Рецепторы врожденного иммунитета: ассоциированные с toll-подобными рецепторами функции клеток иммунной системы в норме и при первичных иммунодефицитах 14. 00. 36 аллергология и иммунология
|
|
Скачать 267.38 Kb.
|
|
На правах рукописи ВАРИВОДА Анна Сергеевна РЕЦЕПТОРЫ ВРОЖДЕННОГО ИММУНИТЕТА: АССОЦИИРОВАННЫЕ С TOLL-ПОДОБНЫМИ РЕЦЕПТОРАМИ ФУНКЦИИ КЛЕТОК ИММУННОЙ СИСТЕМЫ В НОРМЕ И ПРИ ПЕРВИЧНЫХ ИММУНОДЕФИЦИТАХ 14.00.36 – аллергология и иммунология Автореферат на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2008 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ : доктор медицинских наук, профессор Леонид Васильевич Ковальчук Научный консультант: кандидат медицинских наук Марина Викторовна Хорева ^ доктор медицинских наук, профессор Марина Александровна Стенина Российский Государственный Медицинский Университет доктор медицинских наук, профессор Леонид Петрович Алексеев Институт иммунологии ФМБА России Ведущая организация: Московская медицинская академия И.М. Сеченова Защита диссертации состоится «22» сентября 2008 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.05 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Университета по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1 Автореферат разослан «14» июля 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Т.Е. Кузнецова ^ В настоящее время одной из наиболее актуальных проблем фундаментальной и клинической иммунологии является изучение врожденного иммунитета. Врожденный иммунитет является первой линией защиты организма от патогенов. Он реализуется через клеточные и гуморальные факторы. Факторы врожденного иммунного ответа предсуществуют или индуцируются быстро (минуты, часы) после инфекции. Компоненты врожденного иммунного ответа не изменяются в процессе жизни организма, контролируются генами зародышевой линии и передаются по наследству. Важным компонентом системы врожденного иммунитета являются паттерн-распознающие рецепторы (ПРР), участвующие в распознавании консервативных молекулярных структур микроорганизмов, так называемых PAMP (паттерны, ассоциированные с микроорганизмами). Реализация специфичности врожденной иммунной системы ложится, в большей степени, на семейство эволюционно консервативных рецепторов, известных как Toll-подобные рецепторы (TLR), которые играют решающую роль в ранней защите организма от патогенов. TLR являются сигнальными ПРР и рассматриваются исследователями, как ключевые рецепторы врожденного иммунитета [R.Medzhitov, CJ Janeway, 1997]. Изучение TLR выявило связь между врожденным и приобретенным иммунитетом. Распознавание микробных компонентов TLR инициирует активацию сигнальных путей, в результате чего происходит экспрессия генов цитокинов (ФНОα, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-12, ИФН/ и других), костимуляторных молекул и некоторых других генов. Продукты этих генов контролируют систему врожденного иммунитета и, в дальнейшем, направляют развитие адаптивного иммунного ответа [T.Kawai, S.Akira, 2007, L.C. Parker et al, 2007, F. Sandor et M. Buc, 2005]. Характер и интенсивность ответа, опосредуемого TLR, определяется несколькими компонентами, составляющими систему TLR. Система TLR включает лиганды TLR, сами рецепторы (гены, кодирующие TLR, мРНК, белок), молекулы, осуществляющие трансдукцию сигнала – адаптерные белки, а также эффекторные молекулы, которые вырабатываются в результате активации TLR и опосредуют их дальнейшие эффекты. В последние годы накапливается все больше сведений о патологиях, связанных с Toll-подобными рецепторами. Широкий спектр лигандов TLR и представленность этих рецепторов на большинстве клеток организма способствуют вовлечению TLR в патогенез многих заболеваний. Дефекты в системе TLR: нарушения распознавания лигандов, экспрессии TLR, трансдукции сигнала, выработки эффекторных молекул, а также полиморфизм генов TLR могут приводить к развитию тяжелых инфекционных заболеваний (сепсис, менингит), аутоиммунных заболеваний, атеросклероза, аллергопатологии и др. Выявленные дефекты молекул, участвующих в трансдукции сигнала от TLR, лежат в основе повышенной восприимчивости к инфекциям, как, например, у больных с дефектом гена, кодирующего IRAK4 киназу. Для выявления состояний, связанных с нарушением функционирования системы TLR необходимы адекватные и надежные методы оценки компонентов системы TLR, которые могут быть воспроизведены в условиях стандартной клинической лаборатории. Первичные иммунодефициты с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ) характеризуются частыми реккурентными бактериальными инфекциями. Иммунопатогенез ОВИН до конца не ясен. Нарушения, выявляемые при ОВИН, вызваны множественными дефектами иммунной системы и на данный момент нет единого мнения о молекулярных механизмах этих нарушений. В последнее время в литературе появляются данные о дефектах созревания антигенпрезентирующих клеток у больных ОВИН [Bayry J. et al, 2004, Cunningham-Rundles C., Radigan L., 2005, Yong P.F. et al, 2008]. Изучение механизмов нарушений функционирования врожденной иммунной системы у этих больных позволит прояснить иммунопатогенез ОВИН. На кафедре иммунологии РГМУ (зав. кафедрой – профессор Л.В. Ковальчук) с 2005 года проводится работа по оценке системы TLR в норме и при различных иммунопатологических состояниях. ^ Изучить функциональное состояние экспрессирующих TLR мононуклеарных клеток периферической крови здоровых доноров и больных первичными иммунодефицитами с дефектами антителообразования. ^
^ Работа содержит новые данные о дефектах в системе Toll-подобных рецепторов у больных ПИД с дефектами антителообразования (ОВИН и Х-АГГ). Показано, что при данных ПИД нарушена выработка ФНО в ответ на стимуляцию лигандами TLR2 и TLR4. Выявлен дисбаланс индуцированной лигандом TLR4 ЛПС выработки ФНО, ИЛ-12 и ИФН- МНК больных ОВИН. Показаны различия в экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах периферической крови здоровых доноров и больных ПИД с дефектами антителообразования. Обнаружены различия количества моноцитов, несущих на своей поверхности исследуемые TLR, у здоровых доноров и больных ПИД и плотности экспрессии TLR2 и TLR4 на одной клетке. Полученные данные позволяют предположить, что дефекты созревания антигенпрезентирующих клеток, выявляемые у больных ОВИН, могут быть связаны с нарушениями в системе TLR. ^ В данной работе определены оптимальные условия оценки цитокинсинтезирующей функции активированных лигандами TLR МНК периферической крови здоровых доноров и больных с иммунопатологией. Оценена выработка ФНО и ИФН- МНК в ответ на лиганды TLR у здоровых доноров. Выявлено, что максимальным стимулирующим влиянием на выработку ФНО МНК обладают лиганды TLR2 и TLR4, а на выработку ИФН- лиганды TLR4, TLR3 и TLR9. Полученные данные позволяют оценить состояние рецепторов врожденного иммунитета у больных с иммунопатологией. У больных ПИД с дефектами антителообразования в ходе настоящего исследования выявлено снижение выработки ФНО в ответ на лиганды TLR2 и TLR4 и нарушение экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных ОВИН, что свидетельствует о новых молекулярных дефектах в системе врожденного иммунитета у больных ОВИН и позволяет уточнить иммунопатогенез ОВИН. ^ Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, используются в практике лечебно-диагностической работы в отделении клинической иммунологии РДКБ. ^ Материалы диссертационной работы докладывались на научных заседаниях кафедры иммунологии и отдела иммунологии ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, в 2005 году на Конференции молодых ученых Института иммунологии, в 2006 году на II Всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии, в 2007 году на VI Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии», в 2006, 2007 и 2008 году в Москве на XIII, XIV и XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» и на Объединенном иммунологическом форуме (г. Санкт-Петербург, 2008). ПУБЛИКАЦИИ По теме диссертации опубликовано 18 печатных работ. ^ Диссертация состоит из введения, 3 глав, заключения, выводов и списка использованной литературы. Работа изложена на 125 cтраницах машинописного текста, содержит 23 таблицы и 40 рисунков. Библиографический указатель включает 11 отечественных и 149 иностранных источников. ^ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ В ходе исследования проведено обследование 31 больного с ПИД и 37 здоровых доноров. Критерием отбора доноров было отсутствие инфекционных и аллергических заболеваний. Всем больным первичными иммунодефицитами диагноз был поставлен в соответствии с диагностическими критериями, разработанными Европейским обществом иммунодефицитов (ESID). ^ . Источником МНК служила гепаринизированная венозная кровь обследованных доноров и больных. Фракция мононуклеарных клеток выделялась на градиенте плотности фиколл-урографина 1,077 г/мл. После выделения оценивалась жизнеспособность клеток окрашиванием 0,1% раствором трипанового синего. Для культивирования мононуклеарных клеток использовали 24-луночные планшеты «Costar». Культивирование проводили при t 370С в атмосфере 5% CO2 в термостате. В качестве питательной среды использовали RPMI 1640 с добавлением инактивированной телячьей эмбриональной сыворотки, 300 мкг/мл L-глутамина и 0,02 M HEPES-буфера и 100 мкг/мл гентамицина. Рабочая концентрация клеток составляла 1х106/мл. В качестве лигандов TLR использовали следующие стимуляторы: ЛПС, зимозан, пептидогликан, Флагеллин, P(I:C) и ОДН CpG. Контролем служили МНК, культивируемые только в среде RPMI 1640 или в присутствии ОДН, не содержащего CpG последовательности. По окончании культивирования МНК осаждали центрифугированием. Полученные супернатанты хранили в течение 2-3 месяцев при -700С. Концентрацию цитокинов в полученных супернатантах определяли методом иммуноферментного анализа (ИФА). Экспрессию молекул на поверхности клеток оценивали методом проточной цитофлуориметрии с использованием МкАТ. Для определения экспрессии антигенов на поверхности моноцитов периферической крови МНК инкубировали с мечеными МкАТ в течение 30 мин при 4оС, отмывали при 1200 об/мин при 4оС и фиксировали раствором BD Cell Fix. Анализ образцов клеточных суспензий проводили на проточном цитометре Facscan (Becton Dickinson, США). В каждом образце выявляли процент двойных позитивных (CD14+TLR2+ или CD14+TLR4+) клеток и количество ФИТЦ-меченых и ФЭ-меченых антител, оценивая интенсивность флуоресценции (ИФ). ^ данных проводили в программном пакете StatSoft Statistica. Результаты выражали как среднее арифметическое для анализируемой группы показателей ± стандартное отклонение. Для сравнения групп по количественным признакам использовали непараметрические критерии: U-критерий Манна-Уитни и критерий Вилкоксона. Различие групп полагали статистически значимым при P0,05. ^ Активация TLR запускает сигнальный каскад, приводящий к активации NF-κB, что, в свою очередь, приводит к синтезу ФНОa и других провоспалительных цитокинов, таких как ИЛ-1, ИЛ-6 и др. ФНОα – один из основных эффекторных цитокинов, обеспечивающих развитие воспалительной реакции. На первом этапе работы мы оценивали спонтанную и стимулированную выработку ФНОα МНК периферической крови здоровых доноров. В качестве стимуляторов продукции ФНО были выбраны пептидогликан, зимозан, ЛПС, флагеллин, P(I:C) и CpG, действующие через TLR1/2, TLR2/6, TLR4, TLR5, TLR3 и TLR9, соответственно. При анализе спонтанной выработки ФНОα МНК здоровых доноров нами были выявлены 2 группы: с нормальным и повышенным исходным уровнем секреции цитокина. Средняя спонтанная продукция ФНОα в I группе доноров составила 46,74±26,53 пг/мл, а во II группе – 261,86±111,08 пг/мл (рис. 1). Группа I включает 30 человек, группа II – 7 человек. Гетерогенность исходного уровня продукции цитокина известна также по литературным данным [Дьяконова В.А. и др., 2004, Deering RP,Orange JS, 2006]. Высокая спонтанная продукция ФНО может быть связана с предстимуляцией клеток in vivo, а также с физиологической гетерогенностью в группе здоровых доноров. При исследовании влияния различных лигандов TLR на продукцию ФНОα МНК принимали спонтанную выработку ФНОα за 1 и стимулирующее влияние различных лигандов на продукцию ФНОα оценивали, используя коэффициент стимуляции (КС). КС рассчитывали как отношение концентрации ФНОα в супернатантах стимулированных лигандами МНК к концентрации ФНОα в супернатантах нестимулированных МНК. Относительные единицы вводились для выявления прироста уровня цитокинов под действием лигандов по отношению к спонтанной выработке цитокинов, а также для повышения стандартизации метода. На основании проведенных исследований, данных литературы и рекомендаций фирм производителей в дальнейшем для оценки функциональ-  Рисунок 1. ^ . ной активности клеток, экспрессирующих TLR, нами были отобраны оптимальные концентрации лигандов TLR: пептидогликан – 2,5 мкг/мл; зимозан – 10 мкг/мл; ЛПС – 0,1 мкг/мл; флагеллин – 0,5 мкг/мл; P(I:C) – 10 мкг/мл; ОДН CpG – 1,0 мкг/мл. Средние значения по выработке ФНО МНК здоровых доноров I и II групп под действием лигандов TLR представлены в табл. 1. Все использованные лиганды оказывали стимулирующее влияние на выработку ФНО МНК здоровых доноров I и II групп. Проанализировав КС в обеих группах, мы не обнаружили статистически значимых различий в КС различных лигандов TLR в двух группах здоровых доноров. Учитывая также, что высокая спонтанная выработка ФНО может быть следствием вирусной инфекции, стрессовых воздействий и др, в качестве контрольной группы в дальнейшем мы рассматривали здоровых доноров I группы (рис. 2). Максимальным стимулирующим эффектом обладают лиганды TLR1/2 и TLR2/6 – пептидогликан и зимозан, соответственно, а также лиганд TLR4 – ЛПС. Меньшей стимулирующей активностью на выработку ФНО обладают лиганды TLR5 и TLR9. В группе здоровых людей выявлены индивидуальные особенности профиля стимулированной лигандами TLR выработки ФНОα. У одних доноров максимальное количество ФНОα вырабатывается при стимуляции МНК зимозаном и пептидогликаном, в то время как показатели, полученные при стимуляции ЛПС, флагеллином и CpG сравнимы с контролем. Максимальная выработка ФНОα МНК других доноров выявляется под влиянием ЛПС или в ответ на флагеллин и CpG. И  ндивидуальные различия выработки ФНО среди здоровых доноров могут определяться несколькими причинами: различной экспрессией TLR на МНК, полиморфизмом генов как TLR, так и ФНО, исходным функциональным состоянием клеток, участвующих в синтезе ФНО и других цитокинов.Рисунок 2. ^ TLR. Для оценки действия исследуемых нами лигандов TLR на индукцию ИФН I типа МНК здоровых доноров мы исследовали влияние лигандов TLR на выработку ИФН-, который вместе с ИФН-β принадлежит к интерферонам I типа. В основном синтез ИФН- индуцируется под действием паттернов вирусного происхождения, таких как одно- и двухцепочечная РНК, вирусная или бактериальная ДНК, а также лигандами TLR4. Спонтанная выработка ИФН- в группе здоровых доноров (n=10) составила 29,94±9,78 пг/мл. Стимулированную лигандами TLR выработку ИФН- оценивали также как и для ФНО, в КС. Выработка ИФН- стимулиро- в  алась под действием ЛПС, P(I:C) и CpG, причем воздействие CpG оказывало наибольший стимулирующий эффект (рис. 3). Зимозан и флагеллин не оказывали существенного влияния на выработку ИФН-. Индивидуальных особенностей в выработке ИФН- МНК здоровых доноров нами выявлено не было.Рисунок 3. ^ TLR. Таблица 1. Показатели коэффициентов стимуляции выработки ФНОa МНК здоровых доноров в ответ на оптимальные дозы лигандов TLR.
Данные в таблице представлены в КС. * - сравнение стимулированной и спонтанной выработки ФНО в каждой группе доноров по критерию Вилкоксона, р<0,05. Таким образом, определение выработки ИФН- под влиянием лигандов TLR не дает возможности провести полную оценку стимулирующей активности всех используемых нами основных лигандов TLR, но проведение данного исследования параллельно с изучением выработки ФНО позволяет получить дополнительную информацию о функциональной активности клеток, экспрессирующих TLR. На следующем этапе работы оценивали спонтанную и стимулированную продукцию ФНО и ИФН- у больных ПИД с дефектами антителообразования:
ОВИН и Х-АГГ характеризуются низким содержанием сывороточных иммуноглобулинов и основными осложнениями данных ПИД являются хронические бактериальные инфекции, преимущественно респираторного и желудочно-кишечного тракта. ОВИН является гетерогенной группой, отличающейся многообразием клинических проявлений. Патогенез ОВИН обусловлен множественными дефектами и адаптивного, и врожденного иммунитета [Schaffer et al, 2007; Kopecky, Lukesova, 2007; Amoras et al, 2007; Bayry et al, 2005]. В основе патогенеза Х-АГГ лежит нарушение дифференцировки В-лимфоцитов, вызываемое мутацией гена btk, кодирующего В-клеточную тирозинкиназу. Во всех группах больных ПИД выявлена повышенная спонтанная продукция ФНО по сравнению с группой здоровых доноров (табл. 2). Все использованные нами лиганды TLR оказывали стимулирующее влияние на продукцию ФНО МНК больных ОВИН I и II групп. Однако при анализе КС лигандов TLR мы выявили нарушения в обеих группах больных ОВИН. Данные представлены в табл. 3. Таблица 2. ^ .
* - сравнение по непараметрическому критерию Манна-Уитни с группой больных Х-АГГ, р<0,05. Выявленные нарушения выработки ФНО МНК больных в ответ на лиганды TLR2 и TLR4 могут лежать в основе повышенной чувствительности больных ОВИН и Х-АГГ к грамположительным и грамотрицательным микроорганизмам. Известно, что наиболее частыми возбудителями инфекции у больных ОВИН и Х-АГГ являются Наemophilus influenzae и Streptococcus pneumoniae. Дефекты гуморального звена приобретенного иммунитета больных ОВИН приводят к развитию хронических бактериальных инфекций. Тогда как развитие клеточного иммунного ответа у данных больных считается сохранным и, по всей видимости, лежит в основе устойчивости к вирусным инфекциям. ИФН- является одним из основных факторов противовирусной защиты организма, поэтому мы проанализировали спонтанную и стимулированную лигандами TLR выработку цитокина МНК периферической крови больных ОВИН. Спонтанная продукция ИФН- МНК периферической крови больных ОВИН оказалась значительно ниже по сравнению с группой здоровых доноров и составила 5,41±0,87 пг/мл в группе I, и в группе II – 6,45±3,1 пг/мл. Поскольку стимулирующей активностью на выработку ИФН- МНК периферической крови здоровых доноров в наших экспериментах обладают Таблица 3. Показатели коэффициентов стимуляции выработки ФНОa МНК больных ПИД в ответ на оптимальные дозы лигандов TLR.
КС – коэффициенты стимуляции. Н.о. – не определяли. * - сравнение по непараметрическому критерию Манна-Уитни с группой здоровых доноров, р<0,01 # - сравнение по непараметрическому критерию Манна-Уитни с группой здоровых доноров, р<0,05 лиганды TLR3, TLR4 и TLR9, МНК периферической крови больных ОВИН активировали P(I:C), ЛПС и ОДН CpG. У больных ОВИН I и II группы КС ЛПС, P(I:C) и CpG статистически значимо отличаются от показателей в группе здоровых доноров. Причем у детей КСЛПС выше как по сравнению с взрослыми больными, так и со здоровыми донорами (рис. 4). Полученные результаты свидетельствуют о дисбалансе в продукции цитокинов (ФНО и ИФН-), с которым могут быть связаны особенности клинической картины больных ОВИН.  Рисунок 4. ^ TLR. В литературе не описаны прямые молекулярные дефекты, свидетельствующие о нарушениях функционирования TLR в клетках больных ОВИН. На основании полученных нами данных о нарушенном ответе МНК периферической крови на стимуляцию лигандами TLR, мы можем предполагать о существовании дефекта системы TLR у больных ОВИН. Снижение стимуляции ФНО в ответ на лиганды у больных ОВИН и Х-АГГ может быть связано с нарушением экспрессии TLR. Следующим этапом нашей работы стало исследование экспрессии TLR2 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови человека. Процент моноцитов, несущих на своей поверхности CD14 антиген, у больных ОВИН статистически значимо не отличался от значения показателя в группе здоровых доноров, тогда как средняя интенсивность флуоресценции СD14 на моноцитах больных была ниже по сравнению с группой здоровых доноров. Также не было выявлено значимых отличий в проценте CD14+TLR2+ и CD14+TLR4+ моноцитов. Однако средняя интенсивность флуоресценции TLR2 и TLR4 на поверхности СD14-положительных моноцитов была ниже у больных ОВИН в I и II группах по сравнению с группой здоровых доноров (табл. 3 и 4). Анализируя экспрессию TLR2 и TLR4 на СD14-положительных моноцитах больных Х-АГГ, мы не выявили изменения содержания CD14+TLR2+ и CD14+TLR4+ моноцитов, но средняя интенсивность флуоресценции TLR2, TLR4 и CD14 ниже по сравнению с группой здоровых доноров (табл. 4 и 5). Выявленное нами снижение экспрессии TLR на моноцитах больных ПИД с дефектами антителообразования, в клинической картине которых наблюдаются рецидивирующие хронические бактериальные инфекции, что может быть обусловлено полиморфизмом или мутациями в генах TLR, нарушением процессов транскрипции и трансляции продуктов этих генов, а также нарушением регуляции поверхностной экспрессии молекул. Известно, что цитокины участвуют в регуляции экспрессии TLR. Возможно, различные лекарственные препараты также оказывают влияние на уровень экспрессии TLR и их корецепторов на поверхности клетки. Согласно литературным данным у больных с бактериальными и вирусными инфекциями экспрессия TLR2, TLR4 и корецепторных молекул на лейкоцитах периферической крови (моноцитах, дендритных клетках, нейтрофилах и др.) возрастает [Miyazaki et al, 2008; Sato et al, 2007; Orihara et al, 2007]. Таким образом, снижение плотности экспрессии TLR2 и TLR4 на моноцитах больных ОВИН вносит свой вклад в развитие клинической картины, наблюдаемой у этих больных ОВИН. Таблица 4. Экспрессия CD14 и TLR2 на поверхности моноцитов периферической крови больных ПИД и здоровых доноров.
*- сравнение по непараметрическому критерию Манна-Уитни с группой здоровых доноров, р<0,01 Таблица 5. Экспрессия CD14 и TLR4 на поверхности моноцитов периферической крови больных ПИД и здоровых доноров.
*- сравнение по непараметрическому критерию Манна-Уитни с группой здоровых доноров, р<0,01 Выявленные изменения в экспрессии TLR и опосредованной лигандами TLR цитокинсинтезирующей функции МНК у больных ПИД с дефектами антителообразования помогают уточнить патогенез ОВИН и могут служить новой терапевтической мишенью в лечении больных ОВИН и Х-АГГ. ВЫВОДЫ
^ Полученные данные позволяют оценить состояние рецепторов врожденного иммунитета (TLR) у здоровых людей и больных с иммунопатологией. Анализ профиля выработки цитокинов стимулированными лигандами TLR мононуклеарными клетками периферической крови человека и определение поверхностной экспрессии CD14 и TLR можно использовать в оценке функционального состояния клеток врожденного иммунитета и рассматривать как маркеры диагностики и прогноза течения иммунопатологий человека. ^
Список сокращений ИЛ – интерлейкин ИФН – интерферон КС – коэффициент стимуляции ЛПС – липополисахарид МкАТ – моноклональные антитела МНК – мононуклеарные клетки ОВИН – общая вариабельная иммунологическая недостаточность ОДН – олигодезоксинуклеотид ПИД – первичные иммунодефициты СИФ – средняя интенсивность флуоресценции Х-АГГ – Х-сцепленная агаммаглобулинемия ФИТЦ – флуоресцеинизотиоционат ФНО – фактор некроза опухолей ФЭ – фикоэритрин CpG – цитозин полигуанин P(I:C) – полиинозин-полицитидин TLR – Toll-подобные рецепторы |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям