Патогенетические закономерности развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза 14. 03. 03 патологическая физиология
|
|
Скачать 0.65 Mb.
|
1 2
|
На правах рукописи ХАРИНЦЕВА СВЕТЛАНА ВЛАДИМИРОВНА ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ЗАКОНОМЕРНОСТИ РАЗВИТИЯ ЭКССУДАТИВНО-ГЕМОРРАГИЧЕСКИХ ПОРАЖЕНИЙ СЕТЧАТОЙ ОБОЛОЧКИ ГЛАЗА 14.03.03 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ Диссертация на соискание ученой степени доктора медицинских наук Чита- 2012 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Научный консультант: Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Кузник Борис Ильич Официальные оппоненты: Заслуженный врач РФ Доктор медицинских наук, профессор Щуко Андрей Геннадьевич Доктор медицинских наук, профессор Цыбиков Намжил Нанзатович Доктор медицинских наук, профессор Цырендоржиев Дондок Дамдинович Ведущая организация: Санкт-Петербургский институт биорегуляции и геронтологии СЗО РАМН Защита состоится 29 марта 2012 года в 10.00 часов на заседании диссертационного совета при ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (адрес 6720090, г. Чита, ул. Горького, 39-а) С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Читинская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения и социального развития РФ» (адрес 6720090, г. Чита, ул. Горького, 39-а) Автореферат разослан «___»____________________2012 г. Ученый секретарь диссертационного совета Д.208.118.01 доктор медицинских наук, профессор И.Н. Гаймоленко ^ Актуальность проблемы. Одно из первых мест по причине возникновения слепоты и слабовидения занимает поражение сетчатой оболочки глаза, которое является осложнением, часто наблюдаемым при таких заболеваниях, как атеросклероз, сахарный диабет и артериальная гипертензияя. Общим для всех них в конечном итоге является слабовидение или полная слепота (Аветисов С.А., 2008; Нероев В.В., 2010; Киселева Т.Н., Иванишко Ю.А., 2010; Mones J., 2011). Сетчатая оболочка служит мишенью при различной соматической патологии, но прямая зависимость между тяжестью общего заболевания и изменениями на глазном дне не всегда выявляется. Патологические сдвиги на сетчатке могут предшествовать клиническим проявлениям общей патологии (Либман Е.С., Теплинская Л.Е., 2010). В мире возросла доля пожилого населения, и на первое место по инвалидности в связи с утратой зрения выходит диабетическая ретинопатия (ДР), макулярная дегенерация (МД) и глаукома. По данным ВОЗ (2008), в XXI столетии дистрофические поражения сетчатки, наряду с онкологическими заболеваниями, окажутся ведущей причиной, приводящей к инвалидности. Вместе с тем, до последних дней остаются мало изученными патогенетические механизмы экссудативно-геморрагических поражений сетчатки. Не приходится сомневаться, что в зависимости от основного заболевания, предшествующего развитию патологического процесса в сетчатой оболочке глаза, пути подхода к терапии должны быть различны. Более того, большинство исследователей, изучая вопросы патогенеза деструктивных процессов в сетчатке, обращали внимание, главным образом. на общие сдвиги в иммунитете, процессах перекисного окисления липидов (ПОЛ), состоянии системы комплемента и гемостаза и др. (Заангирова Г.Г., 2008; Edvards A.O., Miyazaki О., 2005). Работ, посвященных комплексному исследованию этих систем и местных процессов, протекающих непосредственно в сетчатой оболочки глаза, практически нет (Лысенко Н.Л., 2007; Сдобникова С.И., Астахов Ю.С., 2009). Без решения же этих задач вряд ли можно разобраться в сложных механизмах патогенеза экссудативно-геморрагических проявлений в сетчатке и, следовательно, рассчитывать на улучшение эффективности терапии. Известно, что стабилизация патологического процесса при заболеваниях сетчатки наблюдается крайне редко, чаще ретинальная патология неуклонно прогрессирует, все больше нарушая зрительные функции и приводя пациента к необратимой их утрате (Максимов И.Б., Бойко Э.Б., 2008; Щуко А.Г., Малышев В.В., Алпатов С.А., 2011). Многочисленные работы, связанные с поиском новых, более современных методов терапии, свидетельствуют о том, что нет достаточно эффективного лечения, которое могло бы значительно повысить зрительные функции или предотвратить резкое прогрессирование процесса. Это возможно объяснить полиэтиологичностью процессов в сетчатке и разнонаправленностью механизмов повреждения. В то же время недостаток эффективных способов лечения поражений сетчатки делает эту проблему для офтальмологии особенно актуальной (Мошетова Л. К. и соавт., 2011; Kanski J.J., 2006; Koskas G., 2007). При любом патологическом процессе происходит нарушение переноса информационных молекул, представляющих по своей структуре полипептиды, от клетки к клетке (Хавинсон В.Х. и соавт., 1998-2010; Коркушко О.В. и соавт., 2003, 2006; Анисимов В.Н., 2008). Вот почему мероприятия, направленные на усиление синтеза регуляторных пептидов в организме или введение их извне, могут способствовать ликвидации патологического процесса и восстановлению утраченных функций (Морозов В.Г. и соавт., 2000, 2006; Кузник Б.И. и соавт., 2008). Актуальным остается изучение ретинопротекторных механизмов действия препаратов, определяющих структурную и функциональную специализацию клеток сетчатки, с целью патогенетического лечения (Трофимова С.В., 2008). Решение этих проблем служит основанием для изучения механизмов развития патологического процесса в сетчатке. Исходя из вышесказанного, нами были сформулированы следующие цель и задачи исследования. ^ . Изучить патогенетические закономерности развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза и на основании полученных данных обосновать применение ретинопротекторной терапии. В связи со сказанным нами решались следующие задачи:
^ . Впервые установлено значение дисбаланса про- и противовоспалительных цитокинов слезной жидкости в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатки. Выявлено, что у пациентов с препролиферативной стадией диабетической ретинопатии в крови и слезной жидкости преимущественно возрастает уровень TNF. При прогрессировании процесса и перехода в пролиферативную стадию его концентрация резко падает. При экссудативной форме макулярной дегенерации в большей степени в слезной жидкости повышается содержании IL-8. При острых нарушениях кровообращения в сосудах сетчатки в слезе значительно увеличивается содержание всех исследуемых цитокинов. При атрофии диска зрительного нерва и посттромботической ретинопатии в слезной жидкости превалирует содержание IL-4 и IL-10. Концентрация TGFα и особенно TGF в слезной жидкости повышена и находится в прямой зависимости от вида и стадии заболевания. Экссудативно-геморрагическая форма макулодистрофии по сравнению с контролем характеризуется увеличением в слезной жидкости TGFα в 2,3, а TGFβ в – 1,7 раза. При препролиферативной и пролиферативной формах ДР уровень TGFα в слезе возрастает в 2, а TGFβ – в 37 раз. У больных с тромбозом вен сетчатки в слезной жидкости содержание TGFβ повышается в 36 раз. При возникновении посттромботической неоваскулярной глаукомы локальный уровень TGFα увеличивается в 14, а TGFβ – в 40 раз, тогда как у больных с тромбоэмболией центральной артерии сетчатки и ее ветвей содержание как TGFα, так и TGFβ повышалось приблизительно в 12 раз. В слезной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки независимо от характера патологического процесса наблюдается активация альтернативного пути системы комплемента, что способствует усилению дегенеративных процессов. Одновременно у таких больных увеличивается содержание С1-ингибитора. У больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки наблюдается усиление агрегации тромбоцитов и развитие гиперкоагуляции. При МД и препролиферативной ДР фибринолитическая активность возрастает, а при тромбозах и их последствиях – тормозится. В слезе при дегенеративных поражениях сетчатки увеличивается концентрация прокоагулянтов и ингибиторов фибринолиза, что способствует развитию тромботических осложнений. При экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки в слезной жидкости повышается содержание ТБК-активных продуктов и снижается уровень факторов антиоксидантной защиты. Эти сдвиги выражены тем сильнее, чем интенсивнее протекает патологический процесс. Впервые установлено, что увеличение концентрации ТБК-активных продуктов в слезной жидкости больных по сравнению со здоровыми более чем в 2 раза является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим об усилении экссудативно-геморрагических проявлений в сетчатой оболочке (патент на изобретение № 2291433). Впервые предложены схемы комплексного применения пептидных биорегуляторов кортексина и ретиналамина в лечении экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза, эффективность которых подтверждена многолетними наблюдениями. ^ . Полученные результаты позволили оценить роль иммунных, биохимических и молекулярных механизмов в патогенезе экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки глаза. Установлено значение нарушений врожденного и адаптивного иммунитета, про- и противовоспалительных цитокинов, трансформирующих факторов роста, коагулологических сдвигов и процессов ПОЛ в особенностях течения воспалительных реакций при экссудативно-геморрагических заболеваниях глаз. Разработана схема комплексного применения биорегуляторов – кортексина и ретиналамина – при различных вариантах экссудативно-воспалительных заболеваний сетчатки. Предложен способ прогнозирования течения воспалительного процесса при экссудативно-геморрагических заболеваниях глаз (патент на изобретение № 2291433). ^ Результаты исследований внедрены в практическую работу офтальмологических отделений Краевой клинической больницы, Краевой детской клинической больницы, Дорожной больницы, 321 Окружного военного госпиталя, 1-й Городской клинической больницы, а также вошли в инструкцию Фарм. комитета РФ по применению ретиналамина в клинической практике (постановление от 02.02.1996) На основании полученных фактов опубликована монография «Слеза при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки». Полученные данные используются в учебном процессе на кафедрах госпитальной терапии и эндокринологии, офтальмологии, патологической физиологии ГБОУ ВПО Читинская государственная медицинская академия, на кафедре офтальмологии Иркутского государственного медицинского университета ^
^ Результаты исследования доложены на конференции «Проблемы прогнозирования в современном мире» (Чита, 1999), «Экологическая патология и ее фармакокоррекция» (Чита, 2002), «Проблемы биорегулирующей терапии в эксперименте и клинике» (Чита, 2002), 10-ом Российско-Японском международном медицинском симпозиуме «Якутия, 2003», конференции «Клиническая гемостазиология и гемореология в сердечно-сосудистой хирургии» (Москва, 2003), Всероссийской научно-практической конференции «Клиническая эндокринология – достижения и перспективы», посвященной 80-летию проф. Д.Я. Шурыгина (С–Петербург, 2003), Всероссийской научно-практической конференции, посвященной 50-летию образования ГОУ ЧГМА (Чита, 2003), конференции «Федоровские чтения» (Москва, 2003), 3-м Байкальском экономическом форуме Всероссийского конгресса «Человек и здоровье» (Иркутск, 2004), конференциях, посвященных 15-летию филиалов ГУ МНТК «Микрохирургия глаза» (Иркутск, Новосибирск, Оренбург, 2006), Всероссийском съезде офтальмологов России (Москва, 2005), 5 Всероссийской школе офтальмологов (Москва, 2006), 7-й Тихоокеанской конференции (Владивосток, 2006), Всероссийской конференции «Макула-2008, 2010» (Ростов-на-Дону, 2008, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 100-летию офтальмологической службы Забайкалья (Чита, 2009), Всероссийском съезде офтальмологов России (Москва, 2010), Межрегиональной конференции, посвященной 85-летию офтальмологической службы республики Саха-Якутия (Якутск, 2010), 44-ой научно-практической конференции, посвященной 70-летию образования Курганского областного госпиталя (Курган, 2011), Научно-практической конференции «Восток-Запад» с международным участием (Уфа, 2011), Межрегиональной научно-практической конференции «Байкальские чтения» (Иркутск, 2011). Публикации. Опубликована 51 научная работа, из них 15 статей в изданиях, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ. ^ Диссертация изложена на 326 страницах машинописного текста и состоит из введения, 10 глав, заключения (обсуждение результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, иллюстрирована 82 таблицами и 27 рисунками. Указатель литературы включает 269 отечественных и 221 зарубежных авторов. ^ Материалы и методы исследования В настоящей работе представлены результаты клинико-лабораторного обследования и лечения пациентов с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки, протекающих на фоне сахарного диабета 1 и 2 типов, атеросклерозе и артериальной гипертензии, в возрасте от 26 до 75 лет. Стандартизация показателей проводилась на группе из 40 здоровых человек, у которых при клиническом, лабораторном и инструментальном обследованиях не было выявлено патологических отклонений от принятых в регионе нормативов. В клиническую группу сравнения входили также пациенты с атеросклеротическими поражениями сосудов и сахарным диабетом, не имеющие поражений сетчатой оболочки глаза. В исследование не включались больные, имеющие заболевания глаз другой этиологии, пациенты с тяжелой сопутствующей соматической патологией, с воспалительными заболеваниями (острыми или хроническими в стадии обострения), беременность. В исследование были включены пациенты со следующими нозологическими формами, сопровождающиеся экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки: Экссудативно-геморрагическая форма макулярной дегенерации отмечалась у 179 пациентов, из них 98 женщин (54,7%) и 81 мужчин (45,3%). Длительность заболевания составляла до 2 лет. У 52 человек (29,3%) экссудативно-геморрагические изменения фиксировались на обоих глазах. У остальных пациентов на парном глазу отмечены ангиопатии и предисциформные стадии макулярной дегенерации. С диабетической ретинопатией обследовано 223 пациентов (442 глаза). Сахарный диабет 1 типа зарегистрирован у 29 , 2 типа – у 194 человек. В пролиферативной стадии у 42 (10,4%) человек отмечена выраженная ретинопатия с резким снижением до сотых центрального зрения, обширные кровоизлияния и зоны ишемии с образованием фиброза. У 16 (6%) зафиксированы витреоретинальные шварты и тракционные отслойки сетчатки, у 13 (2,6%) больных – вторичная неоваскулярная глаукома. Тромбозы вен сетчатки (ТВС) зарегистрированы у 132 больных (135 глаз). Наблюдения в динамике составили от 1 года до 12 лет. Возраст от 23 до 76 лет. Основной контингент составили больные старше 45 лет (91%). Глаукома выявлена у 28 пациентов (22,5%) у больных с ТВС. В группу с окклюзиями центральной артерии сетчатки (ЦАС) и ее ветвей вошло 97 человек, основным фоновым заболеванием у которых являлся атеросклероз (70%). Больные с нарушением кровообращения в диске зрительного нерва составили 69 человек– 37 мужчин (52,6%) и 32 женщины (47,4%). В течение пяти лет острое нарушение кровообращения на парном глазу зарегистрировано у 17 пациентов (24,8%). Все пациенты были подразделены на 2 группы. В первой – пациенты получали стандартную терапию, включающую ангиопротекторы, кортикостероиды, антиоксиданты, препараты, улучшающие микроциркуляцию, нейропротекторы, а также терапию основного заболевания (сахароснижающие препараты, антигипертензивные средства, препараты по коррекции липидных нарушений). Во 2-й, группе совместно с традиционной терапией больным назначали пептидные биорегуляторы: ретиналамин и кортексин по 10 мг внутримышечно и парабульбарно, курсами по 15 инъекций. Повторные курсы терапии через 4-6 месяцев получали 59 пациентов в течение 15 –17 лет. Отдаленные результаты регистрировались на протяжении 10 лет у 89 человек. Количество больных, нозологические формы заболеваний и длительность наблюдения в каждой группе были сопоставимы. Исследование клинико-иммунологических показателей проводили при каждом поступлении, через 1 месяц и через 6–12 месяцев. Критериями оценки результатов лечения являлось состояние зрительных функций, данных оптической когерентной томографии, системы «ПОЛ-антиоксиданты» и цитокиновый статус в слезной жидкости. Визуально результат считался положительным, если острота зрения повышалась не менее чем на 0,05, уменьшение отека сетчатой оболочки не менее 30 мкм и стабилизация зрительных функций после курса терапии в течение 6 месяцев и более. ^ Визометрия определялась с помощью таблицы Сивцева – Головина. При оценке результатов учитывалась полная острота центрального зрения. Определение типа рефракции производили на автоматическом рефрактокератометре MRK-3100. Пространственная контрастная чувствительность (ПКЧ) или визоконтрастометрия применялась для оценки как центрального, так и периферического поля зрения при помощи набора тестирующих решеток. Определение поля зрения проводилось на автоматическом статическом периграфе «Периком» производства Научно-технического центра «ВНИИМП-ОПТИМЕД-1» (г. Москва) и сферопериметре Гольдмана. Глазное дно осматривалось методом контактной биомикроскопией с помощью 3-х-зеркальной линзы Гольдмана. Для исследования электрического потенциала сетчатки применяли электроретинографию. Регистрировалась ЭРГ на электроэнцефалографе ЭЭГ-16 фирмы «Medicor» (Венгрия). Критическая частота слияния мельканий (КЧСМ) определялась монокулярно. Исследование микроретинометрических характеристик проведено на оптическом когерентном томографе – ТU-100. Скорость сканирования 26,000 А-сканов в секунду, глубина сканирования 2,0–2,3мм, длина скана от 2 до 12мм, SLD-длина волны 840 ± 10 нм, фокусный ряд от –15Д до +12Д. ^ Кровь забирали из локтевой вены натощак, в положении сидя, по информированному согласию пациента. При исследовании использовали спектрофотометр СФ-206, биохимический полианализатор ФП-901 (Финляндия), спектрофлуориметр «Hitachi MPF-4» (Япония), газовый хроматограф «Chrom 4» (Чехия), центрифугу ОПН3, ОПН8, фотоэлектроколориметр КФК-3. Сбор слезной жидкости производили методом адсорбции, предложенным О. Schirmer (1991), и с помощью полуавтоматического дозатора. Содержание отдельных видов лимфоцитов определялось иммунофлюоресцентным методом по E Reinherz (1979), с использованием моноклональных антител. Кроме того, подсчет основных субпопуляций лимфоцитов произведен на проточном цитометре Epics XL-MCL фирмы Beckman Coulter (реактивы Immunotech, поставка компании «Биохиммакс»). Концентрацию IgA, IgM, IgG исследовали методом твёрдофазного ИФА с использованием двойных антител. Количественную оценку цитокинов (IL-1, IL-1, IL-4, IL-8, IL-10 и TNF-) и трансформирующих факторов роста в крови и слёзной жидкости производили с использованием коммерческих наборов реагентов ТОО «Протеиновый контур-тест» и фирмы «Биомак» (Россия). Определение С3, С4, С5 компонентов комплемента человека, С1-ингибитора и фрагментов С5а и С3а в сыворотке крови и слезе осуществляли методом ИФА с помощью реактивов «ИФА-С5а», «ИФА-С3а», «ИФА-С3», «ИФА-С4», «ИФА-С5». О состоянии системы ПОЛ-антиоксиданты в крови и слезе судили по индексу атерогенности, общей антиокислительной активности (АОА) и концентрации веществ, реагирующих с тиобарбитуровой кислотой (ТБК-активные продукты). АОА определяли по методу М.Ш. Промыслова и соавт. (1990) в незначительной модификации. Для определения количества тромбоцитов использовали гематологический анализатор Sysmex KX-21 (Япония). Агрегационную функцию кровяных пластинок исследовали турбодиметрическим (фотометрическим) методом по G.V.R. Born (1962) с помощью агрегометра «Биола» (РГНЦ, Москва, 2002). В качестве индуктора агрегации применяли растворы АДФ в дозе 5 мкг и 2,5 мкг, коллагена и адреналина. Для исследования свертывания крови использовали реактивы и фибринтаймер фирм Behring (Германия), Технология-Стандарт (Барнаул). Применяли следующие методики: определение протромбинового времени (МНО), АЧТВ, тромбинового времени, содержания фибриногена, антитромбина III, РФМК (по оксипролиновому тесту) и скорости растворения эуглобулинового сгустка (Баркаган З.С., Момот А.П., 2009). Прокоагулянтную активность слезы определяли по методу В.В Бржевского. (1994), а активаторы и ингибиторы фибринолиза – на фибриновых пластинах (Astrup T., 1980). Статистическая обработка полученных результатов проводилась с помощью программы «Biostat». Перед началом анализа вариационные ряды тестировались на нормальность. Использовались методы непараметрической статистики. При сравнении нескольких групп проводилось вычисление критерия Крускала-Уоллиса, а затем группы попарно сопоставлялись при помощи вычисления критерия Данна. При сравнении групп до и после лечения применялся коэффициент Уилкоксона. Статистически значимыми считали различия при р<0,05. Корреляционный анализ выполнен с использованием коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Независимый характер связи изученных лабораторно-инструментальных показателей с развитием экссудативных поражений сетчатой оболочки глаза оценивался в регрессионной модели с использованием многофакторного пошагового анализа с помощью пакета статистических программ Statistica 6,0 (StatSoft). При этом первоначально определялся признак, наиболее тесно связанный с вышеуказанными экссудативными поражениями. Включение последующих переменных происходило только в случае, если их добавление к уже отобранным факторам демонстрировало значимость вклада на уровне α<0,05. результаты исследования Клеточный и гуморальный иммунитет. Наши исследования показали, что сдвиги со стороны клеточного и гуморального иммунитета при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки носят неспецифический характер и обусловлены, в основном, тем заболеванием, на фоне которого они развились. Так, при сахарном диабете 1-го типа, сопровождаемом ретинопатией, абсолютное число лейкоцитов по сравнению со здоровыми людьми слегка снижено, в то время как абсолютное и процентное содержание лимфоцитов повышено, а общее количество Т-лимфоцитов (СD3+) не изменено. Абсолютное и относительное число Т-хелперов (СD3+CD4+) при СД-1 значительно увеличено, а содержание клеток, несущих маркёры СD3+CD8+, снижено. При СД-1 резко возрастает соотношение CD4+/CD8+, что свидетельствует о значительном усилении хелперной активности, а следовательно, и развитии аутоиммунной агрессии. Как абсолютное, так и относительное число Т-независимых NК-клеток (CD3–CD16+CD56+) у больных СД-1 умеренно снижено, а Т-зависимых – TNK (CD3+CD16+CD56+) – не изменено. В то же время у больных при СД-1 резко (более чем в 1,7 раз) увеличено содержание В-лимфоцитов (СD3, СD19+), но уменьшена концентрация IgA и IgG (табл. 1). Таблица 1 Состояние клеточного и гуморального иммунитета у больных сахарным диабетом 1 и 2 типов c диабетической ретинопатией (M±SD)
Примечание: * – значимость различий между здоровыми и больными; # –значимость различий между больными СД-1 и СД-2 (P<0,05). Полученные данные свидетельствуют о том, что при сахарном диабете 1-го типа с наличием диабетической ретинопатии имеется значительное усиление клеточного иммунитета. При этом резко преобладает хелперная активность. Обращает на себя внимание, что у больных с ДР при СД-1, несмотря на значительное увеличение относительного и абсолютного содержания В-лимфоцитов, концентрация иммуноглобулинов А и G падает. Всё это свидетельствует о несостоятельности В-иммунитета. По всей видимости, при СД-1 нарушается переход В-лимфоцитов в плазматические клетки, способные продуцировать иммуноглобулины. При сахарном диабете 2 типа отмечается увеличение числа лейкоцитов при выраженном уменьшении количества лимфоцитов, включая Т-лимфоциты (CD3+), в том числе Т-хелперы (CD3+CD4+) и цитотоксические лимфоциты – ЦТЛ (СD3+CD8+), а также Т-активные (СD3+HLA-DR+) клетки. В тоже время у больных с тяжелыми формами ДР на фоне СД-2 не наблюдается каких-либо существенных сдвигов со стороны гуморального иммунитета. Между тем, при различных экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки в показателях клеточного и гуморального иммунитета имеются существенные отличия. Так, число лейкоцитов при всех исследуемых заболеваниях сетчатки не изменялось, тогда как количество лимфоцитов, в том числе Т-клеток при тромбозах и нарушениях кровообращения в ДЗН уменьшалось. Особенно резко при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки падало число клеток, несущих маркёры CD4+ и в меньшей степени – CD8+, что сопровождалось снижением соотношения CD4/CD8. В то же время количество В-лимфоцитов (CD20+) у таких больных практически не изменялось. В следующей серии исследований нами изучено, как при различных формах экссудативно-геморрагических заболеваний сетчатки изменяется содержание основных классов иммуноглобулинов. Эти исследования осуществлялись одновременно в крови и слезе (табл. 2). Таблица 2 Показатели гуморального иммунитета у больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатой оболочки глаза (М±SD).
Примечание: * – значимость различий по сравнению с контролем. Как видно из представленных данных, содержание различных классов иммуноглобулинов в слезе у здоровых людей значительно меньше, чем в крови. При заболеваниях сетчатки концентрация IgA и IgM в слезе значительно возрастает. Более того, если в крови уровень IgA может не меняться (при тромботических состояниях и нарушениях кровообращения), то в слезе его концентрация увеличивается. Только при сухой и экссудативно-геморрагической форме МД наблюдается параллельное повышение уровня IgA как в крови, так и в слезе. В то же время содержание IgM при всех исследуемых видах заболевания сетчатки изменяется параллельно как в крови, так и в слезе. Концентрация IgG в слезной жидкости у больных при экссудативно-геморрагической форме МД, препролиферативной ДР, тромбозе вен сетчатки, тромбоэмболии ЦАС и с нарушением кровообращения в ДЗН по сравнению со здоровыми людьми уменьшена на 15–20%. Между тем, у больных с пролиферативной ДР, посттромботической ретинопатией и неоваскулярной глаукомой, сопровождаемой тромбоэмболией, содержание IgG в крови не отличалась от нормы. Полученные данные позволяют прийти к заключению, что содержание иммуноглобулинов в слезе, характеризующее состояние местного гуморального иммунитета, является более чувствительным и объективным тестом, свидетельствующим о тяжести поражения сетчатой оболочки. ^ . При непролиферативной форме ДР уровень исследуемых провоспалительных цитокинов в сыворотке превышал норму на 10–12%, а противовоспалительных – на 11–20%, тогда как в слезной жидкости он был выше на 28%. При препролиферативной форме ДР по сравнению с непролиферативной содержание провоспалительных цитокинов в слезной жидкости возрастало в 2–4, а IL-10 – в 1,8 раза. Вместе с тем, у больных с пролиферативной формой ДР концентрация противовоспалительных цитокинов в сыворотке оказалась приблизительно такой же, как и в контроле. В то же время у этих больных в слезной жидкости уровень IL-1α оказался ниже на 76%, IL-1β – на 86%, IL-8 – на 90%, TNF-α – на 88%, тогда как концентрация IL-4 в слезе увеличилась более чем в 2, а IL-10 – в 2,8 раза. В слезной жидкости при экссудативной форме МД по сравнению с сухой содержание IL-1α оказалось выше на 40%, IL-1β – на 72%; IL-8 – на 50%; TNFα – на 272%. Особенно резко повышалась концентрация TNF (в 5,5 раза) в слезе у больных с экссудативно-геморрагической формой МД. В сыворотке крови у больных с ТВС, поступивших в первые 3 дня после развития тромбоза, содержание цитокинов было незначительно повышено и соответствовало данным основного заболевания (сахарный диабет, атеросклероз), приведшего к осложнению. В слезной жидкости у этих больных концентрация всех исследуемых цитокинов была выше, чем у группы сравнения: IL-1α – в 2,4, IL-1β – в 2,1, IL-8 в 2,5, TNFα – в 2,7, IL-4 – в 1,3 и IL-10 в 1,4 раза. У больных ТВС, поступивших в поздние сроки после тромбоза, в крови существенных отличий в содержании провоспалительных и противовоспалительных цитокинов не найдено. В слезной жидкости уровень IL-1α был уменьшен в 1,6, IL-1β – в 1,4, IL-8 – в 1,4, TNFα – в 2,1 раза, тогда как концентрация IL-4 оказалась в 1,5, а IL-10 – в 2 раза выше, чем в контроле. Следует заметить, что при всех изучаемых заболеваниях сетчатки как в крови, так и в слезе нарушалось нормальное соотношение между уровнем про- и противовоспалительных цитокинов. В то время как концентрация провоспалительных цитокинов значительно росла, содержание противовоспалительных цитокинов не изменялось, или даже уменьшалось. Несомненно, такой сдвиг способствовал развитию экссудативно-геморрагических проявлений. Полученные данные лишний раз подтверждают, что содержание цитокинов в слезе более объективно отражает тяжесть патологического процесса. Особый интерес с позиций механизмов патогенеза экссудативно-гемморрагических заболеваний сетчатки представляло исследование TGF и TGF, оказывающих влияние на ангиогенез, апоптоз и пролиферацию тканей (табл. 3). Таблица 3 Содержание трансформирующих факторов роста в слезе (М±SD)
Примечание: * – значимость различий по сравнению с контролем (p<0,05). Оказалось, что при сухой форме макулярной дегенерации концентрация TGFα в слезе по сравнению с нормой увеличивалась в 1,6, а TGFβ – в 1,8 раза; При экссудативно-геморрагической форме поражения сетчатки уровень TGFα возрастал в 2,3, а TGFβ – в 1,7 раза. У пациентов с непролиферативной формой диабетической ретинопатии концентрация TGFα и TGFβ в слезной жидкости практически не отличалась от нормы. При препролиферативной форме МД содержание TGFα в слезе увеличивалось в 2, а TGFβ – в 37 раз. У больных с тромбозом вен сетчатки, поступивших на обследование в стационар в первые 3 дня, уровень TGFα не изменялся, тогда как TGFβ повышался в 36 раз. При возникновении посттромботической неоваскулярной глаукомы концентрация TGFα в слезной жидкости возрастала в 14, а TGFβ – в 40 раз. В слезе больных с тромбоэмболией центральной артерии сетчатки и ее ветвей содержание TGFα, как и TGFβ, увеличивалось приблизительно в 35 раз. При остром нарушении кровообращения в диске зрительного нерва уровень TGFβ повышался в 2 раза, тогда как содержание TGF оставалось в пределах нормы. Таким образом, концентрация ростовых факторов в слезной жидкости при экссудативно-геморрагических поражениях повышена и находится в прямой зависимости от формы и вида заболевания. Наши данные позволяют предположить, что по уровню ростовых факторов в слезной жидкости можно прогнозировать течение осложнений при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки. ^ В слезной жидкости всех обследуемых нами больных выявлялось повышенное содержание С5 компонента комплемента и фрагментов С3а и С5а. У пациентов с сахарным диабетом и с макулодистрофией концентрация С3 оказалась сниженной. В группах с острыми нарушениями в ЦАС и в диске зрительного нерва уровень С3 не отличался от показателя, характерного для клинической группы сравнения. У больных сахарным диабетом концентрация С4 компонента комплемента в слезе по сравнению с контролем была уменьшена на 33%, в группах с тромбозами вен сетчатки и острыми нарушениями в диске зрительного нерва показатели не отличались от контроля, а у пациентов с острыми нарушениями в ЦАС его содержание возрастало на 33% (р=0,002). Концентрация фактора Н в слезе у всех без исключения обследованных нами пациентов значительно повышалась. Наиболее высокое содержание фактора Н отмечались в группе больных с макулодистрофией. Полученные данные свидетельствуют о том, что при всех изучаемых заболеваниях сетчатки глаз отмечается активация системы комплемента по альтернативному пути. Не вызывает сомнения, что эти сдвиги способствуют развитию дегенеративных процессов в сетчатке глаза. В то же время в слезной жидкости больных с экссудативно-геморрагическими поражениями сетчатки во всех исследуемых группах выявлено повышение концентрации С1-ингибитора. Наиболее высокий уровень С1-ингибитора (по сравнению с контролем на 60%) обнаружен у пациентов с макулодистрофией (р<0,001). Эти сдвиги следует расценивать как компенсаторные, направленные на подавление активации системы комплемента. ^ . У больных с тромбозами вен сетчатки при использовании в качестве индуктора АДФ (10-5М) индекс агрегации увеличивался больше чем в 2 (p<0,001), а амплитуда агрегации возрастала в 1,5 раза (Р<0,05), что является одной из ведущих причин окклюзии сосудов сетчатой оболочки, обусловленной основным патологическим процессом (атеросклероз с ИБС, сахарный диабет и др.). В то же время при макулярной дегенерации, непролиферативной и препролиферативной диабетической ретинопатии мы не обнаружили в показателях тромбоэластограммы существенных отклонений от нормы. У пациентов с пролиферативной ДР, тромбозом вен и тромбоэмболией центральной артерии сетчатки время реакции (R) оказалось сокращенным на 15–18% (p<0,05), константа тотального свертывания (k) уменьшена на 21–29% (p<0,05), максимальная амплитуда (ma) повышена на 17–19% (p<0,05). Вместе с тем, при исследовании коагулограммы с помощью пробирочных методов при всех заболеваниях сетчатки обнаружены признаки явной гиперкоагуляции, о чем свидетельствует укорочение времени свёртывания крови, рекальцификации плазмы, АПТВ и тромбинового времени, уменьшение концентрации A-III, увеличение содержания фибриногена и высокий уровень РФМК (исследовались лишь при ДР и МД). Фибринолитическая же активность крови изменялась не однотипно. При экссудативно-геморрагической форме МД, при препролиферативной ДР и у больных с нарушением кровообращения в ДЗН фибринолиз оказался ускоренным, у пациентов с сухой формой МД, непролиферативной и пролиферативной ДР, с неоваскулярной глаукомой существенно не отличался от контроля, тогда как у больных с тромбозом вен и ЦАС, а также с посттромботической ретинопатией он был значительно заторможен. Полученные данные свидетельствуют о том, что при всех исследуемых нами заболеваниях имеется усиление постоянного внутрисосудистого свёртывания крови, предрасполагающего к возникновению тромбоза. Внесение слезы здоровых людей приводило к свёртыванию рекальцифицируемой плазмы за 41±5 сек. Если же слеза из интактного глаза больных с тромбозами вносилась в плазму здорового человека, то её свёртывание происходило за 42±6 сек. Иное отмечалось при внесении в плазму слезной жидкости из пораженного глаза: время рекальцификации при этом сокращалось до 26±7 сек. (Р<0,001). Представленные факты говорят о том, что в слезе больных с тромбозами увеличена концентрация прокоагулянтов, ускоряющих свёртывание крови. В слезе больного глаза резко снижается содержание активатора плазминогена. Так, площадь растворения фибрина в контроле (слеза здоровых людей) составила 71±2,2мм2, а в опыте (слеза из конъюнктивы глаза с ТВС) – 23±3,9мм2 (Р<0,001). Содержание фибринолитических агентов в слезе глаза с ТВС оказалось почти в 5 раз ниже, чем уклинических групп сравнения. ^ Риск свободно-радикального повреждения в сетчатке велик. Это обусловлено тем, что ткани глаза непрерывно подвергаются воздействию света, способного осуществлять фотоинициирование процесса ПОЛ и тем самым вызывать деструкцию клеточных мембран. При снижении активности каталазы в условиях фотостресса нарушаются процессы синтеза и утилизации продуктов деградации родопсина и йодопсина. Окислительный стресс, возникающий при нарушениях антиоксидантной защиты, приводит к усилению процессов альтерации и экссудации. Продукты свободно-радикального окисления липидов являются факторами поражения сетчатки, вызывающими гибель мембранных структур клеток. Полученные данные свидетельствуют о том, что в крови больных МД по сравнению с контролем повышено содержание общего холестерина и ЛПНП и в 1,5 раза увеличен индекс атерогенности. Остальные изучаемые показатели не отличались от контроля. Различий в интенсивности процессов ПОЛ между сухой и экссудативно-геморрагической формой МД в сыворотке крови не найдено. Вместе с тем, у пациентов с макулярной дегенерацией обнаружено значительное угнетение антирадикальной защиты. Так, активность каталазы сыворотки у больных с сухой формой МД составила 60,8% (p<0,01), а экссудативно-геморрагической – 64% от показателей здоровых людей. Несомненно, снижение активности антиоксидантной защиты является неблагоприятным фактором, усугубляющим течение патологического процесса. Изменения параметров липопероксидации в слезной жидкости у пациентов с МД имели ту же направленность, что и в крови, но были сильнее выражены: концентрация ТБК-активных промежуточных продуктов ПОЛ при сухой форме МД повышалась на 188% (p<0,001), а при экссудативно-геморрагической – на 292%. Антиоксидантная активность составила при сухой форме 57%, а при экссудативно-геморрагической – 42% от показателей, характерных для здоровых людей. Содержание каталазы при сухой форме соответствовало 77%, а при экссудативно-геморрагической – 55%. Для повышения точности прогнозирования течения МД (переход неэкссудативной фазы в экссудативную) нами предложена следующая методика: высчитывают отношение концентрации ТБК-активных продуктов в слезе у больных с макулярной дегенерацией к содержанию ТБК-активных продуктов в слезной жидкости здоровых людей. При индексе больше 2,0 следует ожидать прогрессирование дистрофических процессов в макулярной области сетчатки глаза, а также усиление экссудативно-геморрагических проявлений. Предложенный способ позволяет повысить точность прогнозирования течения макулярной дегенерации, а также своевременно назначить курсы профилактического лечения, что особенно актуально для пациентов молодого возраста с высокими зрительными функциями. Данная методика является высокоинформативной и малоинвазивной и не требует дорогостоящих препаратов. Точность прогнозирования по нашим данным составляет 72%. У пациентов с диабетической ретинопатией содержание ТБК-активных продуктов в сыворотке крови почти в 2 раза превышало таковые у здоровых людей, тогда как компоненты антирадикальной защиты находились в состоянии угнетения: АОА составляла 73–80%, а активность каталазы – 56–62% от контроля. Концентрация ТБК-активных продуктов в слезе при ДР оказалась значительно выше, чем у здоровых людей: при непролиферативной форме она равнялась 130%, при препролиферативной – 293%, а при пролиферативной стадии – 314%. В то же время общая антиокислительная активность (АОА) слезной жидкости оказалась значительно сниженной. Каталазная активность была ниже контроля на 22% при непролиферативной, на 47% – при препролиферативной и на 52% – при пролиферативной форме ДР. В крови при ТВС содержание ТБК-активных продуктов увеличивалось и достигало 192% от нормы. В слезе концентрация ТБК-активных продуктов равнялась 296%. В то же время у больных с ТВС тесты, характеризующие АОА, были снижены до 68%, в том числе активность каталазы – до 78,2%. При посттромботической ретинопатии активность каталазы равнялась 76%, а у больных с посттромботической неоваскулярной глаукомой – 69% от контроля. В крови сразу же после тромбоэмболии ЦАС уровень ТБК-активных продуктов оказался в 2 раза выше, чем у здоровых людей, а в слезной жидкости был увеличен на 85%. Представленные данные свидетельствуют о том, что нарушение баланса в системе ПОЛ-антиоксиданты играет существенную роль в патогенезе экссудативно-геморрагических заболеваний сетчатки. ^ . Оптическая когерентная томография (ОКТ) проведена у больных с экссудативными изменениями на глазном дне, контрольная группа набиралась из пациентов, не имеющих видимой патологии сетчатки и постоянно проживающих на территории Забайкальского края. По данным оптической когерентной томографии при экссудативной стадии макулярной дегенерации у 28% пациентов выявлены изолированные серозные отслойки пигментного эпителия. Интраретинальная аккумуляция жидкости и интраретинальные кисты сочетались с классической хориоидальной неоваскулярной мембраной в 27% случаев. Скрытая хориоидальная васкуляризация в 4% случаях сочеталась с сокращением отека по высоте и одновременным повышением полной толщины сетчатки. Эпиретинальные мембраны и эпиретинальный фиброз зарегистрированы у 7% больных. Средняя толщина сетчатки превышала норму в 1,5–2 раза, что свидетельствует о глубокой ишемии. ОКТ проведена у 90 пациентов с различными формами диабетической ретинопатии. Вертикальные тракции выявлены у 4% больных с непролиферативной и у 16% – с препролиферативной формой ДР. У 43% обследуемых с препролиферативной и пролиферативной формами отмечено увеличение толщины и объема сетчатки преимущественно за счет отёка наружных слоев, а также дефрагментация пигментного эпителия. Диффузный макулярный отёк регистрировался у 13% обследуемых больных с препролиферативной стадией ДР. Локальный макулярный отёк с множественными кистозными изменениями зарегистрирован у 21% больных препролиферативной ДР. При пролиферативной ДР обнаружены грубые кистозные изменения в макуле: у 38% – участки новообразованных сосудов, у 14% – выраженные витриоретинальные тракции и связанная с ними отслойки сетчатой оболочки. При ТВС увеличение толщины сетчатки происходило у 69% пациентов в результате интраретинальных кровоизлияний с нарастанием зон гипоксии. В 10% случаев отмечалось нарастание кистозных изменений в фовеолярной области. Отек в фовеолярной области у больных с тромбозами вен сетчатой оболочки достигал 700 мкм. Вследствие гипоксических процессов регистрировались участки неоваскуляризации пораженных зон. У пациентов с острыми нарушениями в центральной артерии сетчатки и передними ишемическими оптикопатиями анализ когерентных томограмм выявил резкое увеличение толщины внутренних и внешних слоев сетчатки за счет интраретинального отека и обширных зон ишемии, достигавших 600 мкм, а также отслойки нейроэпителия в течение первых 10 дней. Затем регистрировалось снижение отёка и прогрессирующая гибель ганглиозных клеток сетчатки, что вело к вторичной атрофии зрительного нерва. Оптическая когерентная томография при экссудативно-геморрагических поражениях сетчатки позволяет установить начальные признаки патологических изменений в слое фоторецепторов и пигментного эпителия, а также зоны ишемии. Оценка функционального состояния сетчатки проводилась с помощью метода электроретинографии (ЭРГ). Амплитуда волны «а» оказалась ниже контроля при экссудативно-геморрагической форме МД – на 27% (р <0,05) , а волны «в» – на 16% (р <0,05). При препролиферативной ДР определяется низкая амплитуда волны «а», составляющая 36%, и волны «в», равная 60% от контроля. При препролиферативной ДР за счёт отёка страдает наружные слои сетчатки, что подтверждается низкой амплитудой волны «а». Снижение амплитуды волны «в» показывает, что отёк распространяется и на наружный плексиформный слой сетчатки. Пролиферативная диабетическая ретинопатия характеризуется выраженными поражениями всех слоев сетчатки. У части пациентов выявлены нерегистрируемые ЭРГ из-за распространения пролиферации на плексиформный слой сетчатой оболочки. У пациентов с острыми нарушениями кровообращения в центральных сосудах сетчатки тесты ЭРГ не регистрировались, что указывает на выраженную гипоксию и морфологические нарушения в нейроэпителии. Учитывая выявленные изменения в системе иммунитета, гемостаза и морфофункциональные нарушения в сетчатой оболочке, в состав терапии были введены пептидные биорегуляторы. У пациентов с макулярной дегенерацией через месяц после курса ретиналамина и кортексина содержание провоспалительных цитокинов в слезной жидкости снизилось на 32–39% ( р <0,05). Кроме того, у больных с тяжелыми формами препролиферативной и пролиферативной ДР отмечено уменьшение дисбаланса в содержании про- и противовоспалительных цитокинов (р<0,01). Совместное применение ретиналамина и кортексина у больных с тромбозами вен сетчатки привело к незначительному повышению уровня противовоспалительных цитокинов в слезе (р>0,05). На фоне терапии ретиналамином и кортексином во всех клинических группах отмечено повышение АОА на 22–68% (р<0,001). После второго курса терапии добавочное повышение АОА составило от 7 до 21% (р<0,01). Одновременно наблюдалось снижение ТБК-активных продуктов в слезной жидкости на 37–62% (р<0,01). Повторные курсы терапии пептидными биорегуляторами снизили ТБК-активные продукты дополнительно на 12–19% (р<0,05). Нормализация в системе ПОЛ-антиоксиданты и снижение дисбаланса в содержании про- и противовоспалительных цитокинов сопровождались уменьшением отёка сетчатой оболочки, повышением центрального зрения и снижением количества абсолютных скотом. Совместное применение ретиналамина и кортексина позволяет пролонгировать эффекты терапии, что привело к более высоким показателям зрительных функций. Отдаленные исходы экссудативно-геморрагических поражений сетчатки регистрировались у 176 больных. Критерием исключения из групп наблюдения являлось развитие генерализованных острых сосудистых нарушений (78 человек). (табл. 4). Таблица 4 Центральное зрение у больных в отдаленном периоде (М±SD)
Примечание: группа 1 – больные, получавшие стандартную терапию; Группа 2 – пациенты, принимавшие биорегуляторы; * – достоверность различий с группой до лечения; # – достоверность различий между 1 и 2 группой. В первой группе с МД отмечен нестабильный, кратковременный эффект повышения центрального зрения. Затем в течение 3 лет острота зрения снизилась в среднем на 0,01 и практически не отличалась от данных до лечения, что свидетельствует о необходимости повторной терапии через короткий промежуток времени. В дальнейшем на протяжении 10 лет от начала терапии острота зрения продолжала снижаться и оказалась значительно ниже, чем до применяемой терапии. Во второй группе (использование пептидных биорегуляторов) после проведения курса терапии острота зрения резко возросла и в течение 3 лет оставалась более высокой, чем до лечения. Через 5–10 лет она оставалась выше, чем до лечения, хотя в среднем снизилась на 0,01. Даже спустя 10 лет острота зрения у пациентов второй группы по сравнению с первой была в 2,5 раза выше. Низкая острота зрения (<0,04) у 43,4% пациентов с препролиферативной ДР до лечения обусловлена развитием диабетической макулопатии, экссудацией и геморрагиями. При наблюдении в течение 3-х лет в первой группе обнаружено снижение остроты зрения за счет прогрессирования патологических изменений в сетчатой оболочке и рецидивирующих гемофтальмов. Во второй группе изменений зрительных функций не произошло, хотя в обеих группах регистрировалось прогрессирование патологии хрусталика. Под нашим наблюдением находились 57 пациентов с пролиферативными изменениями сетчатки. Основную группу составили пациенты с низкой остротой зрения (61,2%) и с выраженными экссудативно-геморрагическими поражениями в макулярной области. В течение 3-х лет в первой группе выявлено снижение остроты зрения. В 2-х случаях у пациентов прогрессировала вторичная неоваскулярная глаукома. Во второй группе изменений остроты зрения не обнаружено и через 10 лет при повторных курсах лечения с биорегуляторами она была в 2,5 раза выше, чем при стандартной терапии. За время наблюдения у 5 пациентов первой группы и 4-х пациентов второй регистрировалась тракционная отслойка сетчатой оболочки. Неоваскулярная глаукома выявлена у 4-х пациентов первой и у 3-х – второй группы. Под наблюдением находились 72 пациента с посттромботической ретинопатией. Критерием исключения служило развитие неоваскулярной глаукомы в течение трех лет после тромбоза. В течение 10 лет острота зрения в первой группе уменьшилась на 57%. Снижение центрального зрения обусловлено развитием атрофических процессов в макулярной области и прогрессирующим помутнением в хрусталике. В группе с биорегулирующей терапией острота зрения была практически неизменна. В обеих группа центральное зрение было снижено от 8 до 4% от исходных значений. С острыми нарушениями в системе ЦАС и ее ветвей находилось 77 пациентов. Снижение остроты зрения в первой группе обусловлено развитием вторичной атрофии зрительного нерва. Количество нервных волокон в зрительном нерве по данным когерентной оптической томографии снизилось на 30–56%. Во второй группе в течение 3-х лет изменений не отмечено, а уменьшение качества нервных волокон составило 23–27%. Вторичная атрофия зрительного нерва после острого нарушения в артериях сетчатки привела к стойкому снижению центрального зрения. Острота зрения во второй группе оказалась намного выше, что, вероятно, связано с ретинопротекторными и антиоксидантными механизмами действия пептидных биорегуляторов (Морозов В.Г. и соавт., 2000, Малинин В.В. и соавт., 2001; Хавинсон В.Х. и соавт., 2003; Коркушко О.В. и соавт., 2006; Кузник Б.И. и соавт., 2008). При динамическом наблюдении у пациентов с экссудативно-геморрагическими процессами в сетчатой оболочке снижение остроты зрения прослеживалось при декомпенсации сахарного диабета, прогрессировании атеросклероза (значительный дисбаланс между уровнем липопротеидов низкой и высокой плотности, повышение индекса атерогенности) и гипертонической болезни, приводящих к генерализованным сосудистым осложнениям. При сравнении различных схем терапии в отдаленный период выявлено, что острота зрения в группе пациентов, принимавших ретиналамин и кортексин, была выше, что связано с ретинопротекторными и антиоксидантными механизмами действия пептидных биорегуляторов. Одной из задач наших исследований явилось выявление взаимоотношений между отдельными исследуемыми показателями и клинической картиной заболевания с целью прогнозирования поражения сетчатой оболочки. Для оценки степени влияния (определения независимых факторов прогноза) на развитие экссудативно-геморрагических поражений сетчатой оболочки был проведен многофакторный регрессионный анализ (табл.5). Таблица 5 Коэффициенты регрессии в многофакторной модели прогнозирования поражений сетчатой оболочки
Результаты регрессионного анализа показали, что наиболее тесно связанным с прогнозом развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатки является отношение ТБК-позитивных продуктов и каталазы в слезной жидкости. Точность предсказания увеличивалась при включении индексов дисбаланса цитокинов и фрагмента комплемента С3а, данных микроморфометрических изменений сетчатой оболочки (величина отёка сетчатки, признаки деструкции пигментного эпителия). При построении уравнения регрессии коэффициент детерминации R2>0,5 и величина F-критерия составила 30,16 с уровнем значимости р<0,000001, что свидетельствует о высокой чувствительности и достоверности данной математической модели. Максимальным уровнем значимости по влиянию на прогноз развития экссудативно-геморрагических поражений сетчатки является дисбаланс в содержании про- и противовоспалительных цитокинов, деструкция пигментного и нейроэпителия, эпителия сетчатой оболочки и снижение антиоксидантной активности плазмы и слезной жидкости. Таким образом при экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатой оболочки глаза наблюдаются выраженные нарушения как в общем, так и местном врожденном и адаптивном иммунитете. Одновременно регистрируется значительное увеличение концентрации провоспалительных цитокинов. При деструктивно-воспалительных заболеваниях сетчатки возрастает концентрация TGF. Чем тяжелее протекает патологический процесс, тем интенсивнее проявляются сдвиги со стороны исследуемых показателей в крови и слезе. При исследованных нами заболеваниях сетчатой оболочки усиливаются процессы ПОЛ при одновременном снижении факторов антиоксидантной защиты, что приводит к тяжелому течению патологического процесса. При экссудативно-геморрагических заболеваниях сетчатки под действием патогенных раздражителей различной этиологии наступают нарушения гуморальных защитных системах организма, что приводит к развитию тканевой гипоксии, сопровождающейся активацией процессов перекисного окисления липидов, с повышенным образованием активных форм кислорода и угнетением активности антирадикальной защиты. Активация процессов ПОЛ в сетчатой оболочке глаза усиливается под действием постоянной фотосенсибилизации. В условиях гипоксии, развивающейся при повышенной потребности в кислороде, высокое содержание продуктов ПОЛ оказывает детергентное действие на мембраны митохондрий, с развитием энергодефицита. В свою очередь это приводит к возникновению электрической нестабильности сетчатки. В результате этого недостаточное ингибирование альтернативного комплементарного каскада приводит к нарушению связи между ПЭС и мембраной Бруха и возникновению экссудативных реакций, что приводит к нарушению функций фактора H. Активация С3 усугубляет воспаление. Кроме того, усиление тканевой гипоксии активирует выброс цитокинов, особенно TNF с развитием процессов апоптоза, сопровождающимся прогрессирующим снижением зрения за счет отёка сетчатки и гибели фоторецепторов (Алпатов С.А., Малышев В.В., Щуко А.Г., 2010, Edvards A.,2005, Gold B., 2006). Все это приводит к развитию процессов пролиферации с прогностически неблагоприятным снижением зрения. Патогенетически обоснованное применение современных ретинопротекторов ретиналамина и кортексина уменьшает риск развития необратимых изменений в сетчатой оболочке глаза. Проведение повторных курсов биорегулирующей терапии позволяет таким больных сохранять зрение на протяжении многих лет. Выводы.
^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям