (НКДАР) обобщает: «Современные знания не позволяют оценить с какой-либо точностью возможные последствия на человека малых радиационных уровней. Многие эффекты облучения отсрочены; часто они неотличимы от эффектов других агентов; многие будут развиваться только при превышении пороговой дозы; некоторые могут быть кумулятивными в отличие от других; отдельные лица в больших популяциях и отдельные группы могут отличаться чувствительностью. Только интенсивные дальнейшие исследования помогут установить истинное положение вещей» [United Nations, 2000]. Стохастические (вероятностные, отсроченные) эффекты ИИ не имеют пороговой величины и теоретически могут развиваться при сколь угодно малой дозе отличной от нуля и рассматриваются, в основном, либо через призму онкопатологии, либо генетических эффектов. Вместе с тем, по данным ряда исследователей, это далеко не все проявления радиационного воздействия на организм человека. К их числу можно отнести описываемый рядом авторов эффект раннего старения, различные метаболические нарушения, заболевания дыхательной системы – плутониевый пневмофиброз, повышенный риск сосудистых заболеваний головного мозга и инфаркта миокарда [Бушманов А.Ю., 2004; Торубаров Ф.С., 2003; Карпов А.Б. и др., 2005; Семёнова Ю.В. и др., 2006]. Репродуктивная система женщины является одним из чувствительных индикаторов неблагоприятного влияния окружающей среды и отдельных её компонентов, включая техногенную составляющую [Айламазян Э.К. и др., 2003]. С точки зрения оценки безопасности использования источников ИИ, вызывающих облучение человека в диапазоне малых доз, анализ эффектов воздействия данного физического агента на женскую репродуктивную систему представляет чрезвычайную значимость в биологическом, медицинском и социальном аспекте, поскольку затрагивает проблему сохранения человека как биологического вида. Крупные радиационные аварии на Урале и Чернобыльской АЭС (ЧАЭС), а также многолетние ядерные испытания на Семипалатинском ядерном полигоне (СЯП) привели к облучению значительного числа лиц в различных дозовых диапазонах, в том числе и в диапазоне малых доз. Имеются многочисленные работы, посвящённые изучению состояния здоровья жителей этих территорий. Однако, по мнению авторов, оценить влияние именно малых доз ИИ на различные системы организма и, в частности, на репродуктивную систему представляется сложным, поскольку необходимо учитывать комбинированное воздействие различных неблагоприятных факторов как экзогенной, так и эндогенной природы [Брановская Н.Ф., 1993; Гладышева О.В., 1993; Гурьева В.А., 1996; Жиленко М.И., 1993; Орлянский Н.М., 1993; Сокур Т.Н., 1992; Ульянова О.С., 1995]. Влиянию малых доз ИИ в условиях безаварийной эксплуатации производства подвергаются профессиональные контингенты предприятий атомной промышленности. Сведения о влиянии малых доз ИИ на репродуктивную систему женщин-профессионалов немногочисленны. Так, было проведено исследование среди работниц основных цехов Калининской и Смоленской атомных электростанций [Бугрова Т.И. и др., 2001–2003]. Авторы не нашли различий в частоте и структуре гинекологической патологии, функции воспроизводства, течении беременности и родов у женщин, подвергающихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, по сравнению с контрольной группой. Изучение генетической составляющей широко распространённых заболеваний человека является активно развивающейся областью научных исследований. Получены доказательства важной роли генетических факторов в детерминации многих из этих болезней. Взаимоотношение между генотипом и фенотипом имеет вероятностный характер, возникает необходимость накопления систематических данных, касающихся ассоциаций полиморфных вариантов генов с этой группой заболеваний [Пузырёв В.П. и др., 2007]. Генетические исследования репродуктивной системы женщин сосредоточены в основном на изучении таких патологических состояний, как синдром привычной потери беременности, лейомиома матки, эндометриоз. Доказано, что в развитии этих заболеваний существенную значимость приобретает влияние неблагоприятных внешних факторов, чувствительность к которым определяется наследственностью. Наличие полиморфизма генов ферментов метаболизма ксенобиотиков (ФМК) приводит к существенным межиндивидуальным различиям в биотрансформации токсичных соединений и может рассматриваться в качестве фактора предрасположенности ко многим широко распространенным заболеваниям [Baranova et al., 1997; Lin et al., 1998; Иващенко Т.Э. и др., 2001; Ляхович и др., 2000, 2002; Delfino et al., 2000; Баранов и др., 2000; Вавилин и др., 2002; 2003; Rollinson et al., 2003; Бикмаева и др., 2004; Брагина и др., 2005; Hsieh et al., 2007; Sabbioni et al., 2007]. В связи с этим актуальным и перспективным представляется исследование полиморфизмов генов ФМК у лиц, контактирующих с производственными вредностями, в том числе ионизирующим излучением. ^ оценить риск развития патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности при профессиональном длительном воздействии ионизирующего излучения в диапазоне малых доз; изучить роль полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков в развитии патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности. ^
^ В работе впервые установлено, что риск развития патологии репродуктивной системы при работе в контакте с источниками внешнего  -излучения в диапазоне малых доз увеличивается на 40%.В случае начала профессионального контакта с источниками внешнего -излучения в раннем репродуктивном возрасте или при длительном стаже работы в контакте с источниками внешнего -излучения в диапазоне малых доз риск развития патологии репродуктивной системы увеличивается в 2 раза. Установлено отсутствие зависимости риска от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз.Впервые показано, что риск развития лейомиомы матки при работе в контакте с источниками внешнего -излучения в диапазоне малых доз составляет 3% в год. Установлено отсутствие зависимости риска от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз.Впервые показано, что климактерический синдром достоверно чаще встречается у женщин, подвергающихся профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз. Риск развития климактерического синдрома при работе в контакте с источниками внешнего -излучения в диапазоне малых доз составляет 3% в год. Начало контакта с источниками внешнего -излучения в раннем репродуктивном возрасте увеличивает риск развития климактерического синдрома на 86%. Установлено отсутствие зависимости риска от суммарной дозы внешнего -излучения в изученном диапазоне доз. Впервые оценена вовлечённость генов GSTT1, GSTM1, CYP2E1, CYP2C19 в развитие лейомиомы матки, климактерического синдрома, синдрома привычной потери беременности; получены новые знания об их роли в формировании клинических особенностей заболеваний.^ Получены объективные представления о распространённости и структуре патологии репродуктивной системы во всех возрастных группах у женского персонала предприятий атомной промышленности, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз. Установлено, что распространённость патологии репродуктивной системы у женского персонала, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз, статистически значимо превышает таковую у персонала, не подвергающегося воздействию радиационного фактора.Результаты исследования позволяют прогнозировать развитие патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз.При формировании групп риска развития патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз, следует учитывать возраст женщин, поскольку начало контакта с источниками ионизирующего излучения в раннем репродуктивном возрасте приводит к увеличению риска развития патологии репродуктивной системы.Сведения о связи полиморфных вариантов генов ферментов метаболизма ксенобиотиков с привычным невынашиванием беременности и со степенью тяжести климактерического синдрома могут учитываться у женщин с отягощённым анамнезом по данным заболеваниям при планировании беременности и при прогнозировании течения периода перименопаузы. Ассоциация «нулевого» генотипа гена GSTT1 с лейомиомой матки в раннем репродуктивном возрасте может использоваться для выявления группы риска. ^ 1. Распространённость патологии репродуктивной системы у женского персонала предприятий атомной промышленности достоверно выше среди персонала, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз, при этом суммарная доза облучения и скорость накопления дозы не являются основными факторами развития заболеваний репродуктивной системы.2. Распространённость климактерического синдрома достоверно выше среди женского персонала, подвергающегося профессиональному длительному воздействию внешнего -излучения в диапазоне малых доз. Риск развития климактерического синдрома увеличивается в случае начала контакта с источниками внешнего -излучения в раннем репродуктивном возрасте.3. Полиморфные варианты генов ферментов метаболизма ксенобиотиков (GSTT1, GSTM1, CYP2E1 и CYP2C19) оказывают влияние на фенотипические проявления лейомиомы матки, количество самопроизвольных абортов, степень тяжести климактерического синдрома вне зависимости от характера воздействия производственных факторов. ^ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на ХLI научно-практической конференции «Гигиена, организация здравоохранения и профпатология» (Новокузнецк, 2006), на Всероссийской научно-практической конференции «Здоровый ребёнок» (Томск, 2006), на VIII и IХ Всероссийском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006, 2007), на I региональном форуме «Мать и дитя» (Казань, 2006), на ХI Российской научно-практической конференции «Актуальные вопросы акушерства и гинекологии» (Кемерово, 2007), на Всероссийской конференции «Проблемы медико-демографического развития и воспроизводства населения в России и регионах Сибири» (Иркутск, 2007), IV международной научно-практической конференции «Медицинские и экологические эффекты ионизирующего излучения» (г. Томск, 2007), на пленарном заседании регионального отделения Всероссийского общества акушеров-гинекологов. ^ Материалы диссертации используются при чтении лекций и проведении практических занятий со студентами, интернами и клиническими ординаторами лечебного факультета на кафедре акушерства и гинекологии СибГМУ, в работе клинико-диагностического центра № 2 клинической больницы 81 ФМБА России, в работе отделения скрининга и диагностики клинического отдела Северского биофизического научного центра ФМБА России, генетической клиники НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН. Публикации. По материалам исследования опубликовано 16 научных работ, из них 8 – в центральной печати. ^ Работа изложена на 204 страницах машинописного текста, содержит 73 таблицы, 17 рисунков и состоит из введения, обзора литературы (первая глава), материала и методов исследования (вторая глава), результатов исследований (третья и четвёртая главы), обсуждения (пятая глава), выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 282 источника в том числе 164 отечественных и 118 иностранных. ^ Объект исследования. В работе представлены результаты обследования 1633 женщин различных возрастных групп, обследованных в период 2005-2006 гг., представляющих персонал основного, вспомогательного производства и сотрудниц заводоуправления Сибирского химического комбината. Для решения поставленных задач были сформированы три группы: – основную группу составили женщины, подвергающиеся профессиональному длительному воздействию ионизирующего излучения в диапазоне малых доз (n=424); – группу внутренний контроль (n=556) составили женщины, подвергающиеся воздействию вредных химических факторов (ВХВ); – группу внешний контроль (n=653) составили женщины, не подвергающиеся воздействию производственных факторов СХК (табл. 1). Таблица 1 ^
Диапазон доз внешнего -облучения у женщин основной группы варьировал от 0,06 до 265,2 мЗв (медиана вариационного ряда 9,57; интерквартильный размах от 3,3 до 21,14); 92% женщин получили суммарную дозу от 0 до 50 мЗв, у 8% женщин уровень суммарной дозы составил от 51 до 265,1 мЗв. Средняя суммарная доза внешнего облучения (СДВО) в группе – 19,1мЗв.Характеристика регионального медико-дозиметрического регистра работников СХК и населения ЗАТО Северск. Для реализации эпидемиологических подходов к оценке воздействия ИИ был использован медико-дозиметрический регистр (МДР), который представляет собой постоянно действующую и пополняемую систему сбора, систематизации персонифицированной информации и научного анализа данных. В базе данных РМДР содержится информация относительно всех работавших (за все годы от начала действия предприятия по настоящее время) и работающих сотрудников СХК, из них около 23 000 человек подвергались воздействию внешнего, внутреннего (за счёт инкорпорированного 239Pu) или сочетанного облучения. СХК является одним из крупнейших в мире комплексов предприятий атомной промышленности. В 1953 г. выдана первая продукция на заводе разделения изотопов (ЗРИ), в 1955 г. запущен первый атомный реактор, к 1967 г. были введены в эксплуатацию все объекты СХК. С целью оценки всего спектра изучаемых стохастических эффектов воздействия ИИ (традиционных и гипотетических) в рамках РМДР создан ряд тематических регистров, сформированных по критерию значимости как с точки зрения оценки возможного воздействия малых доз ИИ на развитие данных заболеваний, так и с точки зрения их места в структуре заболеваемости и смертности населения промышленно-развитых стран: это регистры онкологических заболеваний, врождённых пороков развития и наследственных болезней, заболеваний щитовидной железы, остеопороза, острого инфаркта миокарда (РОИМ). ^ В работе использованы метод сплошного одномоментного поперечного исследования и метод «случай-контроль» (Гринхальх Т., 2004). Сплошное одномоментное поперечное исследование было предпринято для изучения распространённости и структуры гинекологической патологии среди женского персонала СХК. Исследование «случай-контроль», проведённое среди больных с лейомиомой матки и климактерическим синдромом, позволило оценить риск развития этих заболеваний у работниц, подвергавшихся пролонгированному профессиональному -облучению (Гринхальх Т., 2004).Методика проведения одномоментного поперечного исследования. Для изучения распространённости (частоты) и структуры гинекологической патологии, а также для установления картины распространённости факторов риска гинекологической патологии среди женского персонала СХК с учётом воздействия радиационного (внешнее -излучение) фактора было организовано сплошное одномоментное поперечное исследование работниц СХК и служащих заводоуправления СХК, приуроченное к регламентному медосмотру.Используемая в работе анкета, разработанная в ГУ НИИ Медицины труда (г. Москва, 2000) позволяла получить информацию, касающуюся возрастных характеристик женщин, акушерского, гинекологического и соматического анамнеза. Кроме того, принимали во внимание возраст начала и продолжительность профессиональной деятельности на СХК с учётом производства. Гинекологический скрининг включал стандартный гинекологический осмотр, изучение степени чистоты влагалищного отделяемого, взятие мазков с экто- и эндоцервикса для проведения цитологического исследования. Обследование проводилось на базе клинико-диагностического центра № 2 клинической больницы 81 ФМБА России, (главный врач Кубат И.И.). Методика исследования «случай-контроль». Для уточнения риска развития лейомиомы матки и климактерического синдрома при длительном воздействии малых доз были организованы исследования «случай-контроль». В группу «случай» в каждом исследовании вошли женщины, подвергавшиеся воздействию ИИ в диапазоне малых доз и верифицированным диагнозом. Группа «контроль» формировалась из женщин, подвергавшихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, не страдающих лейомиомой матки или климактерическим синдромом. Группа «случай» и группа «контроль» в каждом исследовании были сопоставимы по возрасту и уровню обследования. В исследовании «случай-контроль» для лейомиомы матки в качестве «случаев» выступали женщины с лейомиомой матки (n=91), в качестве «контролей» – женщины без гинекологической патологии (n=91). В группе «случай» суммарная накопленная доза общего внешнего облучения варьировала от 0,06 до 122 мЗв (медиана вариационного ряда 9,57; интерквартильный размах от 3,5 до 17,9 мЗв). В группе «контроль» суммарная накопленная доза общего внешнего облучения варьировала от 0,42 до 265,2 мЗв (медиана вариационного ряда 7,3; интерквартильный размах от 2,3 до 18,5 мЗв). Каждая женщина была описана переменными, включавшими набор факторов риска лейомиомы матки: возраст менархе, паритет, исход последней беременности, контрацептивный анамнез (Вихляева Е.М., 2004). В исследовании для климактерического синдрома группу «случай» составили женщины перименопаузального возраста, подвергавшиеся воздействию ИИ в диапазоне малых доз (n=118) и страдающие климактерическим синдромом. Группа «контроль» (n=161) состояла из женщин перименопаузального возраста, подвергавшихся воздействию ИИ в диапазоне малых доз, но без симптомов климактерического синдрома. В группе «случай» суммарная накопленная доза общего внешнего облучения варьировала от 0 до 207,4 мЗв (медиана вариационного ряда 15,35; интерквартильный размах от 6,1 до 34,2 мЗв). В группе «контроль» суммарная накопленная доза общего внешнего -облучения варьировала от 0 до 265,2 (медиана вариационного ряда 12,8; интерквартильный размах от 4,3 до 21,1 мЗв).Группы «случай» и «контроль» были сопоставимы по возрастному составу, социально-экономическим параметрам и уровню обследования. Каждая женщина была описана переменными, включавшими набор факторов риска КС (отягощённый гинекологический анамнез, наличие лейомиомы матки, паритет, использование гормональной контрацепции, экстрагенитальная патология) (Сметник В.П., 2006). ^ проводилась на аппарате Acuson Aspen c использованием конвексного датчика 3,5 МГц и влагалищного датчика 7,0 МГц в режиме реального времени. Изучали размеры и структуру матки, яичников, состояние эндометрия. Определяли скорость кровотока и индекс резистентности в миоматозных узлах, эндометрии, яичниках. Исследование проводилось в диагностическом центре Северского биофизического научного центра. Исследование проведено 129 женщинам с лейомиомой матки: 48 из основной группы, 29 из группы внутреннего контроля, 52 из группы внешнего контроля. ^ Уровень концентрации эстрадиола, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов определяли в сыворотке крови методом иммунохемилюминисценции на автоматическом электроиммунохемилюминисцентном анализаторе третьего поколения ELEXIS 1010 (Швейцария). В работе применяли наборы фирмы Roshe. У женщин репродуктивного возраста и у женщин пременопаузального возраста с сохранённым менструальным циклом забор крови осуществляли до 10-го дня менструального цикла. Исследование гормональных показателей проводилось на базе клинико-биохимической лаборатории лечебно-диагностического центра КБ № 81 (зав. лабораторией – канд. мед. наук Радзивил Т.Т.). ^ Объект исследования составили 293 сотрудницы СХК. Из них 89 женщин представляли «основную» группу, 57 – группу «внутренний контроль», 147 – группу «внешний контроль». Среди всех женщин, подвергнутых генотипированию, у 87 (29,7%) не было гинекологической патологии, у 206 (70,3%) выявлены различные заболевания репродуктивной системы. Женщин раннего репродуктивного возраста было 40 (13,65%), позднего репродуктивного – 98 (33,45%), пременопаузального – 71(24,2%), постменопаузального – 84 (28,7%). В ходе работы был изучен полиморфизм генов ферментов I и II фазы метаболизма ксенобиотиков: ген цитохрома Р450 2С19-CYP2C19 – полиморфизм 681G>A; ген цитохрома Р450 2Е1-CYP2E1 – полиморфизм 7632T>A; ген глутатион S-трансферазы θ1-GSTT1 (делеция); ген глутатион S-трансферазы μ1-GSTM1(делеция). Обозначения аллелей генов цитохромов Р450 использованы согласно единой классификации, рекомендованной D. Nelson (1996). Для генотипирования индивидов по указанным полиморфизмам использовали образцы тотальной ДНК сотрудниц СХК, выделенной по стандартной неэнзиматической методике [Маниатис Т. и соавт., 1984; Lahiri D.K. et al., 1992]. Изучение полиморфных вариантов исследуемых генов проводили с помощью амплификации соответствующих участков генома методом полимеразной цепной реакции (ПЦР), используя структуру праймеров и параметры температурных циклов, описанных в геномной базе данных (GDB) и литературе. Выделение ДНК и генотипирование осуществляли в лаборатории популяционной генетики ГУ НИИ медицинской генетики ТНЦ СО РАМН (руководитель лаборатории – академик РАМН Пузырёв В.П.). ^ Полученные данные подвергались статистической обработке при помощи программы STATISTICA 6.0 for Windows. При обработке полученных результатов использовали общепринятые методы статистического анализа. Анализ таблиц сопряжённости, дисперсионный анализ (ANOVA), корреляционный анализ. При проверке статистических гипотез критический уровень значимости (р) принимался равным 5%. Для изучения взаимосвязей между многими изучаемыми количественными и качественными переменными использовали логистический регрессионный анализ для отбора и ранжирования факторов по силе связи с зависимой переменной. Распределение генотипов по исследованным полиморфным локусам проверяли на соответствие равновесию Харди-Вайнберга (РХВ) с помощью точного теста Фишера (Вейр, 1995). Для сравнения частот аллелей между различными группами использовали критерий  с поправкой Йетса на непрерывность.^ Влияние возраста на распространённость патологии репродуктивной системы у женского персонала СХК, подвергающегося воздействию ИИ в диапазоне малых доз. Известным фактором риска развития патологических состояний является возраст [Сивочалова О.В. 1997]. В настоящем исследовании моделирование вероятности формирования гинекологической патологии в зависимости от возраста обследованных женщин подтвердило значимость этого фактора и для развития гинекологической патологии у обследованного нами женского персонала СХК (χ2=75,8; р<0,001). (рис. 1).    Рис. 1. Вероятное развитие гинекологической патологии в зависимости от возраста обследованных сотрудниц СХК Средний возраст всех обследованных женщин составил 45,9±10,4 лет. Женщины основной группы (48,8±9,7 лет) были достоверно старше женщин из групп внутреннего (44,9±10,4 лет) и внешнего (44,9±10,6 лет) контроля (р<0,001). В основной группе было достоверно меньше женщин репродуктивного возраста и достоверно больше женщин перименопаузального возраста по сравнению с группами внутреннего и внешнего контроля (табл. 2). Таблица 2 Распределение обследованных сотрудниц СХК по периодам жизни в группах исследования
Дальнейшее исследование показало, что частота патологии репродуктивной системы у женщин основной группы так же, как и у женщин из групп внутреннего и внешнего контроля, возрастала от раннего репродуктивного возраста к постменопаузе (табл. 3), что характерно и для общей женской популяции. Таблица 3 Частота патологии репродуктивной системы в группах исследования женского персонала СХК по периодам жизни
|
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям