Ненартович И. А., Жерносек В. Ф. Ремоделирование бронхов при бронхиальной астме и возможности его коррекции
|
|
Скачать 215.69 Kb.
|
|
Резюме статьи Ненартович И.А., Жерносек В.Ф. РЕМОДЕЛИРОВАНИЕ БРОНХОВ ПРИ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЕ И ВОЗМОЖНОСТИ ЕГО КОРРЕКЦИИ Бронхиальная астма― актуальная проблема современной медицины. В статье представлен современный взгляд на ремоделирование бронхов при бронхиальной астме. Понимание этого процесса― ключ к контролю над заболеванием. Перспективным направлением фармакотерапии является поиск препаратов, влияющих на ремоделирование бронхов. Ключевые слова: бронхиальная астма, ремоделирование бронхов, контроль над бронхиальной астмой. Resume of article Nenartovich I. A., Zhernosek V. F. ^ Bronchial asthma is an actual problem of modern medicine. The paper presents modern view to remodeling of bronchi during this disease. The understanding of this process is a key to control of bronchial asthma. The outlook of modern pharmacotherapy is a searching medicine for decrease remodeling of bronchi. Key words: bronchial asthma, remodeling of bronchi, control of bronchial asthma. Ненартович И.А., Жерносек В.Ф. ^ ГУО «Белорусская медицинская академия последипломного образования» ^ В настоящее время при бронхиальной астме (БА) большое внимание уделяется ремоделированию бронхов как новому пути понимания сути заболевания и разработки новых возможностей фармакологического воздействия. Известно, что при длительном течении БА сопровождается ремоделированием (РМ) дыхательных путей (ДП). При РМ одновременно сосуществуют острое и хроническое воспаление, неравномерно распределенные по бронхиальному дереву, включая мелкие бронхиолы (до 2 мм в диаметре) и паренхиму [12]. РМ― это гетерогенный процесс, приводящий к таким изменениям структуры ДП, которые сопровождаются «поломкой» биофизических закономерностей, определяющих сокращение гладкомышечных элементов (ГМЭ) при воздействии медиаторов и других биологически активных веществ. При РМ происходит утолщение стенок ДП, развивается субэпителиальный фиброз, возрастает масса ГМЭ с явлениями выраженной гиперплазии, отмечается метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток, причем в этом процессе могут принимать участие интерлейкины (ИЛ), а также другие биологически активные вещества, усиливающие васкуляризацию ДП. Итог этого― нарушение деятельности ДП, ослабление эффективности лекарственных средств [12]. Первая публикация о РМ при БА появилась в 1922г. В ней были представлены данные о выраженных структурных изменениях ДП при длительном течении БА. Принято считать, что РМ характерно для персистирующей БА. Но также показано, что эозинофильное воспаление и формирование РМ имеет место при разных степенях тяжести БА [31]. В стандартах Европейского респираторного общества подчеркивается, что около 75 % случаев диагностируется несвоевременно, когда самые современные терапевтические подходы не способны сдержать развитие патологического процесса [1]. В связи с РМ ДП актуальна дифференциальная диагностика бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Рентгенографическое исследование органов грудной клетки стало обязательным методом в оценке макроструктуры и топографо-анатомического состояния легких. Но его возможности на раннем этапе заболевания ограничены и субъективны в оценке. Внедрение в клиническую практику компьютерной томографии существенно повышает информативность медицинской визуализации заболеваний легких. Компьютерная томография позволяет проводить дифференциальную диагностику бронхиальной астмы и хронического обструктивного бронхита при легкой степени тяжести заболевания, однако при длительном течении денситометрические изменения при этих заболеваниях становятся тождественными. В этом случае предлагают анализировать соотношение объемов легких. Так, при БА вследствие преобладания эмфиземы повышается воздушность на среднем уровне обоих легких [1, 10]. Семиотические признаки БА, выявляемые при компьютерной томографии [1]: 1. При легкой степени тяжести БА увеличивается площадь легочных полей (расширяется ретростернальное пространство, переднезадний размер грудной клетки приближается к поперечному), повышается прозрачность легочной ткани, уменьшаются на единицу площади составляющие нормальный легочной рисунок. При инспираторной компьютерной томографии (выполняется на максимальном вдохе) выявляется обеднение легочного рисунка. При экспираторной компьютерной томографии (проводится на максимальном выдохе) отмечают неравномерное уплотнение легочной ткани. 2. При средней степени тяжести к указанным выше признакам добавляются расширение и уплотнение корней легких за счет легочных артерий, прикорневого фиброза, лимфоузлов и лимфатических сосудов. При инспираторной компьютерной томографии могут быть выявлены эмфизематозные буллы, дилатация бронхов, фиброзное уплотнение стенок бронхиол; при экспираторной― снижение прозрачности легочной ткани и локальное нарушение динамики воздухонаполнения. 3. При тяжелой степени появляется перибронхиальная и субплевральная мелкоочаговая инфильтрация, утолщение перибронхиальной и перивазальной соединительной ткани, уплотнение междолькового и внутридолькового интерстиция, утолщение стенок бронхов и сужение их просвета, возможны участки гиповентиляции. Согласно современным данным, для определения преобладающих патологических процессов в легочной ткани, определения вида и объективной оценки степени их выраженности необходимо проведение компьютерной томографии с применением денситометрии. В то же время диагностика эмфиземы методами рентгенографии и бодиплетизмографии с определением остаточного объема и общей емкости легких ведет к значительному числу ложноположительных результатов и рекомендуется только в комплексе диагностических мероприятий и для оценки функционального статуса. Исследование диффузионной способности легких может быть применено в первичной диагностике эмфиземы у больных хронической обструктивной болезнью легких [10]. Новым перспективным методом изучения состояния стенок бронхов у пациентов с бронхиальной астмой является эндобронхиальное ультразвуковое исследование [31]. ^ В настоящее время нет четкого объяснения основных закономерностей формирования РМ при БА. Есть мнение о существовании линейной связи между стимулами, запускающими воспаление, развитием воспаления с дальнейшим его переходом в РМ. Существует другая гипотеза: эти стимулы могут запускать как воспаление, так и РМ [12]. Нельзя, видимо, исключить и роль в РМ гормонального фона. В ряде наблюдений было отмечено, что бронхиальная астма у мальчиков протекает тяжелее. Это связано с запаздывающим структурным развитием легких мальчиков по сравнению с девочками в раннем возрасте. Андрогены стимулируют выработку фибробластами эпителийингибирующего фактора. Этот феномен также объясняет большую подверженность мальчиков респираторным инфекциям [9]. Выявлена связь между уровнем витамина Д в сыворотке и уровнем общего иммуноглобулина Е, частотой госпитализаций в связи с БА, эффективностью бронходилататоров и потребностью в использовании ингаляционных кортикостероидов. В то же время, роль витамина Д в патогенезе БА четко не определена. Предположительно он реализует свои эффекты по нескольким механизмам [15]: 1. Витамин Д влияет на иммунную систему по средством Т-хелперов 1 и 2 типа. Так, доказано, что витамин Д способен восстанавливать способность Т-лимфоцитов к секреции ИЛ-10 (противовоспалительного цитокина) у пациентов с гормонорезистентной БА. 2. Стимулирующее влияние витамина Д доказано на экспрессии генов в гладкомышечных миоцитах бронхов. 3. В двух исследованиях была доказана ассоциация полиморфизма гена, кодирующего рецептор к витамину Д, с фенотипами астмы. 4. Витамин Д, потребляемый беременной женщиной, влияет на рост и развитие легких плода. При РМ увеличивается масса гладких мышц, развивается застой в сосудистом русле и гипертрофия слизистых желез, приводящая к утолщению стенки и уменьшению диаметра просвета бронхов, повышенная секреция слизи и воспалительного экссудата. Все это препятствует поступлению воздушного потока в легкие и приводит к повышению поверхностного натяжения. Повышенная продукция слизи и воспалительный экссудат формируют клейкие вязкие пробки, которые блокируют просвет ДП мелкого калибра. Десквамация бронхиального эпителия, происходящая под действием факторов внешней среды (озон, вирусы, химические поллютанты, аллергены) и медиаторов воспаления (основной эозинофильный протеин, кислородные радикалы, протеазы, высвобождающиеся из клеток воспаления) снижают барьерную функцию. Это облегчает проникновение агрессивных факторов внешней среды в более глубокие структуры и «обнажает» нервные окончания. Воспалительные медиаторы могут возбуждать афферентные нервные окончания, что приводит к повышению холинергического и α-адренергического ответов, снижению β-адренергического ответа [4]. РМ на гистологическом уровне проявляется гипертрофией/гиперплазией ГМЭ, формированием новых сосудов, десквамацией эпителия ДП, гиперплазией и метаплазией бокаловидных клеток, накоплением коллагена ниже базальной мембраны [12]. Наблюдается утолщение всех компонентов стенки ДП: 10- 100 % при нефатальной БА, 50-300 %― при фатальной [12]. Основные участники РМ― эпителиальные клетки, базальная мембрана ГМЭ, фибробласты и макрофаги. Субэпителиальный фиброз связан с накоплением в ретикулярной пластинке фрагментов экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ): фибронектина, тенасцина и разных видов коллагена. ЭЦМ активирует клетки воспаления и является лигандом для молекул адгезии на клетках воспаления, замедляет их апоптоз, уменьшает растяжимость ГМЭ. К фибриногенным медиаторам, участвующим в формировании субэпителиального фиброза, относят пептиды (эндотелины-1 и 3), цитокины, факторы роста (ФР), гистамин, триптазу, тромбин. Существует гипотеза об усилении эпителиально-мезенхимальных связей цитокинами, высвобождающимися из Т–хелперов 2 типа (ИЛ-4, ИЛ-13), и ФР [12]. Значительное внимание уделяют матричным металлопротеиназам (ММП) и тканевым ингибиторам ММП [12]. Сейчас известно около 20 ММП, которые могут влиять на состояние протеинов в развитии патологических процессов. При БА наиболее изучены ММП-2 и ММП-9. ММП-9 участвует в расщеплении многих структурных белков, в том числе ЭЦМ. Разные клетки, участвующие в патогенезе БА синтезируют и сохраняют ММП-9 в гранулах, из которых она высвобождается под действием цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1β, ИЛ-8). Так, нейтрофилы секретируют ММП-9, которая затем связывается с поверхностными образованиями нейтрофилов и становится недоступной для ингибиторов протеинов. ММП, вероятно, способствует развитию РМ за счет разных влияний на ФР, пролиферацию ГМЭ и регуляцию апоптоза [12]. Активность ММП регулируется на разных уровнях [12]: 1. Генная транскрипция― за счет активации «латентной» формы ММП-9 с участием цитокинов, ФР и сигналов в системе взаимодействия «клетка-ЭЦМ» и «клетка-клетка» через интегрин. 2. Инактивация тканевых ингибиторов. 3. Неспецифическое ингибирование ММП-9 α2 -макроглобулином. 4. Специфическое ингибирование ММП-9 тканевыми ингибиторами ММП, особенно тканевым ингибитором-1. Тканевой ингибитор-1 ослабляет активность ММП-9, нарушает рост клеток за счет ускорения апоптоза и стимуляции пролиферации. Тканевой ингибитор-1 продуцируют разные клетки. У пациентов с БА в мокроте, жидкости бронхоальвеолярного лаважа и в альвеолярных макрофагах in vitro выявляют ММП-9 в значительном количестве. Экспериментально доказано, что при БА увеличивается экспрессия ММП-9 и тканевого ингибитора-1 в эпителиальных клетках; существует корреляция между экспрессией ММП-9 и коллагена III типа; повышение содержания ММП-9 сочетается со значительным снижением альбумина (т.е. ММП-9 усиливает бронхиальную проницаемость). Определение отношения ММП-9/тканевой ингибитор-1 позволяет судить о накоплении коллагена и утолщении стенок ДП [12]. В РМ принимают участие различные биологически активные вещества, в том числе ФР, цитокины и эндотелины. ФР делят на нефибриногенные и фибриногенные. Результаты исследований указывают на диагностическую значимость повышения уровня трансформирующего фактора роста в сыворотке крови у детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами для определения группы риска по развитию необратимых морфофункциональных изменений в легких [5]. Реакция сосудов при БА (ангиогенез, расширение сосудов, микроваскулярная проницаемость, продукция ФР, адгезия клеток, трансмиграция и фильтрация) коррелирует со степенью тяжести БА. Увеличение кровотока в ДП может быть связано с расширением резистентных артерий и увеличением количества сосудов. Некоторые биологически активные вещества, образующиеся в ДП при БА сужают сосуды, например, эндотелин-1, образующийся под действием ФНО-α. Многими работами подтверждена роль эндотелинов, и в частности эндотелина-1, в развитии хронической обструктивной болезни легких. Эндотелин-1 не только вызывает бронхоконстрикцию, но и усиливает реакцию бронхов на ингалируемые антигены, увеличивают приток воспалительных клеток, продукцию цитокинов, участвует в формировании отека и в процессах ремоделирования дыхательных путей. Провоспалительное действие эндотелина-1 связано со способностью ускорять хемотаксис нейтрофилов, их адгезию и активацию. Кроме того, эндотелин-1 стимулирует развитие фиброза субэпителиального слоя стенки бронхов и образование хемоаттрактанта для лейкоцитов. При воспалении выработка эндотелина-1 увеличивается, что способствует хронизации воспалительного процесса и выраженности обструкции дыхательных путей. У больных БА обнаружено увеличение уровня эндотелина-1 в бронхиальном эпителии и в лаважной жидкости. При эффективном лечении кортикостероидами содержание эндотелина-1 в лаважной жидкости и в эпителии нормализуется. Эндотелин-1 обеспечивает активацию сигнала для синтеза коллагена, индуцирует продукцию коллагеназы. Установлена роль эндотелина-1 в развитии таких осложнений хронической обструктивной болезни легких как легочная гипертензия и хроническое легочное сердце [2]. Эффекты некоторых биологически активных веществ, выделяемых эозинофилами и тучными клетками, представлены в таблицах 1 и 2. Таблица 1 Факторы эозинофилов, участвующие в ремоделировании при бронхиальной астме [15]
Таблица 2 Факторы тучных клеток, участвующие в ремоделировании при бронхиальной астме [24]
Увеличение экспрессии α-адренорецепторов и эндотелиальный фактор сократимости повышают чувствительность сосудов к α-адреномиметикам. Вазодилатация при применении β2-агонистов связано с увеличением синтеза оксида азота в эндотелии сосудов и с увеличением чувствительных β2-адренорецепторов в условиях воспаления. Новообразованные сосуды не стабильны, что способствует еще большему возрастанию сосудистой проницаемости. Холинергическая иннервация ДП также участвует в развитии бронхоспазма. Сформированный избыток ацетилхолина может вызывать РМ по разным механизмам. Ацетилхолин нарушает сократительные свойства ГМЭ, эспрессию сократительных белков, процессы формирования промитогенных сигналов и пролиферации; является фактором миграции в ГМЭ, образования ЭЦМ и секреции цитокинов и хемокинов [12]. Помимо реакции кровеносных сосудов, определенную роль в ремоделировании бронхов играет перестройка лимфатических сосудов. Опытным путем было доказано, что лимфангиогенез более устойчив, чем ангиогенез, к проведению терапии кортикостероидами. Предполагают, что перестройка лимфатических сосудов, вызванная первичным воспалительным ответом, в дальнейшем поддерживает воспаление и определяет частоту последующих воспалительных эпизодов [37]. ^ на ремоделирование при бронхиальной астме Фармакотерапия бронхиальной астмы на территории нашего государства с декабря 2006г. проводится согласно «Клиническому протоколу диагностики и лечения бронхиальной астмы» (таблицы 3, 4) [6]. Глюкокортикостероиды (ГКС) уменьшают пролиферацию ГМЭ, экспрессию TGF-β, генов коллагена в фибробластах, изменяют пролиферацию фибробластов, ослабляют экспрессию сосудистого эндотелиального ФР (он стимулирует ангиогенез и повышает сосудистую проницаемость), молекул адгезии эндотелиальными клетками, фибробластами и эпителиальными клетками, восстанавливают структуру и увеличивают устойчивость эпителиальных клеток к апоптозу. Эти препараты уменьшают экспрессию цитокинов и хемокинов, увеличивают соотношение ММП-9/тканевой ингибитор-1, уменьшают содержание тенасцина (структурного компонента ЭЦМ) в ретикулярной пластинке. Эффекты ГКС на васкуляризацию при РМ делят на быстрые, отсроченные и длительные [12]. 1. Быстрые (внегеномные) эффекты: изменение тонуса сосудов, повышение их чувствительности к вазопрессорам (норадреналин, избирательные α1-адреномиметики); стабилизация мембран лизосом, ослабление эффектов фосфолипазы А2, уменьшение продукции аниона супероксида в макрофагах, т. е. прерывание воспалительной реакции. Быстрые эффекты на кровоток реализуются через усиление норадреналинергических влияний (угнетение экстранейронального захвата норадреналина в артериях ГМЭ), стимуляцию разрушения фосфоинозитида. 2. Отсроченные (геномные): снижение кровотока за счет уменьшения образования медиаторов воспаления через прямые эффекты на ГМЭ и эндотелиоциты сосудов. ГКС уменьшают «доступность» оксида азота, понижают экспрессию молекул адгезии, продукцию цитокинов и хемокинов, ответственных за повышенную экспрессию молекул адгезии при воспалении; индуцируют синтез противовоспалительных биологически активных веществ. 3. Длительные (геномные) эффекты― это уменьшение количества сосудов (путем угнетения факторов ангиогенеза). Проявляются они при длительном применении ГКС. β2-адреномиметики тормозят пролиферацию ГМЭ, фибробластов. Существует теория активации этими препаратами рецепторов глюкокортикостероидов [12]. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин) обладают выраженной бронхоспазмолитической и некоторой противовоспалительной активностью (связана с ингибированием NF-kB через влияние на деградацию тормозного протеина 1-кВ-α, что приводит к уменьшению транскрипции ряда генов). Не исключен путь блокады фосфодиэстеразы, что вызывает ослабление деградации цАМФ с последующим расслаблением ГМЭ ДП; ослабляет гиперплазию и формирование ЭЦМ и предотвращает пролиферацию ГМЭ [12]. Убедительных данных о влиянии кромонов на РМ в настоящее время, видимо, нет [12]. Антагонисты лейкотриеновых рецепторов снижают проницаемость сосудов ДП и пролиферацию ГМЭ [30]. Избирательные М-холиноблокаторы (ингаляционный тиотропия бромид) препятствует возрастанию массы ГМЭ ДП, экспрессии миозина и сократимости ГМЭ. Он действует преимущественно на бронхи мелкого калибра. Его использование перспективно с профилактической целью [12]. Перспективы фармакотерапии БА связаны с возможностями избирательного воздействия на клетки-мишени. Так, одним из вариантов является использование иммунодепрессантов, избирательно подавляющих Т-хелперы 2 типа. К ним относятся такролимус, рапамицин, микофенолат мофетил, но клинических исследований эффективности и безопасности этих препаратов пока не проведено. Другая возможность― это неизбирательные ингибиторы В-лимфоцитов. Им является ритуксимаб со свойствами специфических антител к CD-20 клеткам. Эти препараты сегодня применяют при ревматоидном артрите и других аутоиммунных заболеваниях [12]. Еще один вариант патогенетической терапии― это использование антагонистов рецепторов эндотелинов. Блокируя эффекты эндотелинов, можно положительно влиять на функцию эндотелия, сосудистый тонус, уменьшать воспаление, то есть препятствовать процессу ремоделирования бронхов. Различают неселективные (босентан, тезосентан, энрасентан) и селективные (антрасентан, дарусентан) антагонисты рецепторов эндотелина. Обе группы препаратов уменьшают тонус артерий, снижают системное артериальное давление, периферическое сосудистое сопротивление и давление в легочной артерии, способствуют увеличению сердечного выброса. Селективные антагонисты В-рецепторов эндотелина принимают участие в восстановлении функции эндотелия, улучшают состояние сосудистой стенки. В настоящее время проходят клинические испытания ряда препаратов из числа антагонистов рецепторов эндотелина. Показаниями к их применению заявлены легочная и артериальная гипертензия, хроническая сердечная недостаточность [2]. Таблица 3 Ступенчатая терапия бронхиальной астмы у детей до 5 лет* [6]
*На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий пероральный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением. Таблица 4 Ступенчатая терапия бронхиальной астмы у детей старше 5 лет и взрослых* [6]
*На всех ступенях: в дополнение к базисной терапии для облегчения симптомов астмы используется короткодействующий b2-агонист по потребности, но не чаще 3-4 раз в день. Другие средства скорой помощи: ингаляционный антихолинергический препарат, или короткодействующий системный b2-агонист, или теофиллин с немедленным высвобождением. В настоящее время ингаляционные ГКС рекомендуют использовать уже на ранних этапах лечения болезни (при легкой персистирующей БА), продолжать длительно. Стартовые дозы должны быть достаточно высокими (соответственно тяжести течения болезни). Достигнутый результат (контроль) можно поддерживать низкими дозами ингаляционного ГКС. Таким образом, патофизиология формирования РМ при БА на сегодняшний день изучена недостаточно, что затрудняет понимание происходящего патологического процесса и исследование путей фармакологического воздействия. Однако разработанные подходы к базисной терапии позволяют управлять процессами ремоделирования бронхов. Литература. 1. Витько Н. К., Тришина Н. Н., Шувалова Е. А., Моляренко Е. В. Компьютерная томография в диагностике хронических обструктивных болезней легких// Медицинская визуализация, 2003, № 1,с. 32- 39. 2. Воронина Л. П., Яценко М. К., Трубникова Г. А., Афанасеев Ю. А., Уклистая Т. А., Полунина О. С. Роль эндотелина-1 в развитии хронической обструктивной патологии легких// Фундаментальные исследования, 2004, № 6, с.45. 3. Геренг Е. Н., Суходоло И. В., Плешко Р. И., Огородова Л. М., Букреева Е. Б., Селиванова П. А., Дзюма А. Н., Кремин И. С., Еремина Г. А. Морфологические маркеры ремоделирования слизистой оболочки бронхов при тяжелой форме бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких// Пульмонология, 2009, выпуск 4, с.35-39. 4. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы/ Под ред. Чучалина А.Г.-М.: «Атмосфера», 2007, 104с. 5. Ильченко С. И. Диагностическая значимость уровня сывороточного трансформирующего фактора роста у детей с рецидивирующими и хроническими бронхитами// Клиническая педиатрия, 2008, № 6 (15), с. 15-17. 6. Клинический протокол диагностики и лечения бронхиальной астмы/ Приложение 7 к приказу Министерства здравоохранения Республики Беларусь 25.10.2006 № 807. 7. Клинические рекомендации. Бронхиальная астма/ Под ред. Чучалина А.Г.-М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008, 224 с. 8. Нестеренко З.В. Бронхиальная обструкция у детей: современный взгляд на проблему// Украіньскій журнал клінічноі та лабараторноі медицини, 2208, том 3, №2, с.71-77 9. Огородова Л.М. Тяжелая бронхиальная астма у детей// Consilium medicum, 2001, том 3, №9, с. 8-12 10. Поливанов Г. Э. Структурно-денситометрический анализ ткани легких у больных ХОБЛ// Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук, Москва – 2008 ^ 12. Фисенко В., Чичкова Н. Ремоделирование при бронхиальной астме. Принципы формирования и возможности фармакологического воздействия// Врач, 2006,№12,с.14-20. 13. Bishot R., Bourke J. E., J-Hirst S., Meeuegen E., Kenneth J., Snibson J.,Van Der Velden J. Measurement and Impact of remodeling in the lung. Airway neovascurilisation in asthma// Proceedings of the American Thorathic society, 2004, Vol. 6, p. 673-677. 14. Blackburn M. R., Lee C. G., Hays W., Young S., Zhou Zhu, Chunn Janci L., Min Jong Kang, Suman K. Banerjee S. K., Jack A. Elias J. A. Adenosine mediates K13- induced inflammation and remodeling in the lung and interacts in an IL13-adenosine amplification pathway// The Journal of Clinical Investigation, 2003, vol.112, issue 3, p.332-344. 15. Brehm J.M., Celedo J. C., Soto- Quiros M. Е., Avila L., G.M.Нunninghake G.M., Forno E., Laskey D., Sylvia J.S., Hollis B. W., Weiss S. T., Litonjua A. A. Serum vitamin D levels and markers of severity of childhood asthma in Costa Rica// American journal of Respiratory and critical care medicine, 2009, N. 10, p. 765- 771 16. Capraz F., Kunter E., Cermik H., Ilvan A., Pocan S. The effect of inhaled budesonide and formoterol on bronchial remoleling and MRCT features in young asthmatics// Lung, 2007, vol.185, N.2, p. 89-96. 17. Du W., Stiber J. A., Rosenberg P. B. , Meissner G., Eu J. P., Ryanodine receptors in muscarinic receptor-mediated bronchoconstriction// The Journal of biological Chemistry, 2005, N.280, p. 26287- 26294. 18. Gogus C., Hastanesi H. , Caoldesi A. The Effects of Inhaled budesonide and formoterol on bronchial remodeling and HRST features in young asthmatics, 2007, vol. 185, N. 2, p. 89- 96. 19. Holgate S. T., Lacki P., Wilson S., Roch W., Davies D. Bronchial epithelium as a key regulator of airway allergen sensitization and remodeling in asthma// American journal of respiratory and critical care medicine, 2000, vol. 162,N. 3, р.113- 117. 20. Hossny E., El-Awady H., Bakr S., Labib A. Vascular endothelial growth factor overexpression in induced sputum of children with bronchial asthma// Pediatric Allergy and Immunology, 2008, vol.20, is. 1, p. 89-96 21. Hossny E., El-Awady H., Вakri S, Labib A. Vascular endоtelial growth factor over expression in induced sputum of children with bronchial asthma// Pediatric Allergy and Immunology, 2008, vol. 20, issue 1 ,p.89- 96. 22. Kay A.B., Flood-Page P., Menzies-Gow A. et al. Eosinophils in repair and remodelling // Clinical Experimentally Allergy Reviews// 2004, vol. 4,p. 229—236. 23. Kazuto M., Masakazu I. Evaluation of airway remodeling in bronchial asthma// Аllergy in practice, 2005, N. 340, p. 1131-1135. 24. Larson K. Monitoring airway remodeling in asthma// The Clinical respiratory Journal, 2010, vol. 4, issue 51, p. 35-40. 25. Mahut B., Declaux C., Leblond I. T., Gosset P., Delacourt C., Zerah-Lancner F., Harf A., Jacques B. Both inflammation and remodeling influence nitrix oxide output in children with refractory asthma// The Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2004, vol. 113, Issue 2, p.252- 256. 26. Mako To H. Airway remodeling from bronchial biopsy specimens point of view// Allergy in practice, 2000, N. 262, p. 498-500. 27. Okayama Y., Okumura S., Yamashita N. et al. Mast cell-mediated airway remodeling // Clinical Experimentally Allergy Reviews, 2006, vol. 6, p. 80-84. 28. Panettieni R. A., Kotlikoff M.I., Genthoffer W. T., Hershenson M. B., Woodluff P. G., Hall J. P., Banks-Schelegel S. Airway smooth muscle in bronchial tone inflammation and remodeling. Basic knowledge to clinical relevance// American journal of respiratory and critical care medicine, 2008, vol. 177, p.248- 252/ 29. Pohunek P., Warner O.J., Turzikova J. Маркеры эозинофильного воспаления и ремоделирования бронхов у детей, у которых клинический диагноз бронхиальной астмы еще не установлен Pediatriac Allergy Immunology, 2005, vol. 16, N. 1,p. 43-51. 30. Riccioni G., Lio C. Di, ,Orazio N. D Parmacological treatment of airway remodeling: Inhaled corticosteroids or antileucotrienes?// Annals of clinic and laboratory science, 2004: 34,N. 2, p. 138-142. 31. Soja. J., Grzanka P., Sladek K., Okon K., Cmiel A., Mikos V., Mikrut S., Рulka G., Gross-Sondej, Nizankowska-Mogilnicka E., Szczeklik A. The Use of endobronchial ultrasonography in assessment of bronchial wall remodeling in patients with asthma// Chest, 2009, 136(3), p.797- 804. 32. Sweeney V., McDaniel S.S., Platoshyn O., Shen Zhang, Ying Yu, Lapp B.R., Ying Zhao, Thirstlethwaite P. A., and X.-J.Yuan J. Role of capacitive Ca 2+ entry in bronchial contraction and remodeling// Journal of Physiology, 2002,vol. 92 ,is. 4, p. 1594- 1602. 33. Takaaki Tsuchiya , Yashishiro Nishimura, Teruaki Nishiuma, Yoshikazu Kotani, Yosuhiro Funada, Sho Yoshimura, Mitsuhiro Yokoyama. Airway remodeling of murine antigen exprosure model// Journal of Asthma, 2003, vol.40, N. 8, p. 935-944. 34. Trian T., Behard G., Begueret H., Rossignol R., Grigodet P.-O., Ghost D., Ousova O., Vernejoux J.-M., Marthan R., Tunon-de-Lara J.-M, Berger P. Bronchial smooth muscle remodeling involves calcium-dependent enhanced mitochondrial biogenesis in asthma// The Journal of Experimental Medicine, 2007, vol. 204, N. 13, p.3173- 3181. 35. Wang K., Liu U., Wu Y. H., Feng Y. L , Bai H. L. Вudesonide/formoterol decreases expression of vascular endothelial growth factor (VEGF) and VEGF receptor 1 within airway remodeling in asthma// Advances in therapy, 2008, 25(4): р. 342- 354. 36. Wilson W. J., Kotsimbos T. Airway vascular remodeling in asthma// Current allergy and asthma reports, 2003, vol. 3, N.2, p. 153-158. 37. Yao Li-Chin, Baluc P., Feng J., Mcdonald D.M. Steroid-resistant lymphatic remodeling in chronically inflamed mouse airways//American Society for investigative pathology, 2010, N. 176,p. 1525-1541. 38. Zani B.G., Kojima K., Vacanti C. A., Edelman E. R. Tissue-engineered endothelial and epithelial implants differently and synergistically regulate airway repair// Proceedings of the National Academy of sciences of the united states of America, 2008, vol. 105, N. 19, p. 7046-7051. Статья опубликована в журнале Рецепт, 3 (71), 2010, с.77-89. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям