Клинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза в томской области
|
|
Скачать 279.24 Kb.
|
|
На правах рукописи ТИТОВА МАРИНА АНДРЕЕВНА КЛИНИКО-ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАССЕЯННОГО СКЛЕРОЗА В ТОМСКОЙ ОБЛАСТИ 14.01.11 – нервные болезни АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Иркутск – 2012 Работа выполнена в ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации
^ ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развитияРФ Защита состоится «____»_____________ 201_ г. в ___ часов на заседании диссертационного совета ДМ 208.031.01 при ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации по адресу: 664079, г. Иркутск, микрорайон Юбилейный, 100. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ДПО «Иркутская государственная медицинская академия последипломного образования» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации Автореферат разослан «_____»____________ 201_ г. Учёный секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент А.В. Стародубцев ^ Актуальность темы. Рассеянный склероз (sclerosis disseminatа) – хроническое воспалительное демиелинизирующее заболевание, развивающееся преимущественно в молодом или среднем возрасте. В большинстве случаев рассеянный склероз (РС) имеет волнообразное течение, которое, однако, с каждым последующим обострением характеризуется постепенным нарастанием морфологических и клинических проявлений. Доказательством роли факторов внешней среды в этиологии РС служат результаты эпидемиологических исследований, которые выявили определенные региональные различия заболеваемости РС и изменение риска развития болезни при миграции населения (Bernard C.С. et al, 1992; Granieri E. et al., 1993; CompstonA., 2002; Гусев Е.И. и др., 2004). Помимо географических факторов, имеет место определенное влияние и некоторых социально-экономических, экологических и этнографических факторов, а также особенностей употребляемых населением пищевых продуктов (LauerK., 1994;Бойко А.Н., 1997). На современном этапе развития неврологии весьма актуальна проблема эпидемиологической диагностики РС в конкретных регионах. Изучение особенностей распространения РС в различных природно-климатических зонах, частоты болезни в различных группах населения, клинических проявлений, особенностей течения и исходов заболевания в каждом отдельно взятом регионе, исследование роли экзогенных и эндогенных внешне-средовых факторов, являются основной частью проводимых эпидемиологических исследований (Гусев Е.И. и др., 2003; FlacheneckerP., 2006;Шмидт Т.Е. 2010). Сравнение эпидемиологических данных, собранных и проанализированных по унифицированным методам может явиться источником важной научной и практической информации об этиологии РС. В последнее время проведена большая работа по унификации эпидемиологических исследований, что дало возможность накопить большое количество объективной информации, позволяющей судить о распространенности и заболеваемости, факторах риска развития РС во многих регионах (Шмидт Е.В., 1980; Гусев Е.И. и др., 2003; Бойко А.Н., 2008; Шмидт Т.Е., 2010). Следует отметить, что на практике большинство неврологических отделений имеют дело с возрастанием количества пациентов, обращающихся за консультацией и лечением. Это сопровождается увеличением нагрузки на систему здравоохранения и общество в целом, а именно увеличением затрат на современное лечение и уход за хроническими больными. Анализ заболеваемости, распространенности и выявление факторов риска РС, проводимые динамике, являются весьма актуальными и помогут правильной организации специализированной медицинской помощи данной категории больных. ^ Проанализировать динамику распространенности, заболеваемости РС за период 1980 – 2010 гг. Изучить клинические проявления рассеянного склероза и влияние факторов риска на развитие и течение заболевания в популяции Томской области. ^
^ Впервые проведено проспективное комплексное клинико-эпидемиологическое исследование, позволившее изучить распространенность и заболеваемость РС в популяции Томской области,оценить динамику этих показателей за последние 30 лет.Подтверждена принадлежность Томской области к зоне среднего риска развития РС, выявлено волнообразное изменение заболеваемости с тенденцией к ее увеличению в последние 5 лет. Впервые исследованы факторы риска развития РС в Томской области методом «случай-контроль» в соответствии с современными международными методологическими и классификационными критериями. Выявлены ассоциации РС с проживанием вблизи нефтеперерабатывающих предприятий, контактом с токсическими веществами, наличием в анамнезе кори, герпетической инфекции, хронического тонзиллита и синуситов, преобладанием в диете мясных продуктов и употреблением в пищу домашнего мяса, употреблением некачественной питьевой воды, контактом с собаками и сельскохозяйственными животными, черепно-мозговой травмой, хроническим стрессом. Впервые в популяции Томской области проанализированы клиническая картина и течение семейного РС, дана характеристика атипичных форм заболевания. ^ Данные по динамике эпидемиологических показателей могут быть использованы для научного обоснования планирования специализированной медицинской и социальной помощи больным РС. Внедрение в практику здравоохранения системы мер по профилактике развития заболевания, на основе учета экзогенных факторов риска, позволит выявлять и формировать группы риска развития болезни и проводить мероприятия по снижению вероятности хронического воздействия вредных факторов в детском возрасте. Изучение клинических особенностей РС, в зависимости от характера течения заболевания, может быть использовано для оценки течения и прогноза болезни, степени выраженности инвалидизации, а также для планирования комплекса лечебных и реабилитационных мероприятий. ^ Результаты проведенного исследования используются в практической деятельности врачами-неврологами амбулаторно-поликлинической службы, стационаров города Томска и центральных районных больниц Томской области. Материалы, полученные в ходе исследования, включены в содержание лекций и семинаров для обучения студентов и врачей на кафедре неврологии и нейрохирургии Сибирского государственного медицинского университета. Разработанная модель вероятностных факторов риска развития РС используется в качестве опросника для пациентов. ^
^ Материалы диссертации доложены и обсуждены на:заседании проблемной комиссии по неврологии ГБОУ ВПО «Сибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (Томск, 2012), Х Всероссийском съезде неврологов (Нижний Новгород, 2012), 16-м Конгрессе Европейской Федерации неврологических обществ (Стокгольм, 2012). Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе 4 статьи в рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ для публикации основных результатов диссертаций на соискание ученой степени кандидата и доктора медицинских наук. ^ Диссертация изложена на 149 страницах (текстовая часть на 107 страницах) и состоит из введения, 5 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 30 таблицами, 10 рисунками, включает 1 приложение. Указатель литературы содержит 97 отечественных и 173 зарубежных источников. ^ 1. Материалы и методы исследования Период наблюдения за больными РС в Томской области составил тридцать лет (с 1980 по 2010 гг.). Источниками информации служили данные ОГУЗ «Бюро медицинской статистики», учреждений здравоохранения (истории болезни, амбулаторные карты) Томской области, а также сведения, полученные при динамическом обследовании больных РС сотрудниками Центра рассеянного склероза на базе кафедры неврологии и нейрохирургии и неврологической клиники ГБОУ ВПО СибГМУ Минздравсоцразвития России. Сведения о пациентах, собранные из этих источников, заносились в компьютерную базу данных (локальный регистр больных РС) в программе MicrosoftOfficeExcel.Распространенность рассчитывалась как количество больных с достоверным диагнозом PC, проживающих на данной территории, на 100 тыс. населения. Заболеваемость – число новых случаев PC на 100 тыс. населения. Показатели распространенности и заболеваемости рассчитывались в популяции в целом, а также при разделении пациентов по полу и возрастным группам. Кроме того, эти показатели рассчитывались как для всей области, так и для отдельных районов. С целью изучения факторов риска возникновения РС в Томской области проведено эпидемиологическое исследование по методу «случай-контроль» с опросом 100 пар «больной-контроль». Критериями отбора пациентов в исследуемую группу являлись: информированное согласие больного на участие в данном исследовании, способность ответить на вопросы анкеты и предоставить максимально полную информацию о течении болезни. Характеристика группы больных РС представлена в таблице 1. Таблица 1 ^
Все больные имели достоверный диагноз РС согласно критериям МакДоналда (Polman C.H. etal., 2005). В обследуемой группе преобладали пациенты с ремиттирующим типом течения заболевания.Большинство больных имели длительность болезни до 15 лет, а также легкую и среднюю степень инвалидизации по шкале EDSS.Для каждого пациента подбирался контроль с учетом соответствия по возрасту (±5 лет), полу, национальности, месту рождения. Для описания клинической картины РС и ее динамики были отобраны 280 пациентов с достоверным диагнозом РС, проживающих на территории Томской области. При анализе учитывались такие показатели как: возраст дебюта и его характер, тип течения заболевания, длительность первой ремиссии, выраженность неврологического дефицита на момент осмотра, скорость прогрессирования болезни. Статистический анализ проводился с помощью статистических пакетов SAS 9.2, SPSS 17.0, MicrosoftExcel 2007.Для показателей, характеризующих эпидемиологические данные, тяжесть течения и скорость прогрессирования вычислялись средние арифметические (M) и стандартные отклонения (s).Результаты были представлены в виде M ± s. Исследование взаимосвязи межу парами дискретных качественных признаков проводилось с использованием анализа парных таблиц сопряжённости. Помимо оценок критерия Пирсона Хи-квадрат и достигнутого уровня статистической значимости этого критерия, вычислялись и оценки интенсивности связи анализируемых признаков, такие как коэффициент Фи, коэффициент контингенции и V-коэффициент Крамера. Для проверки гипотез о наличии ассоциации признаков с развитием РС относительный риск (ОР) рассчитывали путем вычисления отношения шансов и его интервала 95% достоверности, используя пошаговую логистическую регрессию. Достоверность относительного риска оценивали по показателю хи-квадрат с коррекцией по Йетсу или Фишеру. Предполагаемый фактор считался значимым, если значение ОР было больше единицы. Различия считались достоверными при р<0,05. Для оценки значимости сочетания отдельных факторов риска РС использована методика последовательного введения в прогностическую модель различных сочетаний анализируемых факторов риска. Вклад отдельных факторов риска и их сочетание признавался значимым при статистически достоверном улучшении прогностической модели по критерию MaximumLikehoodRatio (<0,05). Проверка адекватности модели производилась с помощью теста Хосмера-Лемешова (HosmerandLemeshowGoodness-of-FitTest). ^ По результатам нашего исследования на контрольный день 01.01.2010 г. в области зарегистрировано 283 пациента с достоверным диагнозом РС. Распространенность заболевания составила 27,11 на 100 тыс. населения (стандартизованный на европейское население показатель 23,96 на 100 тыс.). При сравнении с распространенностью РС в Томской области в 1980 году (22,0 случая на 100 тыс. населения), мы наблюдаем увеличение этого показателя в 1,2 раза, что может быть обусловлено как улучшением качества диагностики, увеличением продолжительности жизни пациентов с РС, так и истинным ростом заболеваемости.При анализе распространенности РС по районам области отмечено неравномерное распределение показателей – от 6,8 до 92,9человек на 100 тыс. населения. Наиболее высокая распространенность наблюдалась в Молчановском районе и составила 92,9 случаев на 100 тыс. населения. Относительно высокая распространенность отмечена в г.Северске – 41,3 случая, Шегарском, Колпашевском и Томском районах – 38,6; 33,0 и 31,2 случаев на 100 тыс. населения соответственно. Сравнительный анализ распространенности РС по районам Томской области в 1980 и 2010 годах представлен на рис. 1. Рисунок 1. Динамика распространенности РС по районам области Муниципальное образование: 1. Александровский р-н, 2. Асиновский р-н, 3. Бакчарский р-н, 4. Верхнекетский р-н, 5. Зырянский р-н, 6. Каргасокский р-н, 7. г.Кедровый, 8. Кожевниковский р-н, 9. Колпашевский р-н, 10. Кривошеинский р-н, 11. Молчановский р-н, 12. Парабельский р-н, 13. Первомайский р-н, 14. ЗАТО Северск, 15. г. Стрежевой, 16. Тегульдетский р-н, 17. г.Томск, 18. Томский р-н, 19. Чаинский р-н. 20. Шегарский р-н. Соотношение мужчин и женщин среди больных, в сравнении с данными от 1980 г. не изменилось и составляет 1:1,7. Распространенность РС среди женщин составила 32,2 случая, среди мужчин – 21,3 случай на 100 тыс. населения.При анализе распространенности в различных возрастных группах наибольшая частота болезни отмечена в возрастных группах от 30 до 49 лет, особенно в интервале 40-44 года. При анализе заболеваемости за период с 1980 по 2010 гг. отмечены колебания показателя от 0,4 (1992 год) до 4,1 (2003год) на 100 тыс. населения (рис. 2). Выявлены два подъема заболеваемости: первый в интервале с 1994 по 1997 гг. (пик заболеваемости в 1994г.), второй – в период с 2000 по 2003 гг. (пик заболеваемости в 2003г.). Рисунок 2. Динамика заболеваемости РС в Томской области за период с 1980 по 2010 гг. При расчете усредненных показателей заболеваемости по пятилетиям обнаружено, что самая низкая заболеваемость приходится на период с 1991 по 1995 гг. и составляет 1,8 на 100 тыс., а самая высокая отмечена в интервале с 2001 по 2005 гг. - 3,1 на 100 тыс. населения (рис. 3). Рисунок 3. Усредненные показатели заболеваемости по пятилетиям В последние 5 лет в Томской области наблюдается тенденция к увеличению заболеваемости. Среди возможных причин роста заболеваемости и распространенности РС, наряду с улучшением процесса диагностики, доступностью методов нейровизуализации, немаловажную роль играет активная методическая работа, проводимая в области. ^ При исследовании очередности рождения,в контрольной группе обнаружено преобладание родившихся первыми по счету детьми в семье (ОР = 0,46; ДИ = 0,26-0,81; р = 0,007). В группе больных наблюдалось равное количество родившихся первыми и вторыми детьми. Больные РС достоверно чаще были рождены вторыми и последующими детьми в семье, по сравнению с группой контроля. Оценка влияния экзогенных токсических факторов показала, что проживание вблизи нефтеперерабатывающих предприятий (радиус 5 км) в возрасте до 15 лет имело достоверную связь с развитием заболевания (ОР = 3,61; р = 0,01)(табл. 2). ^
Примечание: ОР - относительный риск, ДИ – 95% доверительный интервал Больные РС достоверно чаще, по сравнению с контрольной группой, указывали на наличие контакта с органическими растворителями, реагентами (кислоты, щелочи), ядохимикатами, красками и металлами. В возрасте старше 15 лет больные РС достоверно чаще подвергались воздействию радиации, бензина и нефтепродуктов. Исследование связи РС с перенесенными детскими инфекциями показало достоверное увеличение частоты кори у больных РС по сравнению с контрольной группой (ОР = 2,15; р = 0,03). При анализе данных о других инфекциях наблюдалась достоверно более частая встречаемость герпеса у больных РС (ОР = 3,27; р< 0,001), в том числе и достоверно более раннее его проявление в возрасте до 7 лет (ОР = 3,43; р = 0,003), а среди бактериальных инфекций у больных РС выявлена достоверно более частая встречаемость хронического тонзиллита (ОР = 2,45; р = 0,006), особенно в возрасте от 7 до 15 лет (ОР = 2,28; р = 0,03), синусита в возрасте до 7 лет (ОР = 7,45; р = 0,03) (табл. 3). ^
Примечание: ОР - относительный риск, ДИ – 95% доверительный интервал При анализе особенностей питания выявлена достоверная связь с преобладанием в диете мясных продуктов с более частым употреблением в пищу домашнего мяса больными РС как до, так и после 15 лет, по сравнению с контрольной группой (р<0,001).Выявлено достоверно более частое употребление питьевой воды из скважины до 15 лет (ОР = 2,06; р = 0,01) (табл. 4). Результаты анализа употребления отдельных продуктов (копчения, молоко, яйца, шоколад, кофе) не показали увеличение частоты их употребления больными РС в сравнении с группой контроля. ^
Примечание: ОР - относительный риск, ДИ – 95% доверительный интервал Проведен анализ частоты контактов больных РС в течение жизни с животными. Больные РС достоверно чаще имели контакт с собаками и сельскохозяйственными животными после 15 лет, чем участники контрольной группы.При анализе других факторов риска, больные РС достоверно чаще указывали на случаи черепно-мозговых травм после 15 лет (ОР = 2,91; р = 0,01), а также подвергались воздействию хронического психоэмоционального стресса (ОР = 4,33; р < 0,001) (табл. 5). Связь курения с риском развития РС в нашем исследовании не установлена. Что касается алкоголя, то достоверно большее количество больных РС полностью отрицали употребление алкогольных напитков (р< 0,001). ^
Примечание: ОР - относительный риск, ДИ – 95% доверительный интервал При сравнении воздействия факторов, имевших достоверную связь с развитием РС, данных за преобладание влияния какого-либо фактора, в зависимости от скорости прогрессирования болезни, не получено. ^ В Томской области выявлено 9 семей с повторными случаями РС у родственников. Всего было зарегистрировано 19 больных, из них 12 женщин и 7 мужчин. На 2010 год четверо членов семей умерли, и количество больных составило 16 человек. Таким образом, процент пациентов, имеющих родственников с установленным диагнозом РС, на 2010 год в Томской области составляет 5,3% от общего числа зарегистрированных больных. Отмечено более быстрое прогрессирование заболевания у братьев как в семье «мать-сын-дочь», так и в семье «сестра-брат». ^ Обследовано 280 пациентов с достоверным диагнозом РС согласно критериям МакДоналда, проживающих в Томской области. Группу обследованных составили 102 (36,4%) мужчины и 178 (63,6%) женщин, соотношение полов 1:1,7. Средний возраст пациентов на момент обследования составил 38,85 ± 11,7 лет (от 16 до 72 лет, медиана 38 лет), средний возраст к началу болезни был 26,16 ± 8,18 лет (от 11 до 48 лет, медиана 25 лет). Средняя продолжительность заболевания к моменту обследования составила 11,74 ± 8,85 лет (от 6 мес. до 55 лет, медиана 10 лет), средняя длительность первой ремиссии равнялась 3,32 ± 4,53 лет (от 1 мес. до 28 лет, медиана 2 года). Показатель инвалидизации по шкале EDSS составил 3,39 ± 1,7 балла (от 0 до 9,0), средняя скорость прогрессирования болезни 0,38 ± 0,26 балл/год. У женщин наблюдалась более низкая степень инвалидизации, а также скорость прогрессирования болезни по сравнению с мужчинами. При распределении пациентов по типам течения заболевания, у 185 (66,1%) человек был диагностирован ремиттирующий тип, у 81 (28,9%) человека - вторично-прогрессирующий, у 14 (5%) человек - первично-прогрессирующий (рис. 4). Рисунок 4. Распределение больных по типам течения РС в 2003 и 2010 гг. При сравнении полученных данных с результатами эпидемиологического исследования, проведенного в Томской области в 2003 году (Атрошенкова А.А., 2004), следует отметить увеличение количества больных с ремиттирующим типом течения и снижение их числа с прогрессирующими типами течения заболевания. При оценке скорости прогрессирования заболевания у большинства больных наблюдалась средняя (0,26-0,75 балл/год) скорость прогрессирования болезни - 133 (53,2%) человека. Медленное (≤ 0,25 балл/год) прогрессирование зарегистрировано у 97 (38,8%) пациентов, быстрое (> 0,75 балл/год) – у 20 (8%) больных. В исследуемой группе количество больных с легкой степенью инвалидизации составило 165 (58,9%) человек, средней степенью - 92 (32,9%) человека, тяжелой степенью - 18 (6,4%) человек. Не имели инвалидизации 5 (1,8%) пациентов. Сравнение скорости прогрессирования РС в группах больных, обследованных в 2003 и 2010 гг. представлено на рисунке 5. Рисунок 5. Распределение больных по скорости прогрессирования в 2003 и 2010 гг. В целом, при анализе динамики клинической картины РС в Томской области за последние 7 лет (с 2003 по 2010 гг.), отметить тенденцию к более благоприятному или неблагоприятному течению заболевания не удалось. Несмотря на то, что мы обнаружили увеличение количества пациентов с ремиттирующим типом течения болезни, который считается более благоприятным, данные об увеличении скорости прогрессирования заболевания в последние годы не позволяют сделать вывод о возможном патоморфозе клинической картины в сторону благоприятного течения РС в нашем регионе. При анализе характера дебюта болезни (табл. 6) обнаружено, что у мужчин несколько чаще встречалось полисимптомное начало болезни, чем у женщин – 44,1% и 27,5% соответственно, хотя в целом в популяции преобладает число пациентов с моносимптомным дебютом РС. Таблица 6 ^
Среди факторов, предшествующих началу болезни пациенты отмечали простудные заболевания (10,3% случаев), психоэмоциональный стресс (6,4%), физическое переутомление (4,3%), травмы (3,2%), вакцинации (2,1%). Связь начала заболевания с родами или прерыванием беременности отметили 15 женщин (8,4% из всех женщин). Всего же наличие провоцирующих факторов отмечали 31,8% пациентов. ^ У 6 (2,1% от общего числа больных РС) пациентов заболевание впервые проявило себя в возрасте, старше 45 лет (5 женщин и 1 мужчина). Средний возраст в дебюте заболевания в этой группе больных составил 46,17 1,17 года, средний возраст на момент исследования – 56,0 4,34 года. Средняя продолжительность заболевания составила 9,5 4,28 года. Средняя продолжительность первой ремиссии была равна 1,67 ± 2,64 лет. В этой группе больных преобладали пациенты средней тяжести, средний показатель EDSS составил 4,0 1,05 баллов со средней скоростью прогрессирования заболевания 0,49 ± 0,23 балл/год. ^ Раннее начало РС наблюдалось у 18 (6,4%) больных, из них 4 мужчины и 14 женщин, соотношение полов 1:3,5. Средний возраст в дебюте заболевания составил 13,45 1,35 лет, средний возраст на момент исследования – 28,4 10,66 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 13,31 11,35 лет. Средняя продолжительность первой ремиссии была равна 4,59 ± 5,78 лет. В этой группе больных преобладали пациенты с легкой степенью инвалидизации, средний показатель EDSS составил 2,97 1,49 баллов со средней скоростью прогрессирования заболевания 0,30 ± 0,2 балл/год. ^ Группу больных с подобным течением болезни составили 7 (2,5%) человек, среди них 4 женщины и 3 мужчины, соотношение полов 1:1,3. Средний возраст в дебюте заболевания в этой группе больных составил 27,29 ± 10,4 года, средний возраст на момент исследования – 36,0 ± 12,32 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 4,86 ± 2,04 лет. Средняя продолжительность первой ремиссии 1,0 ± 1,0 год. Пациенты имели тяжелый неврологический дефицит, средний показатель по шкале EDSS составил 5,14 ± 1,02 баллов со средней скоростью прогрессирования заболевания 1,15 ± 0,33 балл/год. ^ Нами была выделена группа больных в количестве 30 (10,7%) человек с подобным течением болезни. В данную группу вошли 9 мужчин и 21 женщина, соотношение полов 1:2,3. Средний возраст на момент дебюта заболевания составил 21,47 ± 5,96 лет, средний возраст на момент исследования – 39,53 ± 9,84 лет. Средняя продолжительность заболевания составила 17,0 ± 6,73 лет. Средняя продолжительность первой ремиссии 4,77 ± 6,39 лет. Средний показатель по шкале EDSS составил 1,95 ± 0,6 баллов, средняя скорость прогрессирования заболевания 0,13 ± 0,06 балл/год. ВЫВОДЫ
^
^
// Неврологический вестник. – 2010. – Т. XLII., вып.1. - С. 23-27.
// Материалы 10-йМежрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы неврологии». – Новосибирск: Рекламно-издательская фирма «Новосибирск», 2011. - С. 24-32.
// Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, 2012.–С. 197.
М.А. Титова // Материалы X Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. – С. 198.
// МатериалыX Всероссийского съезда неврологов с международным участием. - Нижний Новгород, 2012. –С. 198-199.
Список сокращений
Подписано к печати 26.09.2012. Усл.печ.л. 1,32.Усл.изд.л. 0,87 Отпечатано в ООО «НИП» г. Томск, ул. Советская, 47, тел.: 53-14-70 Тираж 50 экз. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям