Лекция Человек и биосфера
|
|
Скачать 0.9 Mb.
|
|
^
Лекарственные препараты как ксенобиотики – искажение биотрансформации лекарственных средств под влиянием окружающей среды – метаболизм лекарственных веществ – учёт состояния окружающей среды в применении лекарственных препаратов Человеком создано около 10 млн разнообразных химических веществ. Из них в массовых масштабах производится около 5 тыс. наименований. Однако для подавляющего большинства этих веществ (80 %) не определены токсичность, мутагенность, канцерогенность, а для многих – ПДК. Далеко не для всех веществ изучен возможный синергизм при сочетании их с другими факторами химической, физической и биологической природы. Немаловажное значение среди химических веществ, воздействующих на организм человека, имеют и лекарственные препараты. В обращении находятся тысячи лекарственных средств. Большинство из них по отношению к человеческому организму являются ксенобиотиками и подвергаются действию типичных ферментативных и неферментативных механизмов биотрансформации. С точки зрения экологической фармакологии заслуживают внимания, по крайней мере, два аспекта, касающихся механизма трансформации лекарств в организме. С одной стороны, внутриклеточные и тканевые системы организма лучше приспособлены для защиты его от токсических продуктов, выделяемых лейкоцитами при фагоцитозе микробов и вирусов, от эндогенных токсических метаболитов, чем для детоксикации поступающих в организм ксенобиотиков (в том числе и лекарств). С другой стороны, даже эти созданные в процессе эволюции защитные механизмы могут изменяться (усиливать или утрачивать, или видоизменять свое действие) при попадании в организм других ксенобиотиков или влиянии физических и биотических факторов. И тогда ожидаемая биотрансформация лекарственного средства может нарушиться, и эффект окажется непредсказуемым. Вместо процессов детоксикации происходит токсификация, т.е. образование активного метаболита в результате ковалентной модификации, эпоксидирования, конъюгирования с макромолекулами, возникновения перекисей и свободных радикалов и т.д. В связи с этим могут развиваться аллергические реакции на лекарства, лекарогвенные интоксикации, лекарственная болезнь. Действие лекарства может в таком случае оказаться не полезным, а вредным, возможно также его накопление в организме или оно может слишком быстро выводиться из организма. Метаболизм лекарственных веществ происходит в разных органах и тканях, но наибольшее значение в цепи их химических превращений, как и для всех ксенобиотиков, имеют печень, ее ферменты, локализованные в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов (в микросомах). Успех проводимой фармакотерапии во многом определяется состоянием ферментов лекарственно-метаболической системы микросом печени. При оценке ее эффективности, как правило, внимание обращается на следующие факторы: – возможность взаимовлияния лекарственных препаратов; – особенности действия лекарств при возможных патологических состояниях; – возможность развития медикаментозных поражений печени. Установлено, однако, что токсические факторы из окружающей человека среды также могут изменять активность микросомальных ферментов – или повышать ее, или понижать. Это либо вызывает ускоренные превращения и выведения лекарств из организма и вследствие этого ослабление лечебного эффекта, либо, напротив, может тормозить их метаболизм и приводить к их накоплению, к усилению или удлинению их фармакологического эффекта, что часто способствует проявлению отрицательного действия лекарств на организм. К стимуляторам ферментной гидроксилирующей системы (монооксигеназ печени) принадлежат прежде всего ксенобиотики, на введение которых эта система отвечает ускорением синтеза своих ферментов. Это могут быть и сами лекарственные препараты, и химические токсиканты техногенного происхождения (например, хлорорганические пестициды, полициклические углеводороды, алкоголь, никотин, ионы некоторых тяжелых металлов и др.). Токсические факторы, оказывающие ингибирующее влияние на ферменты окислительных систем микросом, тормозят метаболизм многих лекарственных средств, что приводит к усилению и удлинению их фармакологического эффекта, способствует проявлению отрицательного действия на организм. К ингибиторам относятся оксид углерода, фенолы, бензол, соединения тяжелых металлов, особенно свинца, никеля, кадмия, ртути, цинка, мышьяка. Знание и учет этих воздействий при назначении лекарств, при комбинированном применении лекарственных средств в условиях давления разнообразных антропогенных факторов, возможных побочных эффектов необходимо для успешного лечения (К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов, 1981). Это тем более важно, что с каждым годом возрастает количество техногенных факторов, патогенетически влияющих на человека. К специфически опасным химическим веществам сегодня относят бенз(а)пирен, полихлорбифенилы, принадлежащие к группе суперэкотоксикантов-диоксинов, пестициды. До сих пор, несмотря на запреты, используются лекарственные препараты (в частности, антибиотики, гормоны) как кормовые добавки скоту. Опасность перечисленных веществ для здоровья людей связана не только с индивидуальными их свойствами (устойчивость в биологических объектах и способность к накоплению, тератогенные, мутагенные, канцерогенные и общетоксические эффекты), но и с массовостью воздействия (и на людей, и на другие организмы), передачей по трофическим цепям. Существенное место среди таких веществ занимают соединения различных металлов. Накопление их в средах жизни (воздухе, воде, почве) приводит к неизбежному попаданию в неадекватных количествах в живые организмы и накоплению в них. Особенно возросла такая опасность вследствие закисления почв, поверхностных и почвенных вод из-за выпадения кислых осадков. Мобилизация и переход металлов в доступные для живых организмов химические формы, постоянное их содержание в воде водоемов вследствие усиленных поступлений из донных отложений, свободное поглощение их, особенно из пресных водоемов, планктоном, рыбами и другими водными организмами (микроорганизмами и грибами) и растениями из почвы – все это создает условия для миграции металлов в пищевых цепях и накопления их в конечном звене – организме человека. ^ Определение микроэлементов – биогеохимические и техногенные эндемии – классификация микроэлементов – микроэлеинтозы "Микроэлементы... – как пишет А.П. Авцын (1972), – это не случайные ингредиенты тканей и жидкостей живых организмов, а компоненты закономерно существующей очень древней и сложной физиологической системы, участвующей в регулировании жизненных функций организмов на всех стадиях развития... Выделены три основополагающих принципа ее функционирования: 1) избирательное поглощение микроэлементов; 2) избирательная концентрация их в определенных организмах, органах, тканях и некоторых органеллах клетки; 3) селективная элиминация. Вероятно, эти механизмы поддерживают микроэлементный гомеостаз". Концентрация элементов в живом веществе прямо пропорциональна содержанию их в среде обитания с учетом растворимости их соединений. Согласно учению А.П. Виноградова (1933), которому принадлежат фундаментальные труды об элементном составе различных видов растений и животных, химический состав организма есть его признак – видовой, родовой и др.; различные области земной поверхности различаются по элементному составу, что приводит к различию в содержании микроэлементов в организмах и своеобразным биологическим реакциям в ответ на эти различия. Эти представления лежат в основе учения о биогеохимических провинциях и биогеохимической патологии (эндемических болезнях), которое разработано детально В.В. Ковальским. Содержание микроэлементов в окружающей среде имеет большое значение для организма человека. Знание аномальных в биогеохимическом отношении регионов и провинций природного происхождения как источников биогеохимических эндемий очень важно для эпидемиологической оценки этих очагов, разработки научно обоснованных методов профилактики таких болезней. Однако в последнее время еще более остро встала проблема техногенных эндемий, т.е. заболеваний антропургического происхождения. Существенные наблюдения накоплены фитопатологами и специалистами по болезням животных. Они показывают, что микроэлементные загрязнения сред жизни по своему значению начинают приобретать характер "лимитирующих факторов", которые угрожают не только нормальному развитию, но и самому существованию различных видов живых существ (Ю. Одум, 1975). До тех пор, пока реакции организма в ответ на изменения концентраций микроэлементов в среде не выходят за пределы нормы реакции, организм сохраняет гомеостаз, в противном случае развивается экопатология (нарушаются адаптационные механизмы, происходят разбалансирование ферментативных процессов, изменения метаболических превращений). Микроэлементные загрязнения окружающей среды представляют большую опасность в индустриально развитых странах. Рядом со многими промышленными предприятиями образуются постоянно расширяющиеся техногенные биогеохимические провинции с повышенным содержанием в средах жизни свинца, мышьяка, фтора, ртути, кадмия, марганца, никеля и других элементов. Микроэлементные загрязнения возникают и на значительном отдалении от предприятий в результате трансгрессии (переноса) загрязнителей воздушными массами и водными потоками. Такой перенос может быть эпизодическим (например, в результате катастроф), но может быть и постоянным (например, кислотные дожди, выпадения оксидов серы и азота) и носит не только локальный, но и глобальный характер. Крупные индустриальные центры представляют собой экстремальные зоны обитания в результате интенсивного загрязнения. Средний уровень микроэлементов намного выше в городах по сравнению с природными ландшафтами: Wo, Hg, Cd, Pb – в 14-50 раз, Sb, Mo, Zn – в 30-400 раз, Сu, Ni – в 8-63 раза, Co, Cr – в 11-46 раз. Распределение их связано с условиями застройки городов. Агрессивность внешней среды, обусловленная антропогенными изменениями, в настоящее время настолько велика, что ее нельзя игнорировать. В условиях микроэлементных загрязнений происходит накопление различных токсичных элементов в плаценте, волосах, органах эндокринной системы. Происходят явления дизадаптации, нарушения физического и психического развития, диспластические изменения скелета и другие нарушения. Согласно современным представлениям, ряд микроэлементов является абсолютно необходимым (эссенциальным) для организма, оптимального состояния его здоровья. Эти химические элементы оказывают большое влияние на жизнь организма, вступая в связь с органическими веществами, синтезируемыми в живых клетках. Они влияют на оплодотворение, развитие, рост, жизнеспособность организма, его иммунологические свойства, дыхательную функцию гемоглобина и прочие важнейшие функции. Процессы метаболизма происходят при участии многих металлоферментов. Вместе с тем каждый элемент имеет присущий ему диапазон безопасной экспозиции, который поддерживает определенные тканевые концентрации и функции; у каждого микроэлемента есть также свой токсический диапазон, когда безопасная степень его экспозиции превышена. В настоящее время введен термин микроэлементов (А.П. Авцын, 1991), объединяющий все патологические процессы, вызванные избытком, дефицитом или дисбалансом микроэлементов. В основу их классификации положен принцип, согласно которому на первое место выдвигаются этиологический фактор и характер его проявления. Это выражено в названиях микроэлементозов: – если имеется в виду дефицит микроэлементов, то микроэлементоз трактуется как дефицитное состояние по названию элемента: купродефициты, цинкдефициты, хромдефициты, селендефициты и т.д. Употребляются также названия типа гипоиодоз или гипоидное состояние, гипосидероз или сидеропеническое заболевание; – если речь идет о микроэлементной токсикопатии (микроэлементном токсикозе), то и название микроэлементоза образуется для каждого микроэлемента соответственно с добавлением слова "токсикоз": Al-токсикоз, Cd-токсикоз, Hg-токсикоз, Рb-токсикоз и т.д. При этом сохраняются и такие названия, как меркуриализм, плюмбизм и др. Дефицит многих микроэлементов связан не только с недостаточным поступлением их в организм, но и с интенсивностью их всасывания, с неполноценностью транспорта и метаболизма, с нарушением активности специфических лигандов и клеточных рецепторов, с деятельностью многих систем организма. С другой стороны, относительный дефицит может возникать для одних элементов в результате дисбаланса с другими. Микроэлементные токсикозы – реальное явление в современных экологических условиях, результат постоянного загрязнения сред жизни вследствие выбросов в атмосферу солей и оксидов металлов, оксидов серы и азота. Различают мономикроэлементозы – заболевания, обусловленные избытком или недостатком одного микроэлемента, и полимикроэлементозы – заболевания, в этиологии которых существенную роль играют несколько микроэлементов или дисбаланс с несколькими микроэлементами. К ним относятся такие массовые заболевания, как кариес зубов, широко распространенная группа мочекаменных болезней, гетерогенная по патогенезу группа эндемического зоба, группа анемий сложной биохимической природы и др. Выделяется также вторичный микроэлементов, который присоединяется к основному заболеванию на различных стадиях его течения или может иметь ятрогенное происхождение (быть следствием различных медицинских воздействии, например, хирургических операций на желудочно-кишечном тракте, когда повреждаются зоны всасывания микроэлементов, неконтролируемого лечения препаратами, содержащими металлы, может развиваться при тяжелых гельминтозах, таких как описторхоз, дифиллоботриоз). Одной из особенностей микроэлементов является их способность накапливаться в организме. Поэтому перенасыщение ими воздуха, воды и почвы может привести к значительным концентрациям их в организме человека. ^ обусловлены их собственной биологической ролью и состоянием организма. Ряд микроэлементов является эссенциальными: Fe, Cu, Zn, Mn, Cr, Se, Mo, Со. Вещество считается эссенциальным и питательным для живого организма, если этот организм не может ни расти, ни завершать свой жизненный цикл в его отсутствии. Следовательно, дефицит таких элементов непременно нарушает основные процессы жизнедеятельности организма. Микроэлементы входят в состав общей регуляторной системы организма, поддерживающей его гомеостаз. Некоторые из них стабилизируют структуру молекул ДНК, различных видов РНК, ряда структурных белков, структурную целостность органелл. Отсюда недостаточность таких элементов затрагивает самые тонкие механизмы поддержания гомеостаза, саму основу существования живого. Многие ферменты либо содержат встроенные в них металлы, либо специфически активируются (или подавляются) с помощью микроэлементов. Поэтому недостаток или избыток таких микроэлементов сопровождается целым каскадом метаболических нарушений. В условиях дефицита или микроэлементного токсикоза возникают достаточно характерные заболевания и синдромы, знать которые обязаны клиницисты, патологи, специалисты по клинической биохимии. Часть микроэлементов является условно эссенциальными: As, В, Br, F, Li, Ni, Si, V. Для них не установлены дефицитные состояния человека. Патологические механизмы микроэлементозов в этих случаях связаны в основном с избытком таких микроэлементов, с различными токсикозами как острого, так и хронического характера. Существует группа токсичных и условно-токсичных микроэлементов: Al, Cd, Pb, Hg, Be, Ba, В, Sr, Sb. Для них также не установлены дефицитные состояния у человека. Накопление их в организме приводит к различным токсикозам полиморфного характера с поражением разных органов и систем. Ряд микроэлементов образует пары или триады, которые оказывают синергическое или антагонистическое действие на различные физиологические и патологические показатели: Си и Zn, Fe и Мn, Fe и Zn, Cd и Сu. Кроме того, установлены взаимодействия для Си, Мо и S042_; F, Са и РО43-, т.е. проблема взаимодействия микроэлементов выходит за пределы только этой группы веществ и связывается с активностью ряда макроэлементов. Микроэлементный статус тесно связан с возникновением и прогрессированием злокачественных опухолей. При всех формах рака в крови снижено количество Fe. Повышение частоты онкологических заболеваний связывается с дефицитом Mg, Se, Mo и, напротив, с повышенным уровнем As, Cd, Ni, Cu, Mn, V, Sr, сульфатов. В разные периоды онтогенеза патогенетические механизмы микроэлементозов могут быть различными. С одной стороны, в период внутриутробного развития происходит физиологическое накопление в организме плода многих микроэлементов, что обеспечивает интенсивность метаболических процессов, быстрый рост и развитие. С первых месяцев жизни наступает уменьшение этого резерва. Среди детей существуют группы риска, в которых довольно часто встречаются дефициты микроэлементов (гипотрофия и недоношенность; продолжительное парентеральное питание; рецидивирующая диарея и кишечная мальабсорбция; длительный катаболизм, синдром короткого кишечника; низкая концентрация микроэлементов в грудном молоке и др.). С другой стороны, избыток определенных микроэлементов может привести к различным эмбриогоксическим эффектам, вплоть до гибели плода. Влияние микроэлементов на обменные процессы реализуется, прежде всего, через их воздействие на генетический аппарат клетки. Связываясь с нуклеотидами, ионы металлов вызывают существенные изменения в структуре нуклеиновых кислот. Отсутствие металлов ведет к дестабилизации двойной спирали ДНК и ее частичной денатурации. Присоединение металлов может ослабить электростатическое отталкивание между цепями ДНК; привести к разрыву водородных связей между парами азотистых оснований; Сг и Fe могут включаться в структуру ДНК, образуя поперечные сшивки между нитями, и видоизменять ее структуру. Металлы участвуют в самих процессах репликации и транскрипции. От их концентрации зависит структура хроматина. Так, Zn, Mge и Мn являются составной частью большого числа ферментов нуклеинового обмена (ДНК- и РНК-полимераз, обратной транскриптазы, терминальной дезоксирибонуклеотидтрансферазы, т-рНК-синтетазы, фактора инициации трансляции и др.). Избыток металлов может вызывать неверное спаривание оснований, ошибочное аминоацилирование т-РНК и т.д. Поэтому дефицит, избыток и дисбаланс микроэлементов в организме человека может приводить к различным генетическим нарушениям на уровне гамет (гаметопатиям) в виде генных, хромосомных или геномных мутаций. Нарушение обмена микроэлементов (как недостаток их, так и избыток) в организме беременной женщины может вызывать различные пороки развития. Генетические нарушения обмена микроэлементов могут быть первичными, затрагивающими все обменные процессы в организме или нарушающими только отдельные этапы метаболизма определенных микроэлементов, и вторичными, вызванными иными генетическими эффектами. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям