Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска icon

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска





Скачать 327.66 Kb.
НазваниеЭпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска
Р.Н. Готвальд
Дата07.03.2013
Размер327.66 Kb.
ТипАвтореферат диссертации
На правах рукописи


ЗАПАРИЙ

Наталья Сергеевна


ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АКТУАЛЬНЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ В ГРУППАХ ВЫСОКОГО РИСКА


14.00.30-эпидемиология

14.00.10-инфекционные болезни


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


ОМСК-2006


Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию


^ Научные руководители:

доктор медицинских наук Долгих Татьяна Ивановна

доктор медицинских наук, профессор Сафонов Александр Дмитриевич


^ Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук Ястребов Владимир Константинович


доктор медицинских наук, профессор Карбышева Нина Валентиновна


^ Ведущая организация: ГУ «Научно-исследовательский институт эпидемиологии и микробиологии имени почетного академика Н.Ф. Гамалеи РАМН»


Защита состоится «___» ________ 2006 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д 208.065.03. при Омской государственной медицинской академии по адресу: 644099 г. Омск, ул. Ленина, 12.


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Омской государственной медицинской академии.


Автореферат разослан «___» ____________ 2006г.


Ученый секретарь

диссертационного совета

кандидат медицинских наук, доцент Р.Н. Готвальд


^ Общая характеристика работы


Актуальность исследования. В последние годы на фоне повсеместного роста иммунодефицитных состояний оппортунистические инфекции приобрели характер глобальной медико-социальной проблемы вследствие их широкого распространения и крайне неблагоприятного влияния на уровень общего и репродуктивного здоровья населения (Г.Г. Онищенко, 2002; Л. Александер с соавт., 2005; Е.И. Архипова с соав., 2006).

Конец XX века отмечен ростом иммунозависимых заболеваний с их реструктуризацией в сторону превалирования хронических патологических процессов, развивающихся на фоне дезадаптации иммунной системы и увеличения числа преморбидных состояний (Э.К. Айламазян, 2000; Е.И. Барановская, 2001; В.М. Гранитов, 2001; Т.Е. Белокрицкая с соавт., 2003; В.Н. Нелюбин с соавт., 2004).

К группе оппортунистических принято относить те инфекции, которые развиваются на фоне сниженной иммунорезистентности и манифестно проявляют себя у лиц с иммунодефицитными состояниями любой природы (А.Г. Рахманова, 2000; Б.В. Пинегин, 2001; В.В. Покровский, 2003; В.Н. Снопков, 2004; М.А. Стенина, 2004; F.X. Boseh, 2002; A. Horinez, 2002).

Наибольший интерес представляют токсоплазменная инвазия и цитомегаловирусная инфекции (Н.П. Омельченко, 2000; А.В. Сундуков, 2006). Это связано, прежде всего, с их широким распространением среди населения репродуктивного возраста, разнообразием клинических проявлений заболеваний и, как правило, хроническим течением. (А. Гриноу с соавт., 2000; В.А. Исаков, 2000; Е.П. Шувалова, 2001; Г.И. Кричевская с соавт., 2006). Актуальность исследования токсоплазмоза обусловлена широким распространением возбудителя в природе, высокой частотой инфицированности населения токсоплазмами и ролью этой инвазии в перинатальной патологии. Так, известно, что на планете инфицировано токсоплазмами более 1,5 млрд. человек (А.Я. Лысенко с соавт., 2002; Д.Б. Гончаров, 2006; М.Н. Кутарева, 2006). Показатели инфицированности населения в различных регионах России колеблются от 15 до 30%, а частота врожденного токсоплазмоза составляет в среднем 3-8 детей на 1000 рождений (Д.Б. Гончаров, 2005). Жители сельской местности инфицируются гораздо чаще, чем городское население. В Омском регионе пораженность токсоплазмами составляет 10-14% среди городского населения и 32-45% среди сельского населения и нарастает с возрастом (Т.И. Долгих, 2000). До настоящего времени нет данных о соотношении инфицированных и заболевших как взрослых, так и детей.

Европейское региональное бюро ВОЗ относит герпесвирусные инфекции к группе болезней, которые определяют будущее инфекционной патологии. Инфицированность и заболеваемость герпесом в общей популяции опережает скорость прироста населения Земли (Т.В. Тутушкина, 2004; А.А. Руденко, 2006). В настоящее время генитальный герпес считается наиболее распространенной инфекцией, передаваемой половым путем (А.Г. Рахманова с соавт., 2000). Вирус простого герпеса является не только кофактором распространения, но и прогрессирования ВИЧ-инфекции и СПИДа (Ю.В. Лобзин, 2000; С.А. Масюкова, 2003; Г.И. Кричевская с соавт., 2005; О.В. Куценко, 2006). ВПГ 2 типа способен увеличивать восприимчивость к заражению гепатитом С половым путем. Участие вируса простого герпеса в развитии иммунодефицитных состояний позволяет считать герпесвирусные инфекции важной медико-социальной проблемой практического здравоохранения (Т.В. Тутушкина, 2004).

^ Цель работы. Совершенствование системы эпидемиологического надзора на основе установления эпидемиологических и клинико-иммунологических особенностей течения оппортунистических инфекций в группах высокого риска, оптимизации их диагностики, лечения и профилактики.

^ Задачи исследования:

  1. Изучить распространенность токсоплазменной инвазии и цитомегаловирусной инфекций (ЦМВИ) в группах высокого риска заболевания.

  2. На основе эпидемиологической и клинико-иммунологической характеристики оппортунистических инфекций, совершенствования лабораторной диагностики оптимизировать мониторинг оппортунистических инфекций в группах высокого риска и разработать предложения по совершенствованию информационного обеспечения системы эпидемиологического надзора.

  3. Провести анализ первичной инвалидизации у лиц вследствие оппортунистических инфекций на примере детей со статусом «ребенок-инвалид» (с врожденной формой заболевания) и разработать мероприятия по снижению влияния факторов риска формирования детской инвалидности на региональном уровне.

^ Положения, выносимые на защиту

  1. В Омской области отмечается рост оппортунистических инфекций (токсоплазмоза, цитомегаловирусной инфекции) в группах высокого риска.

  2. Комплексный подход к диагностике оппортунистических инфекций у лиц с иммунодефицитными состояниями, в том числе у ВИЧ-инфицированных, на этапах клинико-иммунологического мониторинга позволяет своевременно устанавливать реактивацию инфекционного процесса, степень которой зависит от выраженности вторичного иммунодефицита, и проводить адекватную терапию.

  3. Анализ показателей первичной инвалидизации детского населения вследствие врожденных оппортунистических инфекций показал необходимость длительного мониторинга состояния их здоровья с периодическим определением активности инфекционного процесса, установлением ведущего патогена на этапах обследования и оценки реабилитационного потенциала, что позволяет своевременно снизить риск манифестации основного и сопутствующих заболеваний и улучшить реабилитационный прогноз у детей с ограниченными возможностями.

  4. Разработанные предложения по улучшению информационной базы повышают эффективность эпидемиологического надзора за актуальными оппортунистическими инфекциями в группах высокого риска.



^ Научная новизна работы. Для оценки эпидемиологической ситуации по оппортунистическим инфекциям в г. Омске при помощи иммуноферментного анализа (ИФА), реакции иммунофлюоресценции (РИФ), полимеразной цепной реакции (ПЦР), иммуноблотинга (ИБ) установлена распространенность и частота оппортунистических инфекций у взрослых и определены группы риска развития заболевания. На основании комплексного обследования взрослых выявлены особенности клинической картины оппортунистических инфекций, разработаны рациональные методические приемы и алгоритмы комплексной лабораторной диагностики оппортунистических инфекций у лиц с иммунодефицитными состояниями. Доказано, что ранняя верификация диагноза и своевременное начало адекватной терапии позволяют снизить риск развития последствий при ассоциированных формах инфекции у лиц с иммунодефицитными состояниями, включая инвалидность.

^ Практическая значимость исследования. Результаты исследований позволили разработать критерии прогнозирования течения оппортунистических инфекций у лиц с иммунодефицитными состояниями в остром периоде заболевания и обосновать необходимость диспансерного наблюдения для выявления активации инфекционного процесса и необходимости использования повторных и профилактических курсов противовирусного и иммуномодулирующего лечения.

Результаты исследования применяются в учебном процессе кафедр инфекционных болезней и эпидемиологии Омской государственной медицинской академии (ОмГМА), внедрены в работу Академического центра лабораторной диагностики ОмГМА и МУЗ «Городская инфекционная клиническая больница №1 им. Далматова Д.М.» г. Омска, территориальных центров по профилактике и борьбе со СПИД.

^ Апробация работы и публикации. Материалы диссертации доложены на форуме «Дни иммунологии в Санкт–Петербурге» (Санкт-Петербург, 2005; 2006), окружной научно–практической конференции «Диагностика ВИЧ-инфекции и СПИД-индикаторных заболеваний: проблемы и перспективы» (Омск, 2005), итоговой конференции «О состоянии и профилактике инвалидности в Омской области» (Омск, 2005), итоговой научной конференции инфекционной службы Омской области «Итоги работы инфекционной службы Омской области в 2004 году и задачи на 2005 год» (Омск, 2005), конференции, посвященной 75-летию кафедры инфекционных болезней ОмГМА (Омск, 2005). По материалам диссертации опубликовано 20 работ, в том числе одна монография «Герпетическая инфекция: клиника, диагностика, некоторые аспекты терапии у ВИЧ-инфицированных» (Санкт-Петербург, 2005).

Диссертация апробирована на комиссии диссертационного совета …………. при Омской государственной медицинской академии 23 октября 2006 года.

^ Структура и объем диссертации. Материал изложен на 145 страницах машинописного текста, иллюстрирован 22 таблицами, 10 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Исследования были выполнены на кафедре инфекционных болезней и в Центральной научно-исследовательской лаборатории Омской государственной медицинской академии, в инфекционной клинической больнице №1 им. Д.М. Далматова г. Омска и ФГУ «Главное бюро медико-социальной экспертизы по Омской области». Проведение настоящего диссертационного исследования предусматривало использование эпидемиологических, клинических, иммунологических, лабораторных и медико-статистических методов исследования. Для оценки распространенности оппортунистических инфекций были использованы результаты исследований за последние 15 лет (с 1992 по 2006 гг.) среди взрослого и детского населения Омской области. Моделями были выбраны токсоплазмоз (как паразитарная инвазия) и цитомегаловирусная инфекция.

Основным методом эпидемиологического мониторинга был иммуноферментный анализ (ИФА). С целью установления активности герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекции применялся прямой метод диагностики – выявление антигенов в лейкоцитах крови по наличию «ранних белков» вирусов методом иммунофлюоресценции по методике Н.В. Каражас (2000) и ДНК ВПГ и ЦМВ методом полимеразной цепной реакции – ПЦР (реагенты и оборудование ООО «Интерлабсервис», г. Москва).

Для выявления специфических антител классов IgМ, IgА и IgG, а также для установления (или исключения) первичной инфекции методом ИФА определяли низкоавидные «ранние» специфические антитела класса IgG в сыворотке крови с помощью тест-систем производства ЗАО «Лабдиагностика» (г. Москва) и фирмы «Euruimmun» (Германия). Авидность выражали в соответствии с прилагаемой к тест-системам инструкцией как индекс авидности (ИА) в процентном отношении. Для подтверждения диагноза использовали метод Western-blot (фирмы «Euruimmun» и «Immundiagnostik», Германия).

Изучались количественные и функциональные показатели клеточного, гуморального и фагоцитарного звеньев иммунитета, проводилась оценка системы комплемента и интерфероновой системы. С этой целью в периферической крови определялось общее количество лейкоцитов, подсчитывалась лейкоцитарная формула. Функциональную активность нейтрофилов оценивали по величине фагоцитарного числа, фагоцитарного индекса и индекса завершенности фагоцитоза со стафилококком (В.М. Земсков, 1984). Анализ кислородного метаболизма нейтрофилов использовали с помощью НСТ-теста (Б.С. Нагоев, 1981). Гуморальное звено иммунитета оценивали по содержанию основных классов иммуноглобулинов IgМ, IgА и IgG методом турбидиметрии. Иммунные комплексы выявляли методом селективной преципитации комплексов «антиген-антитело». Фенотипический состав лимфоцитов периферической крови оценивали по наличию мембранных дифференцировочных и активационных антигенов методом непрямой иммунофлюоресценции с использованием моноклональных антител к следующим детерминантам: CD3, CD4, CD8, CD16, CD19, HLA-DR (Е.А. Афримзон, 1996).

У всех больных диагноз был выставлен на основании эпидемиологических и клинических данных, подтвержден лабораторными методами и сформулирован в соответствии с международной классификацией болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) и классификацией В.И. Покровского (2001).

Математическая обработка включала расчет средней арифметической (М), среднего арифметического отклонения. Статистическая обработка полученных результатов проведена с применением непараметрических методов статистики (Е.В. Гублер,1973; С. Гланц, 1998; В.П. Боровиков, 2001; О.Ю. Реброва, 2002). Когда число наблюдений было не велико, применялся точный метод Фишера (Ртмф) и критерий Вилкоксона–Манна–Уитни (U). Значение Ртмф в ряде случаев позволяет сравнить статистическую значимость различий в парах распределений различной численности, что особенно важно для клинических наблюдений. При составлении прогностического алгоритма использовалась неоднородная последовательная процедура распознавания Вальда (Е.В. Гублер, 1973).

^ Клиническая характеристика больных и методы исследования. В работе представлены результаты обследования 533 пациентов с оппортунистическими инфекциями на фоне иммунодефицитных состояний, проходивших стационарное лечение в ГИКБ №1 им. Д.М. Далматова г. Омска; 237 ВИЧ-инфицированных больных, находящихся под диспансерном наблюдением в Омском областном центре по профилактике и борьбе со СПИД и инфекционными заболеваниями. Проведен анализ первичной инвалидизации у 83 лиц вследствие оппортунистических инфекций на примере детей со статусом «ребенок-инвалид» (с врожденной формой заболевания).


^ Результаты и обсуждение

Эпидемиологическая характеристика токсоплазмоза в Омской области

«Точкой отсчета» в наших исследованиях является 1992 г., когда уровень инфицированности токсоплазмами составил 14,4% случаев, и мы расценили его как «стартовый» для дальнейшего эпидемиологического надзора за данной инвазией. Была проведена сравнительная оценка состояния иммунореактивности к T. gondii в различных группах населения за три пятилетних периода: 1992-1996 гг. (I период наблюдения), 1997-2001 гг. (II период наблюдения) и 2002-2006 гг. (III период наблюдения). Результаты исследований представлены в табл. 1.

Эпидемиологические исследования распространенности во времени показали рост серопозитивности к токсоплазмам в 2,0 раза (р<0,001) по сравнению с I периодом наблюдения, и в настоящее время она в целом составляет 31,6,0%. В I периоде наблюдений у женщин антитела к T. gondii выявлялись в 1,4 раза чаще, чем у мужчин, а на последнем этапе – в 1,7 раза чаще (р<0,01).

^ Таблица 1

Частота выявления антител класса IgG к T.gondii методом ИФА


в различных группах населения Омской области при случайной и целевой выборке

в 1992-2006 гг. (в различные периоды наблюдения)


Группа

I период

II период

III период

1992-1996 гг.

1997-2001 гг.

2002-2006 гг.

n

ИФА(+)

n

ИФА(+)

n

ИФА(+)

^ Целевая выборка

Взрослые с подозрением на токсоплазмоз (I)

481

101

21,0±0,64%

***

689

219

31,8±1,77%

###,***,^^

795

316

39,7±1,27%

###,***,^^

Женщины с отягощенным акушерским анамнезом (II)

603

113

18,7±0,61%

#,**

1033

368

35,6±1,49%

###,***,^^^

908

449

49,4±1,29%

###,***,^^^

Беременные (III)

1801

201

11,2±0,50%


4892

910

18,6±0,56%

*,^

2672

670

25,1±0,96%

*,^^^

Беременные с угрозой прерывания беременности (IV)

348

81

23,3±0,67%

##,**

1423

474

33,3±1,25%

###,***,^^

1245

482

38,7±0,80%

###,***,^^

Матери детей с внутриутробной инфекцией (V)

801

171

21,3±0,64%

##,**

1490

435

29,9±1,19%

###,***,^^

1362

503

36,9±0,76%

##,***,^^

Дети с подозрением на токсоплазмоз (VI)

2883

565

19,6±0,74%

###

608

179

29,4±1,85%

###,^^

1338

534

39,9±0,95%

###, ^^^

Контроль

Доноры (VII)

711

70

9,8±1,12%


812

119

14,7±1,05%

^

804

145

18,0±1,22%

^^^

^ Случайная выборка

Дети (VIII)

322

16

5,0±1,21%


584

57

9,8±1,23%

^^

559

65

11,6±0,98%

^^^

Взрослые (IX)

501

52

10,4±1,01%


930

148

15,9±1,20%

^^

880

177

20,1±1,05%

^^^

ВСЕГО

8451

1370

16,2±0,75%


12461

2909

23,3±0,60%

^^

10563

3341

31,6±0,56%

^^^

Примечание: *, **,*** - достоверные различия с контролем (p<0,05;0,01; 0,001);

#, ##, ### - - достоверные различия с группой случайной выборки (p<0,05;0,01; 0,001);

^,^^,^^^ - достоверные различия с соответствующими группами I периода наблюдения (p<0,05;0,01; 0,001).

При этом, если на первом этапе наблюдений у жителей сельской местности серопозитивность была выше в 1,4 раза, чем в городе, то в настоящее время отмечается рост показателя в 2,5 раза (р<0,001) по сравнению с городскими жителями. Среди доноров антитела стали регистрироваться в 1,8 раза чаще (р<0,01) по сравнению с I этапом исследований. При целевой выборке количество серопозитивных лиц регистрировалось в 1,7-1,8 раза чаще (р<0,01), чем при случайной выборке. Представляет особый интерес достоверный рост серопозитивности среди детского населения - в 2,0 раза (II период наблюдений) и в 2,3 раза – за последние 5 лет (по сравнению с «точкой отсчета»), при этом при обследовании детей с подозрением на токсоплазмоз установлено, что этот показатель в 3,9 раза (р<0,001) превышал показатель в группе сравнения в I периоде и в 3,4 раза (р<0,001) – в III периоде наблюдения. Это, по нашему мнению, свидетельствует, с одной стороны, о росте распространенности токсоплазмоза в Омской области, а с другой стороны, - об эффективности диагностических мероприятий и настороженности врачей по отношению к токсоплазмозу. Среди взрослых, отобранных методом целевой выборки, на последующих этапах наблюдения также имел место рост показателя серопозитивности: антитела у них стали выявляться в 1,8 -2,3 раза чаще (р<0,01) по сравнению со случайной выборкой в зависимости от выраженности иммунодефицита. В группе матерей, которые родили детей с симптомами врожденной инфекции, пороками развития, поражением ЦНС и глаз, IgG-антитела регистрировались у каждой пятой. На III этапе наблюдения в трех последних группах отмечается увеличение показателя: у женщин с угрозой прерывания - в 2,6 раза (р<0,001); в группах IV и V - в 1,7 раза (р<0,01).

В группе взрослых пациентов с клиническими проявлениями IgM выявлялись в 7,0%, среди беременных без патологии - в 5,2%, а среди беременных с угрозой прерывания они регистрировались в 2,2 раза чаще (р<0,001) по сравнению с беременными без угрозы прерывания. Среди женщин с отягощенным акушерским анамнезом IgM-серопозитивных было также в 1,8 раза больше (р<0,01); по сравнению с беременными, а при обследовании матерей достоверного различия показателя с III группой не установлено, что ориентирует на отдаленные сроки инфицирования. Результаты изучения авидности показали, что у беременных первичная инфекция имела место в 4,2% случаев; признаки подострой формы отмечены в 6,09%. Во всех остальных случаях при наличии высокоавидных антител ситуацию расценивали как давнее инфицирование или хронический токсоплазмоз.

При оценке частота выявления специфических IgА у 550 человек из групп высокого риска установлено, что в 33% случаев при отсутствии специфических IgM были детектированы антитела этого класса иммуноглобулинов, что свидетельствовало в пользу активно текущей инфекции. У 22% пациентов из групп высокого риска в течение 7-10 месяцев этот тест оставался позитивным с некоторым снижением и даже повышением содержания токсо-IgА: установлена средневыраженная положительная корреляционная связь (rs=+0,45) с медленным нарастанием клинических проявлений (поражение ЦНС, офтальмопатология, гепатоспленомегалия, лимфаденопатия).

Результаты применения Western-blot показали, что для активной фазы инфекционного процесса наряду с наличием IgA характерно синтез антител к ROP1, MAG1, SAG1, GRA7 и GRA8 T. gondii . Сочетание этих показателей с низкоавидными IgG указывало на заболевание у 4 детей, а сроки заражения (до 3-х мес.) в трех случаях совпадали с эпидемиологическим анамнезом (контакт с кошками). При активации хронического процесса наличие IgA совпадало с присутствием белков ROP1, MAG1, SAG1, GRA7 и GRA8. При острой и подострой формах токсоплазмоза наличие IgA и белков ROP1 коррелировало с повышенным уровнем провоспалительных цитокинов TNFα и IL-1β (r=0,32). Вместе с тем, хроническое течение сопровождалось низким содержанием изученных цитокинов.

Таким образом, проведенные нами исследования показали эффективность проводимого эпидемиологического и клинико-иммунологического мониторинга токсоплазмоза с использованием современных методов лабораторной диагностики.


Эпидемиологическая характеристика ЦМВИ в Омской области

Следующий фрагмент работы был посвящен изучению ЦМВИ. Для совершенствования системы эпидемиологического надзора за ней также проведен эпидемиологический мониторинг населения Омской области в течение 15 лет (c 1992 г. по 2006 г.) с «точкой отсчета» в 1992г., когда были получены положительные результаты на наличие антител к ЦМВ в 56,7% случаев. Результаты обследования 27 459 жителей Омской области представлены в табл. 2.

Эпидемиологические исследования распространенности во времени показали рост серопозитивности к ЦМВ в 1,3 раза (р<0,01) по сравнению с I периодом наблюдения, и в настоящее время она в целом составляет 88,8 %. Среди доноров антитела стали регистрироваться в 2,2 раза чаще (р<0,001) по сравнению с I этапом исследований. Отмечен рост серопозитивности при случайной выборке среди детского населения - в 1,5 раза (II период наблюдений) и в 2,2 раза – за III период наблюдений (по сравнению с I периодом наблюдений). Обследование детей с подозрением на ЦМВИ показало, что среди детского населения этот показатель в 2,3 раза (р<0,001) превышал показатель в группе сравнения в I периоде и в 1,5 раза (р<0,001) – в III периоде наблюдения. Это, по нашему мнению, свидетельствует о росте инфицированности населения Омской области ЦМВ.

Среди взрослых, отобранных методом целевой выборки, на последующих этапах наблюдения также имел место рост показателя серопозитивности: антитела у них антитела стали выявляться в 1,2 раза чаще (р<0,05). Учитывая, что уже на первом этапе наблюдений антитела в группах высокого риска выявлялись на достаточно высоком уровне (в 79,2-90,8%) и за 15-летний период произошел дальнейший рост инфицированности, то это заставляет изменить стратегию в отношении обследования взрослых, в том числе и беременных женщин, на данную инфекцию. С этих позиций, перинатальный скрининг на ЦМВИ с использованием общепринятых тестов (выявление специфических IgM и IgG методом ИФА) нельзя считать эффективном на данном этапе развития эпидемического процесса и экономически обоснованным.

Это подтверждает необходимость пересмотра алгоритма обследования детей и взрослых с использованием прямых методов выявления вируса (РИФ, ПЦР) и использование новых лабораторных тестов (определение авидности антител, иммуноблот).

^ Таблица 2

Частота выявления антител класса IgG к ЦМВ методом ИФА


в различных группах населения Омской области при случайной и целевой выборке

в 1992-2006 гг. (в различные периоды наблюдения)


Группа

I период

II период

III период

1992-1996 гг.

1997-2001 гг.

2002-2006 гг.

n

ИФА(+)

n

ИФА(+)

n

ИФА(+)

^ Целевая выборка

Взрослые с подозрением на ЦМВИ (I)

937

757

80,8 ±1,29%

###,***

1348

1291

95,8± 0,55%

##,***

1130

1109

98,1±0,44%

#,*,^^

Женщины с отягощенным акушерским анамнезом (II)

634

544

85,8 ± ,39%

###,***

528

472

89,4 ±1,34%

###,***

795

778

97,9±1,09%

#,*,^^

Беременные (III)

1953

1547

79,2 ±0,92%

###,***

2952

2548

86,3 ± ,63%

##,***

1010

902

89,3±1,44

^

Беременные с угрозой прерывания беременности (IV)

508

446

87,8 ±1,45% ###,***

605

579

95,7 ±0,82%

###,***

566

549

97,0±0,96%

#,*,^

Матери детей с внутриутробной инфекцией (V)

458

416

90,8 ±1,35% ###,***

502

468

93,2 ±1,12%

###,***

698

659

94,4±1,56%


Дети с подозрением на ЦМВИ (VI)

1144

658

57,5 ±1,46% ###


1710

1185

69,3 ±1,16%

###,^^

946

760

80,3±1,98

###, ^^^

Контроль

Доноры (VII)

852

328

38,5 ±1,68%


2170

1415

65,2 ±1,02%

^^^

780

671

86,0±2,24%

^^^

^ Случайная выборка

Дети (VIII)

342

86

25,1±4,02%


517

196

37,9±3,74%

^^

450

248

55,1±2,98%

^^^

Взрослые (IX)

997

529

53,0±3,52%


1863

1397

75,0±1,96%

^^

1064

930

87,4±1,45%

^^^

ВСЕГО

7825

5311

67,9±1,90%


12195

9551

78,3±1,44%

^^

7439

6680

88,8±0,98%

^^^

Примечание: *, **,*** - достоверные различия с контролем (p<0,05;0,01; 0,001);

#, ##, ### - - достоверные различия с группой случайной выборки (p<0,05;0,01; 0,001);

^,^^,^^^ - достоверные различия с соответствующими группами I периода наблюдения (p<0,05;0,01; 0,001).


Клиническая и лабораторная характеристика герпетической и цитомегаловирусной инфекции в группах высокого риска

Под наблюдением находились 241 пациентов с оппортунистическими инфекциями, возникшими на фоне иммунодефицитных состояний, в том числе 58 мужчин и 183 женщины в возрасте от 16 до 52 лет (средний возраст 34,7±6,8 года) с верифицированным диагнозом. Все пациенты были разделены на 3 группы. I группу составили 112 пациентов с герпесвирусными инфекциями, которые были подразделены на две подгруппы: IА – с ЦМВИ (n=50) и IБ – с герпетической инфекцией (n=62). Во II группу вошли 32 пациента с токсоплазмозом. В III группу было включено 97 пациентов с микстинфекцией, у которых ЦМВИ и/или герпетическая инфекция сочеталась с токсоплазмозом или хламидиозом. Контрольную группу составили 35 доноров (средний возраст 29,2±2,9 лет).

Анализ полученных данных показал, что герпесвирусные инфекции в 59,8% протекали в виде моно-инфекции и в 40,2% - в виде микстинфекции. Когортные исследования, проведенные в группе пациентов с ЦМВИ (n=57), показал различную частоту симптомов при моно- и микстинфекции. Лимфаденопатия, субфебрилитет и астеновегетативные проявления встречались с одинаковой частотой в 80-96,9% случаев. При моноинфекции гепатомегалия регистрировалась в 1,8 раза чаще по сравнению с микстинфекцией, а при микстинфекции преобладала глазная форма, которая встречалась в 24,2% случаев – в 1,5 раза чаще, чем при моноинфекции и гораздо чаще (соответственно в 3,0 и в 3,8 раза;) отмечались признаки поражения урогенитального тракта и кожные проявления герпеса.

Во всех группах пациентов выявлены изменения со стороны моноцитарно-макрофагальной системы. В 52% случаев токсоплазмоза имела место эозинофилия, причем чаще в 2,2 раза она встречалась при моноинфекции во II группе. При смешанной инфекции иммунологические показатели были более выраженными, возможно, за счет дополнительной вирусной нагрузки на иммунную систему. Наиболее значимые изменения иммунореактивности установлены у пациентов с рецидивирующей герпетической инфекцией, особенно при микстинфекции, при этом лабораторные признаки вторичного иммунодефицита выявлены как в период обострения, так и в период ремиссии. Отмечалось существенное снижение содержания CD3+ и CD4+ (в 1,7-3,2 раза в зависимости от стадии заболевания (р<0,01); на фоне повышения процентного и абсолютного содержания CD8-лимфоцитов. При микстинфекции в 1,8 раза (р<0,01) чаще имело место снижение соотношения CD4/ CD8 – лимфоцитов. Установлено снижение фагоцитарного индекса: при микстинфекции в 2,8 раза (р<0,01) чаще по сравнению с контролем страдало фагоцитарное звено.

Во всех группах отмечались однонаправленные изменения по сравнению с донорской группой в отношении продукции IgM, которая была увеличена в I группе в 1,8 раза (р<0,05), во II группе – в 1,5 раза (р<0,05) и в III группе – в 2,5 раза(р<0,01). При этом в группе пациентов с вирусными инфекциями имело место увеличение концентрации общего IgA в 1,8 (р<0,005); в группе больных токсоплазмозом и микст - инфекцией - в 1,5 (р<0,05) раза и в 2,7 раза (р<0,01), что коррелировало с продукцией специфических IgA и тяжестью заболевания (rs=0,64). Уровень циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) превышал контрольное значение в 3,2; 2,4 и 4,5 раза соответственно по группам (р<0,01). Выявлена дискордантность изменений цитокинового профиля. Так, нами показано, что у 82% пациентов с оппортунистическими инфекциями содержание IL-1β было снижено в 3,6 раза (р<0,01), а у остальных пациентов отмечено его увеличение в 8,6–17,3 раза по сравнению с контрольными значениями (р<0,001). В группе пациентов с токсоплазмозом содержание TNFα было повышено по сравнению с контролем в 2,1 раза (р<0,05), при вирусных моноинфекциях - в 4,7 раза (р<0,001), а при микстинфекциях – в 5,6 раза (р<,01).

При хронической вирусной инфекции (как при моно -, так и при микстинфекции) на фоне выраженной активности вирусов имел место дисбаланс системы интерферона, при этом сывороточный IFNγ определялся на уровне контрольных значений или ниже их на фоне резкого снижения продукции IFNγ, что свидетельствовало о глубокой депрессии системы интерферона. Установлена сильная положительная корреляционная связь (rs=0,84) между виремией и содержанием IFNγ (рис.4)

Полученные результаты клинико-лабораторных исследований свидетельствуют о наличии иммунной дисфункции у больных токсоплазмозом и герпесвирусными инфекциями, наиболее выраженной при смешанной инфекции, а также о дискордантности изменений цитокинового профиля у данной категории пациентов.

^ Клиническая и лабораторная характеристика герпетической и цитомегаловирусной инфекции у ВИЧ- инфицированных лиц

При углубленном обследовании 237 ВИЧ-инфицированных пациента были разделены на 2 группы в зависимости от путей передачи I группа (151 человек) - пациенты с парентеральным путем передачи инфекции, и II группа (86 человек) - ВИЧ-инфицированные с половым путем передачи. Среди оппортунистических инфекций по распространенности первые два ранговых места занимают герпетическая и цитомегаловирусная инфекции. Серопозитивность по указанным инфекциям составляла в I группе ВИЧ-инфицированных - 100% случаев, во II группе у 90,69±3,13%, что указывало на их широкое распространение среди населения (табл. 3).

^ Таблица 3

Распространенность оппортунистических инфекций среди ВИЧ-инфицированных в Омской области за 1996-2006 гг.


Нозологические формы

Интенсивный показатель (на 1000 ВИЧ-инфицированных)

1 группа (с парентеральным путем передачи)

n=151

2 группа (с половым путем передачи)

n=86

Цитомегаловирусная инфекцией

966,24

151 100%

78

90,69 ±3,13%

Герпетическая инфекция

966,24

151 100%

78

90,69 ±3,13%

Токсоплазмоз

405,06

61

40,39 ± 3,99 %

35

40,69 ± 5,29 %

Хламидиоз

324,89

48

31,78 ±3,78%

29

33,72 ± 5,09 %

Кандидоз кожно-слизистых покровов

185,65

31

20,52 ± 3,28 %

13

15,1 ±3,86%

Микоплазмоз

92,82

19

12,58 ±2,69%*

3

3,48 ±1,97%

Примечание: * достоверность различий между 1-ой и 2-ой группами (U, р<0,05)

Нами установлено, что определение в крови антител класса IgM или существенное увеличение титров антител класса IgG к ЦМВ недостаточно для подтверждения диагноза манифестной ЦМВ-инфекции. Для констатации активности инфекционного процесса более информативным и достоверным является исследование лейкоцитов крови на наличие антигена ЦМВ с использованием РИФ, а также детекция ДНК ЦМВ методом ПЦР. Антигенемия методом РИФ в I группе выявлялась в 3,9 раза чаще (χ2; p<0,01), чем во II группе. В наших наблюдениях у ВИЧ-инфицированных, у которых заражение ВИЧ происходило при реализации полового пути передачи обнаружение антиген/ДНКемии не сопровождалось манифестацией инфекции в виде клинических проявлений. Однако факт обнаружения ДНК ЦМВ в крови ВИЧ-инфицированных больных является неблагоприятным прогностическим признаком, свидетельствующим о возможности развития у них уже в течение последующего года манифестной ЦМВИ.

В связи с этим, следует признать целесообразность использования прямых методов диагностики (РИФ и ПЦР) в качестве основных диагностических и прогностических признаков.


Медико - социальные аспекты и критерии инвалидности вследствие токсоплазменной инвазии, герпетической и цитомегаловирусной инфекциях

Нами были отобраны акты освидетельствования 83 детей, направленных на медико-социальную экспертизу (форма 080У - 97), при углубленном обследовании которых был подтвержден диагноз токсоплазмоза, герпетической и/или цитомегаловирусной инфекции. Анализ показал, что 48 детей (57,9%) – это дети в возрасте от 0 до 3 лет, а дети в возрасте от 4 до 7 лет составляли 37,4%. При анализе материнских факторов риска установлено наличие неблагоприятного акушерско-гинекологического анамнеза у 92,8% детей. Обращал на себя внимание тот факт, что у 94% детей отмечались нарушения со стороны ЦНС, у 69,9% - нарушения со стороны органов зрения, у каждого четвертого ребенка - лимфаденопатия, у каждого второго – гепатомегалия (54,3%) и спленомегалия (42,2%). При этом у детей раннего возраста эти показатели были более выраженными: нарушения ЦНС встречались чаще в 1,6 раза (p<0,05), патология глаз – в 1,5 раза (p<0,05), патологические размеры головы вследствие прогрессирования гидроцефального синдрома – в 2,1 раза (p<0,01), гепатомегалия – в 1,7 раза (p<0,5).

В возрастной группе от 4 до 7 лет чаще отмечалась лимфаденопатия (в 64,7%) – в 2,2 раза (p<0,01), спленомегалия регистрировалась практически с такой же частотой – в 51,5% случаев. Клинико-лабораторный мониторинг свидетельствовал о персистирующем характере токсоплазмоза, герпесвирусной и цитомегаловирусной инфекций с периодической реактивацией инфекционного агента, что обосновывает включение в стандарты реабилитации детей с врожденными формами оппортунистических инфекций методов оценки иммунного статуса и лабораторных методов, направленных на установление активности инфекционного процесса (детекция IgA к токсоплазмам и ВПГ, ИА IgG к ЦМВ и ВПГ, антигенов или ДНК методом РИФ или ПЦР соответственно).


ВЫВОДЫ:

  1. В Омской области за последние 15 лет отмечается рост инфицированности населения возбудителями оппортунистических инфекций: токсоплазмами в 2 раза (31,6%) и ЦМВ в 1,3 раза (88,8%). При этом в группах высокого риска антитела к токсоплазмам стали выявляться чаще у детей в 2,1 раза, а у взрослых - в 1,7- 2,7 раза. Инфицированность ЦМВ у взрослых пациентов возросла в 1,1-1,3 раза и составило 89,3-98,2%, что обосновывает изменение стратегии перинатального скрининга на ЦМВИ.

  2. Для оперативной верификации диагноза и клинико-лабораторного мониторинга целесообразно применять следующие методы диагностики: прямые методы (РИФ, ПЦР), направленные на детекцию антигена или ДНК возбудителя, определение низкоавидных антител и Western-blot, а при токсоплазмозе дополнительно IgA.

  3. У ВИЧ-инфицированных лиц интенсивный показатель по распространенности токсоплазмоза составил 405,06; ЦМВИ и ВПГ-инфекции - 966,24 на 1000 ВИЧ-инфицированных. Использование прямых методов показало, что факт обнаружения ДНК или антигенов возбудителей в крови больных ВИЧ-инфекций является неблагоприятным прогностическим признаком, несмотря на отсутствие клинических появлений и свидетельствует о возможной манифестации, как при половом, так и при парентеральном пути передачи.

  4. Установлено влияние токсоплазм, ЦМВ и ВПГ на формирование персистирующей инфекции у детей с врожденными формами оппортунистических инфекций, имеющих статус «ребенок-инвалид», что обосновывает необходимость комплексного лабораторного обследования детей на этапах мониторинга здоровья с целью установления активности инфекционного процесса, реабилитационного прогноза и своевременной коррекции индивидуальных программ реабилитации.

  5. Предложенный эпидемиологический и клинико-иммунологический мониторинг позволяет оптимизировать систему эпидемиологического надзора за токсоплазмозом и герпесвирусными инфекциями, оценить эпидемиологический риск и своевременно принять адекватные меры. На настоящем этапе ведущими уровнями профилактики оппортунистических инфекций являются вторичный и третичный уровни, позволяющие снизить частоту осложнений, улучшить исходы и прогноз.

^ Практические рекомендации

  1. Для адекватной оценки эпидемиологической ситуации по оппортунистическим инфекциям в Омской области, оптимизации скрининга и диагностики целесообразно изменить стратегию и тактику обследования детского и взрослого населения на ЦМВИ и включить в алгоритм их обследования прямые методы диагностики (ПЦР, РИФ), а также выявление антител к отдельным белкам ЦМВ и токсоплазм методом Western-blot.

  2. Диспансеризацию детей со статусом «ребенок-инвалид» вследствие ВУИ в Омской области следует проводить в течение длительного времени по месту стационарного лечения в консультативно-диагностическом кабинете инфекционного стационара с осмотрами необходимых специалистов, проведением лабораторно-инструментальных исследований и реабилитационной терапии.



^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

  1. Запарий Н.С. Клинико-лабораторные аспекты моно- и микст-герпетической инфекции у взрослых больных в г. Омске / Н.С. Запарий, Т.И. Долгих // Актуальные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологического благополучия населения : материалы IV межрегион. науч.-практ. конф. с междунар. участием, посвящ. 60-летию каф. эпидемиологии и 80-летию каф. микробиологии ОмГМА. – Омск, 2003. – Т. 2 : Региональные проблемы обеспечения санитарно-эпидемиологичексого благополучия населения. – С. 183-187.

  2. РИФ при офтальмогерпесе / А.В. Суров, Н.С. Запарий, С.В. Уманская, О.И. Лебедев, Т.И. Долгих // Избранные вопросы офтальмологии. – Тюмень, 2004. – С. 78.

  3. Суров А.В. Особенности лабораторной диагностики при офтальмогерпесе / А.В. Суров, Н.С. Запарий, С.В. Уманская // Воспалительные заболевания органа зрения : материалы межрегион. науч.-практ. конф. – Челябинск, 2004. – С. 151-152.

  4. Запарий Н.С. Особенности клинического течения ЦМВИ / Н.С. Запарий // Развитие международного сотрудничества в области изучения инфекционных заболеваний. – Новосибирск, 2004. – С. 179.

  5. Иммунореактивность и цитокиновый профиль у больных токсоплазмозом / Т.И. Долгих, А.В. Калитин, Э.Ф. Зайкова, Н.С. Запарий, Н.Г. Гордиенко // «Мед. иммунология».– 2004. – С. 304-305.

  6. Герпесвирусные инфекции и токсоплазмоз: эпидемиологические особенности и клинико-лабораторные параллели при моно- и микст-патологии / Т.И. Долгих, Н.С. Запарий, А.В. Калитин, Э.Ф. Зайкова, Н.В. Комарова // Актуальные проблемы здоровья населения Сибири: гигиенические и эпидемиологические аспекты : материалы 5 межрегион. науч.-практ. конф. с междунар. участием. – Омск, 2004. – Т. 2. – С. 212-219.

  7. Запарий Н.С. Опыт применения ликопида при лечении офтальмогерпеса / Н.С. Запарий // Молодежь и медицинская наука в 21 веке : материалы 9 итоговой науч.-практ. конф. студентов и молодых ученых с междунар. участием. – Киров, 2004. – С. 63-64. – (Прил. к журн «Вятский мед. вестн.»).

  8. Токсоплазмоз: оптимизация диагностики на основе оценки иммунореактивности и интерферонового статуса / Т.И. Долгих, Н.С. Запарий, А.В. Калитин, Н.В. Комарова // «Мед. иммунология».– 2005. – С. 156-157.

  9. Диагностическое значение определения низкоавидных JgG и JgА к toxoplasma gondii в перинатологии / Т.И. Долгих, Н.С Запарий, А.В. Калитин, Т.В. Кадцина, Н. Комарова // Иммунология репродукции : материалы конф. – «Рос. журн. Иммунологии» ; 2005. – С. 221-222. Т. 9, № 2).

  10. Запарий Н.С. Интерфероновый статус при герпетической инфекции / Н.С. Запарий, К. Волкова, Р. Сабитов // Наука и образование : материалы междунар. науч.-тех. конф. – Мурманск, 2005. – Ч. 6. – С. 109-113.

  11. Запарий Н.С. Иммунологические показатели при цитомегаловирусной инфекции / Н.С. Запарий, Е.П. Мельникова // Наука и образование : материалы междунар. науч.-тех. конф. – Мурманск, 2005. – Ч. 6. – С. 114-117.

  12. Клинико-лабораторные параллели при герпесвирусных инфекциях, ассоциированных с токсоплазмозом и хламидиозом / Т.И. Долгих, Э.Ф. Зайкова, Н.С. Запарий, С.В. Уманская, А.В. Калитин // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / под ред. Ю.В. Редькина, О.А. Мирошника. – Омск, 2005. – Вып. 2. – С. 28-35.

  13. Оппортунистические микст-инфекции в урогенитальной патологии женщин / Э.Ф. Зайкова, Л.И. Цыганкова, А.Д. Сафонов, Ю.В. Редькин, Н.С. Запарий, Т.Н. Редькина, О.А. Мирошник // Оппортунистические инфекции: проблемы и перспективы / под ред. Ю.В. Редькина, О.А. Мирошника. – Омск, 2005. – Вып. 2. – С. 43-46.

  14. Герпетическая инфекция: клиника, диагностика, некоторые аспекты терапии у ВИЧ-инфицированных / А.Д. Сафонов, А.В. Краснов, А.А. Матущенко, Л.Д. Арсененко, Н.С. Запарий. – СПб. : Лисс, 2005. – 91 с. : 8 ил.

  15. Клинико-лабораторные критерии диагностики и эффективности терапии герпеса у больных ВИЧ-инфекцией / А.Д. Сафонов, А.В. Краснов, Л.Д. Арсененко, А.А. Матущенко, Н.С. Запарий, Г.И. Климкина, Э.Ф. Зайкова, И.И. Пахунова // Материалы юбилейной конференции, посвященной 75-летию кафедры инфекционных болезней ОмГМА. «Омский науч. вестн.». – 2005. – № 4 – С. 118-122.

  16. Долгих Т.И. Влияние токсоплазмоза и герпесвирусных инфекций на иммунореактивность организма // Т.И. Долгих, А.В. Калитин, Н.С. Запарий // Иммунитет и болезни: от теории к терапии : материалы междунар. конгр. – М., 2005. – С. 193.

  17. Иммунодиагностика офтальмогерпеса при поражении заднего отдела глаза / А.В. Суров, Т.И. Долгих, О.И. Лебедев, Н.С. Запарий // Новые лабораторные технологии в диагностике и лечении заболеваний человека : материалы конф., посвящ. 25-летию ЦНИЛ ЧелГМА. – Челябинск, 2006. – С. 168-169.

  18. Долгих Т.И. Токсоплазмоз: иммуноглобулин А к toxoplasma gondii как диагностический и прогностический критерий / Т.И. Долгих, Ф.В. Носкова, Н.С. Запарий // Инфекционные болезни: проблемы здравоохранения и военной медицины : науч.-практ. конф., посвящ. 110-летию кафедры инфекц. болезней Воен.-мед. акад. им. С.М. Кирова. – СПб., 2006. – С. 98.

  19. Запарий Н.С. Изучение терапевтической эффективности препарата аллокин-альфа при лечении рецидивирующей герпесвирусной инфекции / Н.С. Запарий // Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера : ( тез. докл.). – Новосибирск, 2006. – С. 85-86.

  20. Долгих Т.И. Опыт применения WESTERN – BLOT в комплексной диагностике токсоплазмоза / Т.И. Долгих, Ф.В. Носкова, Н.С. Запарий //«Медицинская иммунология». – 2006. – С. 418-419.


На правах рукописи


ЗАПАРИЙ

Наталья Сергеевна


^ ЭПИДЕМИОЛОГИЧЕСКАЯ И КЛИНИКО-ИММУНОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА АКТУАЛЬНЫХ ОППОРТУНИСТИЧЕСКИХ ИНФЕКЦИЙ В ГРУППАХ ВЫСОКОГО РИСКА


14.00.30-эпидемиология

14.00.10-инфекционные болезни


Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук


ОМСК-2006


___________________________________________________________

Подписано в печать 23.11.06

Формат 60*84/16

Бумага офсетная

П.л. – 1,0

Способ печати – оперативный

Тираж 100

Полиграфический центр Printa

644099, Омск, ул. Фрунзе 52; тел. 23-36-51

Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:

Похожие:

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-эпидемиологическая характеристика парентеральных вирусных гепатитов и оппортунистических

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconОглы результаты лечения пациентов с хронической дуоденальной язвой осложненной кровотечением в группах

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconЭпидемиологическая характеристика внутрибольничных инфекций

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconЧеботарева татьяна александровна профилактика гриппа и других острых респираторных инфекций у детей

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-эпидемиологическая характеристика инсультов в городе Томске

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-генеалогическая и иммунологическая характеристика целиакии у детей г. Томска

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-иммунологическая характеристика обострений бронхиальной астмы 14. 00. 43 пульмонология

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-эпидемиологическая характеристика рассеянного склероза в томской области

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия раннего ревматоидного артрита

Эпидемиологическая и клинико-иммунологическая характеристика актуальных оппортунистических инфекций в группах высокого риска iconКлинико-иммунологическая характеристика и совершенствование терапии урогенитальной микоплазменной

Разместите кнопку на своём сайте:
Медицина


База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
Документы