Скрининг и мониторинг туберкулезной инфекции у ревматологических больных при лечении ингибиторами фактора некроза опухоли-α 14. 01. 16 фтизиатрия
|
|
Скачать 295.21 Kb.
|
|
На правах рукописи Кочетков Яков Андреевич СКРИНИНГ И МОНИТОРИНГ ТУБЕРКУЛЕЗНОЙ ИНФЕКЦИИ У РЕВМАТОЛОГИЧЕСКИХ БОЛЬНЫХ ПРИ ЛЕЧЕНИИ ИНГИБИТОРАМИ ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ-α 14.01.16 – фтизиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва – 2012 Работа выполнена в Государственном казенном учреждении здравоохранения г. Москвы «Московский городской научно-практический Центр борьбы с туберкулезом Департамента здравоохранения города Москвы». ^ доктор медицинских наук, профессор Борисов Сергей Евгеньевич Научный консультант: доктор медицинских наук Лукина Галина Владимировна Официальные оппоненты: Эргешов Атаджан Эргешович, доктор медицинских наук, профессор, Федеральное государственное бюджетное учреждение «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук, заместитель директора по научной и лечебной работе. ^ , доктор медицинских наук, профессор, Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Московский государственный медико-стоматологический университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры фтизиопульмонологии. ^ Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет имени В.И. Разумовского» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (ГОУ ВПО СГМУ Минздравсоцразвития России) (410012, г. Саратов, ул. Большая Казачья, д. 112). Защита состоится 25 сентября 2012 г. в 13 00 на заседании Диссертационного совета Д 001.052.01 в Федеральном государственном бюджетном учреждении «Центральный научно-исследовательский институт туберкулеза» Российской академии медицинских наук (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2). С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ФГБУ «ЦНИИТ» РАМН (107564, г. Москва, Яузская аллея, д. 2); Автореферат разослан « » ____________________2012 г. Учёный секретарь Диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Вера Аркадьевна Фирсова ^ Актуальность проблемы Воспалительные (аутоиммунные) ревматические заболевания относятся к числу распространенных и тяжелых форм патологии человека, инвалидизирующих пациентов и снижающих продолжительность их жизни. При ревматических заболеваниях применяют мощные средства воздействия на иммунное воспаление: глюкокортикостероидные гормоны, цитотоксические препараты, а в последние годы – и генно-инженерные биологические препараты (ГИБП), блокирующие медиаторы воспаления – цитокины и рецепторы иммунокомпетентных клеток. Повышение риска развития тяжелых инфекций, в частности туберкулеза, у больных, получающих ГИБП, является неотъемлемым следствием их воздействия на иммунные реакции человека [Е.Л. Насонов и соавт., 2006; D.E. Furst et al., 2008; I. Solovic et al., 2010]. В наибольшей степени риск развития туберкулеза повышается при лече-нии антагонистами фактора некроза опухоли-α (ФНО-α). В России зарегистрированы четыре препарата – антагониста ФНО-α: инфликсимаб, адалимумаб, цертолизумаб-пегол и этанерцепт. Первые три препарата блокируют как растворимый, так и трансмембранный ФНО-α, а этанерцепт – только растворимый ФНО-α. Эти препараты применяют при ревматоидном артрите, анкилозирующем спондилите, псориазе и псориатическом артрите, неспецифическом язвенном колите и болезни Крона, некоторых других аутоиммунных заболеваниях. ФНО-α имеет фундаментальное значение в иммунопатогенезе воспалительных ревматических заболеваний, когда его не контролируемая гиперпродукция лежит в основе развития воспаления. Однако ФНО-α играет важную роль в противоинфекционном иммунитете и рассматривается как ключевой медиатор гранулематозного воспаления, обеспечивающего контроль туберкулезной инфекции в организме человека [R.S. Wallis et al., 2004]. По данным регистров различных стран, риск развития туберкулеза повышается на фоне терапии антагонистами ФНО-α в десятки раз [Г.В. Лукина и соавт., 2009; W.G. Dixon et al., 2010; I. Solovic et al., 2010]. Риск развития туберкулеза на фоне терапии ГИБП находится в прямой связи с числом больных-бактериовыделителей в популяции и распространен-ностью латентной туберкулезной инфекции. Поэтому проблема снижения риска развития активного туберкулеза у ревматологических больных в России более актуальна, чем в странах Европейского союза, США, Канаде, Австралии, где уже действуют одобренные профессиональными сообществами программы снижения риска заболевания туберкулезом больных, получающих ГИБП [T. Pham et al., 2005; K. Saag et al., 2008; I. Solovic et al., 2010]. Полностью предотвратить развитие туберкулеза на фоне лечения ГИБП в принципе невозможно, поскольку это напрямую обусловлено механизмом действия этих препаратов. Поэтому неотъемлемой частью национальной про-граммы применения ГИБП должны быть мероприятия по снижению риска развития туберкулеза. Их содержание и объем зависят от конкретных условий применения ГИБП и эпидемической ситуации по туберкулезу, что требует решения ряда вопросов клинического и организационного характера. Одной из основных проблем является раннее выявление инфицирования пациента M. tuberculosis (латентной туберкулезной инфекции) и определение показаний к превентивному противотуберкулезному лечению. С этими целями в настоящее время используют главным образом два метода – кожную туберкулиновую пробу (пробу Манту) и оценку продукции ИФН-γ под действием специфических для M. tuberculosis антигенов [U. Mack et al., 2009]. Для пробы Манту характерна относительно низкая специфичность, особенно в условиях массовой вакцинации населения М.bovis-BCG. Методы, оценивающие продукцию ИФН-γ, используют гораздо более специфичные для M. tuberculosis антигены [R. Diel et al. 2011], но для их реализации технически гораздо более сложна. В России для решения аналогичных задач разработана кожная проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ®, использующая оригинальный препарат – соединенные в едином комплексе белки ESAT-6 и CFP-10 [В.И. Киселев и соавт., 2008; В.И. Литвинов и соавт., 2010]. Однако до настоящего времени не решены многие вопросы практического применения и трактовки результатов всех этих проб, особенно при аутоиммунных заболеваниях, при выраженных базисных расстройствах иммунитета и практически пожизненной иммуносупрессивной терапии [F. Bartalesi et al., 2009; J. H. Park et al., 2009; I. Solovic et al., 2010]. ^ Разработать систему мероприятий по скринингу и мониторингу туберку-лезной инфекции у больных с ревматологическими заболеваниями, получающих лечение генно-инженерными биологическими препаратами - ингибиторами ФНО-α. ^
^ заключается в том, что: - впервые для изучения инфицирования M. tuberculosis и мониторинга латентной туберкулезной инфекции у больных ревматологической патологией использована кожная проба с препаратом ДИАСКИНТЕСТ® ; - впервые сопоставлены результаты применения кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ®, теста на оценку продукции ИФН-γ и классического метода туберкулинодиагностики (проба Манту с 2 ТЕ) при скрининге туберкулезной инфекции у ревматологических больных и при ее мониторинге на фоне лечения ингибиторами ФНО-α; - впервые систематически описаны клинико-рентгено-лабораторные особенности туберкулеза у ревматологических больных, получающих лечение ингибиторами ФНО-α; - впервые обосновано применение в качестве критериев назначения превентивного противотуберкулезного лечения проб со специфичными антигенами M. tuberculosis - кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ® и теста на оценку продукции ИФН-γ, что позволяет более чем в 2 раза сократить показания к такому лечению в сравнении с пробой Манту с 2 ТЕ; - впервые научно обосновано длительное (практически пожизненное) фтизиатрическое сопровождение ревматологических больных, получающих лечение ингибиторами ФНО-α., как новой группы высокого риска развития туберкулеза. ^ определяется тем, что: - научно обосновано внедрение в практику обследования больных ревматологической патологией, получающих лечение ингибиторами ФНО-α, метода исследования иммунного ответа на туберкулезную инфекцию с помощью кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ®, который на этапе мониторинга должен полностью заменить пробу Манту с 2 ТЕ; - за счет внедрения более специфичного исследования - кожной пробы с препаратом ДИАСКИНТЕСТ® - более чем в два раза сокращены показания к превентивному противотуберкулезному лечению при использовании ингибиторов ФНО-α, что расширяет доступ к эффективному лечению тяжелой группы ревматологических больных; - разработан алгоритм обследования ревматологических больных для определения статуса туберкулезной инфекции перед назначением ингибито-ров ФНО-α и в ходе такого лечения, что способствует безопасности лечения генно-инженерными биологическими препаратами этой группы. ^ Диссертационное исследование выполнено по плану НИР Московского городского научно-практического Центра борьбы с туберкулёзом Департамента здравоохранения города Москвы. Тема диссертации утверждена Ученым Советом МНПЦ борьбы с туберкулезом (протокол № 3 от 24 апреля 2009 года). Номер государственной регистрации 01200962507. ^ Результаты исследования широко внедрены в практику МНПЦ борьбы с туберкулезом и НИИ ревматологии РАМН. Данные исследования исполь-зуются в образовательном процессе на кафедре фтизиатрии РМАПО и при проведении семинаров и практических конференций на базе НИИ ревматологии РАМН. Подготовлены Методические рекомендации и инструкция по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у больных на фоне лечения генно-инженерными биологическими препаратами, которые представлены для утверждения в Департамент здравоохранения г. Москвы и представлены Рабочей группе при главном фтизиатре Минздрава России для утверждения на федеральном уровне ^
^ проведена 29 февраля 2012 г. на совместном заседании Ученого Совета Московского городского научно-практического Центр борьбы с туберкулёзом Департамента здравоохранения г. Москвы и кафедры фтизиатрии ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России, протокол № 2. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции «Совершенствование медицинской помощи больным туберкулезом» (Санкт-Петербург, 2010 г.), IX съезде Российского общества фтизиатров (г. Москва, 2011 г.), научно-практических конференциях Всероссийского и регионального уровней, 21-м ежегодном конгрессе Европейского респираторного общества (г. Амстердам, Нидерланды, 2011), 42-м ежегодном конгрессе Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (г. Лилль, Франция, 2011), 6-й конференции Европейского региона Международного союза по борьбе с туберкулезом и заболеваниями легких (г. Лондон, Великобритания, 2012). Публикации Результаты диссертационного исследования представлены в 12 печатных работах, 3 из которых опубликованы в журналах, включенных в рекомендательный список ВАК. Материалы исследования использованы в методических рекомендациях и в инструкции по организации скрининга и мониторинга туберкулезной инфекции у больных, получающих генно-инженерные биологические препараты. ^ Автор лично проводил постановку, регистрацию и оценку кожных иммунологических проб у больных, включенных в исследование на базе МНПЦ борьбы с туберкулезом и НИИ ревматологии РАМН, разработал и вел базу данных на пациентов, осуществлял анализ и обобщение результатов исследования (включая статистическую обработку). ^ Диссертация изложена на 148 страницах машинописного текста (основной текст – 130 стр.) и состоит из введения, обзора литературы, главы с изложением методов исследования и общим описанием материала клинических наблюдений, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 24 таблицами и 20 рисунками, приведены пять клинических наблюдений. Список использованной литературы включает 25 отечественных и 154 иностранных источника. ^ Материалы и методы исследования. В исследование включены результаты обследования 336 больных, направленных в МНПЦ борьбы с туберкулезом в течение марта 2009 – декабря 2011 г. лечебно-профилактическими учреждениями г. Москвы и Московской области для проведения обследования в связи с планируемым или проводимым лечением ингибиторами ФНО-α по поводу анкилозирующего спондилита (АС) – 187 чел. (55,7%), ревматоидного артрита (РА) – 121 чел. (36,0%) или псориатического артрита (ПА) – 28 чел. (8,3%). Среди больных было 187 (55,7%) мужчин и 149 (44,3%) женщин, возраст составлял от 16 до 80 лет. В порядке скрининга перед назначением генно-инженерных биологи-ческих препаратов обследовано 203 пациента, а на фоне лечения (от одного до пяти раз) – 154, из которых 119 чел. получали инфликсимаб, 44 чел. - адалимумаб и 7 чел. – этанерцепт (16 пациентов принимали последовательно два ингибитора ФНО-α). Все больные проходили обследование с целью выявления туберкулеза в принятом в России объеме: сбор анамнеза и жалоб, физикальное обследование, рентгенография органов грудной клетки (при патологических изменениях в легочной ткани и средостении выполняли компьютерную томографию), общий клинический анализ крови и пробу Манту с 2 ТЕ. У 106 больных в ходе скрининга и 103 на фоне лечения ингибиторами ФНО-α, проведена кожная проба с рекомбинантным туберкулезным антигеном ДИАСКИНТЕСТ®. QuantiFERON®-TB Gold (Cellestis, Австралия), проба на продукцию -интерферона in vitro после инкубации цельной крови со специфичными для M.tuberculosis антигенами (CFP-10, ESAT-6, TB-7,7) проведена у 41 больного в ходе скрининга и у 51 - на фоне лечения ингибиторами ФНО-α,. На основании первичной документации (истории болезни и амбулаторные карты) сформирована база данных (формат Excel), обработка которой проведена с помощью стандартного программного обеспечения с использование параметрических и непараметрических методов (критерии Стьюдента, Уилкоксона, коэффициент корреляции Пирсона и ранговый коэффициент корреляции Спирмена). Для оценки достоверности различия качественных признаков и долей в группах использован точный критерий Фишера (для двух параметров) и χ2-критерий (для трех и более параметров). Различия считали статистически значимыми при р < 0,05. ^ Группы пациентов с различными заболеваниями достоверно различались между собой по половозрастной структуре (рис. 1). Больные АС были достоверно (p < 0,05) моложе, чем больные РА и ПА, и среди них было больше мужчин (78,6%), тогда как при РА преобладали женщины (78,5%) (p < 0,05).  ^ Средний возраст (95%ДИ) 43,0 – 49,1 Средний возраст (95%ДИ) 39,6 – 49,2 Рис. 1. Диагнозы и демографические характеристики включенных в исследование больных (абс. число и %) Д  лительность заболевания составила от 1 года до 32 лет, без достоверных различий по нозологическим формам. Более 90% больных получали по поводу ревматологического заболевания базисную терапию различной продолжительности (от нескольких недель до 20 лет) и состава (нестероидные противовоспалительные препараты, сульфасалазин, глюкокортикостероиды системно и местно, метотрексат, лефлуномид, фолиевую кислоту и т.п.) 48,1% 67,8% 28,5% 83,4% 65,2% Рис. 2. Базисная терапия у включенных в исследование больных (абс. число и %) Влияющие на иммунный ответ в отношении туберкулезной инфекции в наибольшей степени препараты – системные глюкокортикостероиды (ГКС) или метотрексат (МТ) - получали большинство больных – 52,7% и 53,6% соответственно (рис. 2). ГКС системно получали при АС – 48,1%, при РА – 65,2% , при ПА – 28,5%, МТ – соответственно 32,1%, 83,4% и 67,8% боль-ных. При этом и ГКС и МТ получали 39(% больных (134 чел.), а хотя бы один из этих препаратов – 69,6% (234 чел.) Указания на туберкулез в анамнезе имелись у 14 пациентов – 4,2% - все они были ранее успешно пролечены (при этом 6 пациентов были оперированы в объеме до резекции доли легкого) и сняты с учета по выздоровлению. Еще у 11 чел. – 3,3% при рентгенологическом исследовании были выявлены остаточные изменения после спонтанно излеченного в прошлом туберкулеза. ^ Скрининговое исследование перед назначением ингибиторов ФНО-α проведено 203 пациентам (116 больных АС, 70 – РА и 17 – ПА). У всех был исключен активный туберкулез, в т.ч. и у всех пациентов с остаточными изменениями в легких после перенесенного туберкулеза. Активный специфический процесс во всех случаях был исключен по результатам стандартного клинико-рентгенологического обследования и практических затруднений эта проблема не вызывала. Более сложным было решение вопроса о латентной туберкулезной инфекции, что можно сделать лишь косвенно, исследуя иммунный ответ организма человека. Проба Манту с 2 ТЕ дала положительный результат (папула более 5 мм) у 172 из 200 обследованных – в целом в 86,0% случаев (в трех случаях кожные пробы были неосуществимы из-за выраженного псориатического поражения кожи), причем была слабоположительной у 20,5%, нормергической – у 39,5% и выраженной и гиперергической – у 26,0%. Отсутствовала достоверная связь между результатом пробы и нозологической формой, перенесенным туберкулезом, системным назначением ГКС, лечением МТ, полом. Однако отрицательная проба Манту с 2 ТЕ достоверно чаще имела место у пациентов старше 50 лет, чем в более молодых возрастах (23,8% и 6,7%; р = 0,008 по критерию χ2). Это могло быть связано как с более выраженным снижением иммунного ответа у пациентов с более длительным стажем заболевания и иммуносупрессии, так и следствием того, что обязательная вакцинация БЦЖ после рождения была введена в России именно 50 лет назад (1962 г.) Для более точного суждения о наличии латентной туберкулезной инфекции и обоснования назначения превентивной противотуберкулезной терапии, потенциально небезопасной и отдаляющей начало эффективного лечения ревматологического заболевания, новые возможности открывают пробы со специфическими туберкулезными антигенами.  Рис. 3 Положительные результаты проб со специфическими туберкулезными антигенами у ревматологических больных на этапе скрининга (%) Проба с ДИАСКИНТЕСТОМ® дала положительный результат в 31,1% случаев (33 из 106 обследованных), причем достоверных различий в зависимости от нозологической формы не отмечено (рис. 3). Не было выявлено также достоверной связи между результатами пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® и туберкулезом в анамнезе, системным назначением ГКС, лечением МТ), полом. Имелась достоверная взаимосвязь результата пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® с возрастом пациентов, но, в отличие от пробы Манту с 2 ТЕ, отрицательные результаты достоверно чаще имели место у пациентов 30 лет и моложе, чем в более старших возрастах (90,0% и 60,7%; р = 0,048 по критерию χ2). Проба на продукцию -интерферона in vitro QuantiFERON®-TB Gold проведена на этапе скрининга у 41 больного и в общей сложности получено 26,8% положительных результатов (11 чел.), причем достоверно реже они имели место у больных АС (5,9% и 42,9%, р = 0,035 по критерию χ2) (рис. 3). Результат теста QuantiFERON®-TB Gold не был достоверно связан с туберкулезом в анамнезе, системным приемом ГКС, приемом МТ, полом и возрастом пациентов. При оценке соответствия между результатами всех трех использованных в исследовании проб (табл. 1) можно отметить отсутствие достоверной связи между результатами пробы Манту с 2 ТЕ с одной стороны и проб со специфическими туберкулезными антигенами с другой – как по факту положительного результата, так и по выраженности проб. В то же время, согласие результатов между пробой Диаскинтестом и QuantiFERON®-TB Gold (по 34 пациентам) можно оценить как приемлемое (мера согласия κ = 0,4), а взаимосвязь достоверна по критерию χ2 (р = 0,01). Таблица 1 Взаимосвязь частоты и выраженности положительных результатов пробы Манту, пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® и теста QUANTIFERON® -TB Gold на этапе скрининга
* - по точному критерию Фишера ** - по критерию χ2 по факту положительного результата с учетом выраженности пробы Большинство национальных рекомендаций ограничиваются скринингом на туберкулез перед началом лечения ингибиторами ФНО-α [I. Solovic et al., 2010], однако изучение особенностей туберкулеза, развившегося у ревматологических больных на фоне лечения препаратами этого класса, показал, что не менее важным является мониторинг состояния туберкулезной инфекции на фоне подобной терапии. Под наблюдением МНПЦ борьбы с туберкулезом в 2009-2011 гг. находилось восемь пациентов с ревматологическими заболеваниями и развившимся на этом фоне туберкулезом (еще у двух пациенток туберкулез возник на фоне лечения ингибиторами ФНО-α по поводу неспецифического язвенного колита). Среди них было 4 мужчины и 4 женщины, в возрасте от 17 до 74 лет, страдавшие АС (2 чел.), РА (5 чел.) и ПА (1 пациентка). Они получали инфликсимаб (4 чел., от 2 до 5 инфузий), адалимумаб (2 чел., от ), цертолизумаб-пегол (1 чел.), а одна пациентка – сначала этанерцепт (в течение 2 лет в 2007-2009 гг.), а затем – адалимумаб в течение 6 мес в 2010 г. Все пациенты были выявлены при обращении к врачу с вновь появившимися жалобами респираторного и/или интоксикационного характера. В 5 случаях был диагностирован инфильтративный туберкулез (у всех больных – с бактериовыделением и у 4 чел. – с распадом легочной ткани, осложненный в 4 случаях экссудативным плевритом и в 3 - туберкулезом бронхов), в 2 – туберкулемы (оба больных были прооперированы по поводу округлых образований и лишь после морфологической верификации диагноза была начата противотуберкулезная терапия), а у одной пациентки – при экссудативном плеврите в дебюте впоследствии выявлен туберкулез внутригрудных лимфатических узлов с бактериовыделением, поражением бронхов и развитием лимфогенной диссеминации. В одном из случаев скрининга на туберкулез не проводили, но 7 пациентов перед назначением терапии были обследованы в ревматологических учреждениях на наличие активного туберкулеза (и он был исключен), а при постановке пробы Манту получены отрицательные результаты, что послужило поводом от отказа от превентивной противотуберкулезной терапии и консультация фтизиатра не проводилась. Таким образом, ни в одном из случаев не было рецидива туберкулезного процесса (излеченного спонтанно или в результате комплексной химиотерапии) или (по крайней мере, у 7 больных) о клиническом манифестировании латентной туберкулезной инфекции. Складывалось впечатление, что специфический процесс развивался по типу первичного, либо был следствием экзогенной суперинфекции. Об этом свидетельствуют такие особенности туберкулеза у наблюдаемых больных, как плеврит в дебюте заболевания (у 5 из 8 больных), поражение бронхов (у 4 из 8 больных). Показательно также, что у 3 больных были выделены МБТ со множественной лекарственной устойчивостью, что вряд ли было бы возможным, если предположить, что инфицирование пациентов произошло в детстве – более 20 лет назад. Был сделан вывод о том, что, в связи с достаточно высокой вероятностью контакта больных, получающих ингибиторы ФНО-α с источниками туберкулезной инфекции, в России невозможно ограничиться, по примеру большинства стран Европы, только скринингом перед началом лечения ГИБП. Очевидно, что на фоне лечения ГИБП – в первую очередь – ингибиторами ФНО-α, больные должны регулярно проходить обследования, в ходе которых должно быть исключено развитие активного туберкулеза и оценено возможная динамика латентной туберкулезной инфекции. В ходе мониторинга на фоне лечения ингибиторами ФНО-α в рамках диссертационного исследования обследовано 154 пациента (с интервалами в 6 месяцев, всего от 2 до 5 раз). При этом решали две задачи: исключалось развитие активного туберкулеза и оценивалось состояние латентной туберкулезной инфекции. Для исключения развития активного туберкулеза проводили стандартное клинико-рентгенологическое исследование, в ходе которого у наблюдаемых в рамках настоящего исследования больных туберкулез выявлен не был (но в 3 случаях имели место неспецифические пневмонии). Однако основной задачей наблюдения фтизиатра за получающими ГИБП больными должно быть не выявление клинически манифестированного туберкулеза, а мониторинг латентной инфекции и установление момента перехода персистирующих (дормантных) МБТ к активному метаболизму и репликации на основании современных иммунологических исследований. Следует отметить, что все закономерности иммунного ответа, отмеченные на этапе скрининга, подтвердились и в ходе лечения ингибиторами ФНО-α Из 140 обследованных на фоне лечения ингибиторами ФНО-α больных, проба Манту с 2 ТЕ дала положительный результат у 111 (79,3%), причем была слабоположительной у 20,9%, нормергической – у 40,5% и выраженной и гиперергической – у 17,9%. Отсутствовала достоверная связь результата с нозологической формой, туберкулезом в анамнезе, проводимым иммуносупрессивным лечением, полом и возрастом больных. Однако достоверно чаще положительную пробу Манту наблюдали у больных, получавших инфликсимаб (86,5% против 68,4%, р = 0,025), тогда как среди получавших адалимумаб достоверно чаще имел место ее отрицательный результат (33,3% против 13,8%, р = 0,02). Проба с ДИАСКИНТЕСТОМ®. на фоне лечения ингибиторами ФНО-α дала положительный результат только у 22 из 103 обследованных больных (21,4%) и не была достоверно связана с нозологической формой, системным назначением ГКС, приемом МТ, полом. Как и на этапе скрининга, положительные результаты достоверно чаще имели место у пациентов старше 50 лет (45,8% против 9,2%; р = 0,0005 по критерию χ2). В отличие от пробы Манту с 2 ТЕ, отсутствовала достоверная связь результата Диаскинтеста с получением инфликсимаба или адалимумаба. Однако выявлена достоверная взаимосвязь результата пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ®. и туберкулеза в анамнезе: положительная реакция получена у всех 6 из обследованных больных, перенесших туберкулез, и только у 15,3% остальных больных (р < 0,0001 по точному критерию Фишера). Тест QuantiFERON®-TB Gold проведен на фоне лечения ингибиторами ФНО-α у 51 больного и получено 21,6% положительных результатов (11 чел.). Результат теста не был достоверно связан ни с одним из учитываемых в исследовании параметров. При оценке соответствия между результатами всех трех использованных в исследовании проб (табл. 2) можно отметить отсутствие достоверной связи между результатами пробы Манту с 2 ТЕ с одной стороны и проб со специфическими туберкулезными антигенами с другой – как по факту положительного результата, так и по выраженности проб. В то же время, согласие результатов между пробой с ДИАСКИНТЕСТОМ®. и QuantiFERON®-TB Gold (по 44 пациентам) можно оценить как приемлемое (мера согласия κ = 0,4), а взаимосвязь достоверна по критерию χ2 (р = 0,019). Таблица 2 Взаимосвязь частоты и выраженности положительных результатов пробы Манту, пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® и теста QUANTIFERON® -TB Gold на этапе мониторинга
* - по точному критерию Фишера ** - по критерию χ2 по факту положительного результата с учетом выраженности пробы Наибольшее внимание привлекла группа больных, у которых, на фоне приема ГИБП, выявлено появление положительной пробы Манту или ее заметное нарастание в сравнении с исходными данными, что было отмечено в наблюдаемой группе больных у 55 чел. – 35,7%. Подобная динамика обычно трактуется как проявление активации латентной инфекции и начавшейся репликации ранее покоившейся микобактериальной популяции. Однако не исключено, что на фоне приема ингибиторов ФНО-α имеет место модуляция иммунного ответа и, возможно, восстановление чувствительности к туберкулину. Из 55 больных с появлением положительной пробы Манту с 2ТЕ или нарастанием размеров папулы (например, переход из слабоположительной в нормергическую или выраженную) 44 больных получали инфликсимаб (из них появление положительной пробы Манту с 2 ТЕ отмечено у 29 чел. – 65,9% и нарастание пробы у 15 чел. – 34,1%) и 11 – адалиммумаб (соответственно 9 чел. – 81,8% и 2 чел. – 18,2%). Ингибиторы ФНО-α получали по поводу АС 33 чел. (60,0%), РА – 18 чел. (32,7%) и ПА – 4 чел. (7,3%). Среди этих пациентов было практически равное число мужчин (30 чел. – 54,5%) и женщин (17 чел. – 45,5%) и не выявлено достоверного преобладания какой-либо возрастной группы. Достоверной взаимосвязи нарастания или появления положительного результата пробы Манту с 2 ТЕ с применением в качестве базисной терапии ГКС и МТ не выявлено; ни один из пациентов не болел ранее туберкулезом. Проба с ДИАСКИНТЕСТОМ® проведена у 23 из 38 больных с появлением положительного результата пробы Манту с 2 ТЕ и у 6 из 17 чел. с нарастающей пробой; положительный результат получен у 6 чел. (26,1%) и 2 чел. (33,3%) соответственно. Тест QuantiFERON®-TB Gold дал положительный результат у 2 из 12 (16,7%) обследованных больных с появлением положительного результата пробы Манту с 2 ТЕ и ни у одного из 5 больных с нарастающей пробой. Таким образом, методы, основанные на исследовании реакции Т-лимфоцитов in vivo (ДИАСКИНТЕСТ®) и продукции γ-интерферона in vitro под действием специфических туберкулезных антигенов, и на этапе скрининга, и в ходе лечения ингибиторами ФНО-α дают сходные результаты, достоверно не связанные с характером базисной иммуносупрессивной терапии и приема антагонистов ФНО-α. Различия в результатах могут быть обусловлены технологическими различиями, что требует дополнительного изучения в ходе дальнейшего наблюдения за больными. Наиболее важна роль отрицательных результатов пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® и/или пробы на продукцию γ-интерферона при определении показаний к превентивному противотуберкулезному лечению. На этапе скрининга внедрение применение новых проб позволило отказаться от превентивной противотуберкулезной терапии у 65 из 172 больных (37,8%) с положительными результатами пробы Манту с 2 ТЕ, а на этапе мониторинга – почти у 80% таких больных. Остальным 22 (21,4%) пациентам с вновь выявленной положительной пробой Манту или ее выраженным нарастанием была назначена превентивная терапия изониазидом (если ранее ее не проводили), либо рекомендовано лечение двумя противотуберкулезными препаратами и/или назначение ГИБП с меньшим иском развития туберкулеза (например, ритуксимаб). Проведенное исследование позволило сформулировать алгоритм действий по скринингу и мониторингу туберкулезной инфекции у ревматологических больных, получающих лечение ингибиторами ФНО-α., который призван обеспечить все разумные меры безопасности при обеспечении широкого доступа пациентов к высокоэффективному лечению. На этапе скрининга необходимо тщательное обследование на туберкулез в ходе, которого должны быть даны ответы на вопросы:
На фоне терапии ингибиторами ФНО-α. необходимо проведение исследования на туберкулез не реже 1 раза в 6 месяцев, которое должно дать ответы на следующие вопросы:
ВЫВОДЫ
^ Больные с ревматологическими заболеваниями, получающие лечение ингибиторами ФНО-α, должны рассматриваться как группа высокого риска развития туберкулеза, что требует сотрудничества ревматологов и фтизиатров на всех этапах ведения больных. Необходим как поголовный скрининг больных на наличие активного туберкулеза, остаточных изменений и латентной туберкулезной инфекции перед началом терапии, так и мониторинг с периодичностью обследования 1 раз в 6 месяцев. Для определения показаний к превентивной противотуберкулезной терапии у получающих ингибиторы ФНО-α больных необходим учет эпидемиологических, медицинских и социальных факторов риска. При этом проба Манту является недостаточно специфичной и требуется проведение проб с использованием специфических туберкулезных антигенов – пробы с ДИАСКИНТЕСТОМ® или теста QuantiFERON®-TB Gold. ^
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям