Главное управление Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности кгбуз цбс «Алтайская краевая научная медицинская библиотека» кгбуз «Краевая клиническая больница» Краевой центр медицинской профилактики
|
|
Скачать 282.88 Kb.
|
Электронный информационный бюллетень Материалы подготовлены референтской группой ^ Доступность специализированной медицинской помощи онкологическим больным – ключевая задача модернизации здравоохранения ^ врачебно-диспетчерская служба поликлиники КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер», к.м.н.; В.Д. Петрова, зам. главного врача ^ Федеральная целевая программа Российской Федерации предупреждения и борьбы с онкологическими заболеваниями до 2020 г. и региональная программа модернизации здравоохранения предусматривают снижение смертности от злокачественных новообразований (на 4% до 2012 г., на 15% до 2020 г.) за счет совершенствования методов профилактики, ранней диагностики, обеспечения качества лечения и реабилитации онкологических больных. В основу организации медицинской помощи больным со злокачественными новообразованиями должны быть взяты порядок и стандарты её оказания. Порядок оказания медицинской помощи предусматривает маршрутизацию и организацию работы сети лечебных учреждений. Решение этих задач напрямую зависит от доступности специализированной медицинской помощи всему населению, независимо от места проживания. Министр здравоохранения РФ Вероника Скворцова в своем интервью для радиостанции «Эхо Москвы» от 6 августа 2012 г. пообещала, что до декабря 12-го года на всей территории нашей страны будет внедрен модуль электронной записи к врачу. Цель создания врачебно-диспетчерской службы – повышение качества оказания специализированной медицинской помощи онкологическим больным Алтайского края независимо от места проживания. Для справки: в Алтайском крае, территория которого составляет 168,0 тыс. км2 проживает 2416,9 тыс. человек. Удельный вес жителей села составляет 46,3% от всей численности населения края. В структуре края выделяют 60 районов, 12 городов, 7 поселков городского типа, 1607 сел. Плотность расселения составляет 14,9 чел./км2, в сельской местности — 4,7 чел./км2. Для приближения специализированной медицинской помощи жителям села в крае образовано 7 медицинских округов с центрами в городах: Барнауле, Бийске, Рубцовске, Славгороде, Камне на Оби, Заринске, Алейске (оказание медицинской помощи по принципу медико-географического зонирования утверждено постановлением администрации Алтайского края от 17.04.2009 г. № 168). ^ . В 2008 г. в крае была создана единая врачебно-диспетчерская служба (ВДС) - дистанционная запись на прием и телеконсультирование - позволяющая значительно сократить и сделать проще путь пациента к специалистам краевых медицинский учреждений. Документы, регламентирующие работу ВДС: 1. Приказ Главного управления Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности от 20.08.2008 г. № 459 «Об утверждении технических регламентов дистанционного (телемедицинского) консультирования и дистанционной записи на консультативный приём в краевые ЛПУ». 2. Приказ ГУ Алтайского края по здравоохранению и фармацевтической деятельности от 02.09.2008 г. № 149-кп «Об утверждении плана внедрения и дальнейшей разработки информационной системы автоматизированной дистанционной записи на консультативный приём». 3. Распоряжение от 9 октября 2008 г. № 1265 «Общий порядок направления на консультативный прием в краевые консультативные поликлиники и специализированные центры». В апреле 2009 г. врачебно-диспетчерская служба была организована и в КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер». ^ : 1. Обеспечение возможности удаленной записи пациентов на прием в поликлинику из ЛПУ города и края, что позволит исключить многочисленные очереди и повысит качество обслуживания больных. 2. Управление и регулирование потока пациентов, упорядочение приема пациентов, организация повторных приемов. 3. Обеспечение высокого качества медицинской помощи населению путем внедрения в практику КГБУЗ АКОД новейших информационных систем формирования и ведения специализированных баз данных, содержащих персональные данные о больных. 4. Развитие системы региональных, межрегиональных и международных медицинских консультаций с использованием видеоизображений в наиболее сложных случаях диагностики. 5. Организация центра для проведения телеконференций в КГБУЗ АКОД, что позволит проводить удаленное обследование больных, путем привлечения специалистов более высокого уровня для консультаций при постановке диагноза или выборе тактики лечения. 6. Обеспечение информационной безопасности данных в соответствии с законом РФ от 27 июля 2006г. № 152 «О персональных данных». 7. Введение системы электронного документооборота. Регистратура удаленного доступа, как часто называют ВДС, коренным образом меняет цепочку взаимодействия: пациент – первичное медицинское звено – краевой онкологический диспансер. Теперь все медицинские учреждения края, включая самые отдаленные, имеют возможность записать пациента на прием через Интернет. В настоящее время дистанционная запись внедрена во всех ЦРБ и краевых консультативных ЛПУ. Вся информация передается в закрытом режиме по корпоративной сети передачи данных, доступна только специалистам и защищена от постороннего вмешательства. Маршрутизация пациентов с подозрением на злокачественное новообразование (ЗН) или с установленным диагнозом ЗН осуществляется через первичный онкологический кабинет (приказ №944н МЗ и СР РФ от 03.12.2009г. «Порядок оказания медицинской помощи населению при онкологических заболеваниях»). Направление пациентов на консультативный приём осуществляется после обследования направляющим ЛПУ в соответствии с отраслевыми стандартами медицинской помощи в Алтайском крае на этапах её оказания (приказом №144 ГУ АК по здравоохранению и фармацевтической деятельности от 07.05.2007 г. «О порядке направления больных на консультативный приём в онкологические диспансеры Алтайского края»). Выписка-направление заполняется в обязательном порядке и регистрируется в специальном журнале. Выдача направления на консультативный приём, минуя врачебную комиссию, не допускается. Дистанционная запись на консультативный прием к ведущим специалистам-онкологам осуществляется на местах (ЛПУ города и края) врачами этих учреждений. Пациент может сам выбрать свободное окно (день и время приема). На консультацию больной отправляется уже с талоном, где указаны день и время приема, номер кабинета, специалист, который будет осуществлять прием. Для оптимизации оказания онкологической помощи в поликлинике «Надежда» «потоки» пациентов разделены на два: для больных из города Барнаула и из городов и районов Алтайского края, для чего выделены отдельные регистратуры. ^ - специализированное лечебно-диагностическое и профилактическое учреждение на 450 посещений в смену, включающее в себя кабинеты приема ведущих специалистов, отделение медицинской профилактики и индивидуального прогнозирования злокачественных новообразований; дневной стационар; кабинет противоболевой терапии; канцер-регистр, регистр предрака высокого риска; специализированные диагностические отделения. Осуществляются следующие приемы специалистов онкологов: - общий онколог обеспечивает консультацию по следующим локализациям: новообразования кожи, подкожной клетчатки, лимфатических узлов, костей скелета и суставных хрящей, новообразований периферической вегетативной нервной системы; - онколог-маммолог - новообразования молочных желез; - онколог-проктолог - новообразования ободочной, ректосигмоидного соединения, прямой кишки, заднего прохода и анального канала, забрюшинного пространства; - онколог–уролог - новообразования полового члена, предстательной железы, яичка, почки, почечных лоханок, мочеточника, мочевого пузыря, уретры, новообразования надпочечников; - онколог отделения опухолей головы и шеи (213 кабинет) новообразования губы, основания языка, десны, дна полости рта, неба, больших слюнных желез, миндалин, ротоглотки, носоглотки, новообразования полости носа и среднего уха, придаточных пазух, гортани, щитовидной железы, новообразования кожи; - дополнительный прием онколога опухолей головы и шеи – новообразования кожи головы, щитовидной железы, головной мозг; - онколог-гинеколог - новообразования вульвы, клитора, влагалища, шейки матки, тела матки, яичников, новообразования плаценты; - онколог-пульмонолог - новообразования трахеи, бронхов и легкого, верхних дыхательных путей; - онколог- гастроэнтеролог - новообразования желудка, забрюшинного пространства; - онколог – гепатолог – новообразования печени, желчного пузыря; - отделение профилактики и индивидуального прогнозирования злокачественных образований обеспечивает консультацию членов «раковых семей» (3 и более кровных родственников с онкопатологией), «семипалатинцев», «чернобыльцев», больных с облигатными предраками; - онколог кабинета противоболевой терапии – больные с хроническим болевым синдромом онкологического генеза. ^ - паспорт, или документ, удостоверяющий личность; - полис обязательного медицинского страхования; - страховое пенсионное свидетельство (СНИЛС); - справку, подтверждающую группу инвалидности (если есть группа инвалидности); - направление, установленного образца; - талон для записавшихся по Интернету; - результаты обследований в полном объёме (согласно приказу № 144). Причём, результаты исследований должны быть месячной давности, обязательно наличие снимков (а не только описания), стеклопрепаратов при их наличии. Формализованная выписка–направление заполняется в обязательном порядке. Указывается конкретная цель консультации. Временно нетрудоспособные пациенты должны иметь на руках лист нетрудоспособности, продленный на ориентировочный срок консультации. При направлении на повторную консультацию (контрольный осмотр) соблюдение настоящего порядка обязательно в полном объёме. При направлении на повторную консультацию в направлении делается отметка о выполнении данных ранее рекомендаций и результатах лечения. Запрещается направлять на консультацию пациентов в период стационарного лечения, с острыми психозами и инфекционными заболеваниями. За время работы ВДС число пациентов записанных через «удаленную регистратуру» возросло с 13,1% до 68,4% (табл.1), так как пациенты предпочитают приезжать на прием к заранее определенному времени. Значительно уменьшилось число больных (до 3%), записанных, но не пришедших на прием. Кроме того, для удобства пациентов сохранены и традиционные виды записи к специалистам краевого онкологического диспансера: личное обращение в регистратуру и запись по телефону (8 – 3852 – 202 – 909). При этом пациенты лично обратившиеся в регистратуру обслуживаются «день в день», предварительная запись осуществляется на 10 дней вперед. Таблица №1 ^ за 2009 г. -6 мес. 2012 г.
ВДС поликлиники «Надежда» тесно сотрудничает с другими краевыми специализированными медицинскими учреждениями и в случае необходимости может направить пациента на консультацию и/или обследование в другое ЛПУ, предварительно выбрав удобное для пациента время в интернет-расписании. Так, например, в 2011 г. более 5000 человек было направлено в краевое государственное учреждение здравоохранения «Диагностический центр Алтайского края», где и было выполнено более 10 000 консультативно-диагностических мероприятий. Чаще всего это консультации таких специалистов, как кардиолог, ангиохирург, эндокринолог (мнение которых необходимо для выбора тактики ведения пациентов и уменьшения сроков до начала лечения) или магнитно-резонансная томография различных органов и систем. Результаты. За время работы ВДС (май 2009 г.– 6 месяцев 2012 г.) в поликлинике «Надежда» наметилась тенденция к снижению показателей догодичной летальности. Вырос контингент излеченных онкологических больных, состоящих на диспансерном учете 5 и более лет с 51,9% до 57,2% (РФ 2011 г. – 51,3%). Одним из основных показателей определяющих прогноз онкологического заболевания, является степень распространенности опухолевого процесса на момент установления диагноза. В РФ в 2011г. число больных, у которых онкологическое заболевание было выявлено на ранних (I + II) стадиях составило 49,8%. В поликлинике «Надежда» этот показатель увеличился на 5,6% и составил 58,1%, увеличилось и число больных, у которых заболевание выявлено в стадии in situ. При анализе причин запущенности все реже встречается позднее обращение больного, так как возросла доступность медицинской помощи. Однако, несмотря на оптимизацию работы в поликлинике, иногда возникают негативные ситуации, связанные с дефектами направлений. ^ : - неправильным выбором специалиста в расписании. Чаще всего выбирается ближайшее «свободное окно» в расписании, не зависимо от профильности приема и пациенты направляются с напутствием: «езжайте, там разберутся». Особой «популярностью» пользуется общий онколог, на прием к которому записывают пациентов с заболеваниями внутренних органов, молочных желез и пациенток гинекологического профиля. Поэтому в интернет-расписании к общему онкологу самая длинная очередь; - не используются альтернативные варианты записи пациентов (длительное ожидание свободного окна в интернет-расписании); - направлением пациентов без дополнительного обследования (свежие результаты УЗИ, рентгенографии, маммографии, колоноскопии и т.д.). В ряде случаев диагноз злокачественного новообразования определяется в течение нескольких часов, но тактика лечения (ДЛТ или хирургический метод) зависит от общесоматического статуса пациента. Обследование занимает несколько дней (степень готовности анализов) и пациент вынужден искать место и средства для проживания, питания и т.д. - необоснованным направлением (отсутствие показаний для консультации онколога). Это может быть объяснено перестраховкой врачей «на местах» (получить справку для сан-кур.лечения при кератопапилломах, проконсультироваться у онколога при кистах щитовидной железы и т.д.) или отсутствием желания уточнения диагноза (пациенты направляются на « расширенный онкопоиск», синдром ускоренного СОЭ или просто susp. neo). ^ Не исключено, что в дальнейшем при повсеместном внедрении (в масштабах России и Алтайского края) телекоммуникационной связи — телеконсультаций, консилиумов и конференций, деятельность врачебно-диспетчерской службы будет продолжать прогрессивно видоизменяться и развиваться. Ведь общеизвестно, что телемедицина эффективна там, где расстояние является критическим фактором. Главное достоинство телемедицины – это возможность предоставить высококвалифицированную помощь специалистов-онкологов в отдаленные районы. Это позволяет сократить время получения медицинской помощи, получить медицинскую помощь при нетранспортабельности больных и существенно сэкономить затраты пациентов (на дорогу, проживание, питание и т.д.). Таким образом, организация врачебно-диспетчерской службы позволила значительно повысить доступность высококвалифицированной специализированной медицинской помощи онкологическим больным Алтайского края независимо от места проживания, уменьшить время пребывания в очередях, сократить сроки до начала лечения, сэкономить личные средства пациентов (которые они раньше тратили на проезд и проживание в ожидании приема), повысить качество обслуживания больных. Создание врачебно-диспетчерской службы в лечебных учреждениях края потребовало оснащения всех ЛПУ только компьютерами, объединенными локальной сетью и поддержки программного обеспечения, обучения медицинских регистраторов принципам записи к специалистам. Чёткая организация работы всей сети лечебных учреждений края, надеемся, позволит решить задачи Федеральной целевой программы Российской Федерации предупреждения и борьбы с онкологическими заболеваниями в полном объеме. ^ при раке молочной железы Е. А. Соколова, врач онколог-маммолог поликилиники КГБУЗ «Алтайский краевой онкологический диспансер» Достижения в области биохимии и молекулярной биологии последних лет позволили исследователям и клиницистам использовать некоторые биологически значимые показатели, которые могут помочь в прогнозе раннего рака молочной железы и в выборе адьювантной терапии при местно-распространенном процессе. К ним относятся клеточные или тканевые маркеры, определяемые непосредственно в опухолевой ткани, в отличие от классических опухолевых маркеров, выявляемых в сыворотке крови и являющихся важным подспорьем диагностики некоторых типов опухолей, мониторинга за эффективностью лечения и раннего выявления рецидивов заболевания. Большинство тканевых маркеров характеризуют определенные биологические особенности опухоли, специфику ее «поведения» и регуляции. Примером может быть гормональная чувствительность или склонность к инвазии и метастазированию. Для некоторых молекулярных маркеров конкретная биологическая функция пока не установлена. Рак молочной железы представляет собой патогенетически полиморфное заболевание, и едва ли можно допустить, что все подгруппы больных получат одинаковый результат от определенной терапии. Характеризуя биологические особенности каждой конкретной опухоли молекулярные маркеры могут помочь в прогнозировании исхода заболевания и в индивидуализации лекарственного лечения. В число молекулярных маркеров входят онкогены и протоонкогены, онкобелки, различные факторы роста и их рецепторы, рецепторы стероидных и пептидных гормонов, супрессорные гены и продукты их экспрессии, гормонозависимые белки, протеазы, участвующие в процессах метастазирования, интегрины, отвечающие за межклеточные контакты. К числу биологически значимых показателей, являющихся действующими или потенциальными тканевыми маркерами рака молочной железы относятся: 1. Показатели эндокринной гормональной чувствительности: а) рецепторы стероидных гормонов: РЭ, РП, РА. 2. Показатели активности аутопаракринной регуляции пролиферации: а) факторы роста и их рецепторы: РЭФР и его лиганды: - ЭФР, -ТФР, амфирегулин и др. - HER 2 и другие рецепторы семейства С-erb - Рецепторы ИФР – 1 - Рецепторы соматостатина б) ферменты и белки, участвующие в передаче митотических сигналов: - рецепторы тирозинкиназы, МАП-киназы, ФНЗК, Акt – 1, Grb 2. 3. Показатели метастатической и инвазивной активности: а) компоненты системы активации плазминогена: иРА, PAL – 1, рецепторы иРА, PAL– 2, tPA б) металлопротениазы и их ингибиторы в) другие протеолитические ферменты: катепсин Д, строелизин. г) интегрины. 4. Показатели неоангиогенеза а) ФРЭС (VEGF) А и его рецепторы flt-1 и flk-1 б) VEGFC и его рецептор flt-4 в.) другие ангиогенные факторы: ФРФ, тимидинфосфорилаза, ФНО, интерлейкин и др. 5. Регуляторы апоптоза: а) супрессорные гены и их продукты: р53, ген ретинобластомы; б) проапоптические факторы: bcl-2, Fas-рецептор и Fas-лиганд. 6. Показатели, не имеющие четко выраженной биологической роли при РМЖ: а) белок psr б) онкогены c-myc, int-2. K наиболее значимым прогностическим критериям для больных РМЖ относят: - размеры опухоли; - наличие метастазов в регионарных лимфоузлах; - гистологическая степень злокачественности; - уровень рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона); - маркеры активности ДНК: Индекс метки; Фракция S-фазы; Активность тимидинкиназы; Kj-67; Плоидность или индекс ДНК; 6. Рецепторы факторов роста, включая онкогены: Рецепторы эпидермального фактора роста (EGF-R); HER-2 neu Рецепторы инсулиноподобного фактора роста (IGF-R); Рецепторы к соматостатину; 8. Опухолесупрессорные гены: р53; Определение молекулярного маркера при РМЖ имеет два практических результата: - выявление группы риска, требующей дополнительного лечения или более тщательного наблюдения, среди больных ранними стадиями, не подлежащими адьювантной терапии по другим клиническим и лабораторным показателям; - оценка чувствительности к определенным видам терапии и индивидуализация схем адьювантного лечения больных с распространенным процессом. Если исследуемый маркер имеет непосредственное отношение к регуляции пролиферации и или дифференцировки клеток или их метастатической активности его изучение может служить основой разработки новых препаратов, направленно воздействующих на эти молекулы и блокирующие регулируемые ими процессы. Это только один из аспектов практического использования результатов изучения молекулярно-биологических характеристик опухолей молочной железы. Выполнение молекулярно-биологических исследований требует больших материальных затрат, и ни одно медицинское учреждение не может позволить себе одновременное определение всех тканевых маркеров. Из указанных выше факторов применение в клинике пока нашли методики определения рецепторов стероидных гормонов (эстрогенов и прогестерона), а в последние годы – определение онкогена HER-2 neu. Рецепторы стероидных гормонов – критерий чувствительности к гормонотерапии Клеточные маркеры, первые вошедшие в практику лечения больных раком молочной железы были рецепторы стероидных гормонов: рецепторы эстрогенов (РЭ), рецепторы прогестерона (РП). Рецепторы стероидных гормонов представляют собой белки, специфически и избирательно связывающие соответствующие стероиды, после их проникновения в клетку и опосредующие таким образом их биологические эффекты. Присутствие РЭ в первичной опухоли молочной железы свидетельствует о ее потенциальной чувствительности к лечебным мероприятиям, направленным на противодействие эффектам эстрогенов. РП, как молекулярный маркер РМЖ, является первым необходимым звеном реакции клетки на прогестероны, он определяет ее чувствительность к соответствующим препаратам, и его синтез в клетках рака молочной железы индуцируется эстрогенами, т.е. наличие РП может свидетельствовать о функциональной активности РЭ. В настоящее время в клинике используется три метода определения рецепторного статуса рака молочной железы: 1. Радиолигандный – оценка связывающей способности рецепторов в цитозолях опухолей; 2. Иммуноферментный – определение концентрации иммунореактивного рецепторного белка в тех же цитозолях; 3. Иммуногистохимический – специфическое определение срезов опухоли с помощью антител к рецепторным белкам. Преимуществом радиолигандного и иммуноферментного методов является их количественный характер, что позволяет объективизировать критерии оценки рецепторного статуса. Помимо этого радиолигандный метод дает возможность оценить функциональную активность рецепторов на одной из начальных стадий его взаимодействия с гормонами. В то же время, несмотря на то, что иммуногистохимический метод носит относительно субъективный полуколичественный характер, он имеет важное преимущество в том, что при окрашивании срезов можно четко определить принадлежность рецепторов именно к опухолевым клеткам, что практически невозможно при использовании биохимических методов. Этот метод позволяет работать с парафиновыми блоками или готовыми стеклами, что делает его единственно возможным вариантом в тех случаях, когда необходимо определить рецепторы стероидных гормонов через длительное время после операции. Известно, что гормонозависимые опухоли молочной железы, содержащие оба или хотя бы один из рецепторов имеют более благоприятное течение и прогноз у таких больных, независимо от проводимого адьювантного лечения лучше, чем у больных с рецепторотрицательными опухолями. Установили, что опухоли, содержащие более 10% окрашенных на рецепторы эстрогенов или прогестерона клеток, оказываются чувствительными к гормонотерапии. Больные, у которых опухоль не содержит рецепторов стероидных гормонов, только в 5-10% случаев отвечают на эндокринотерапию. У этих пациентов можно получить более выраженный лечебный эффект с помощью цитостатической терапии. Открытие рецепторов эстрогена и прогестерона позволило надежнее определять показания для эндокринотерапии. При высокой концентрации рецепторов эстрогена и прогестерона (выше 20 фмольмл) до 70 % больных РМЖ «отвечают» на гормонотерапию. Однако, в пересчете на всю популяцию, включая и пациенток с отсутствием рецепторов в опухоли, все же оказывается, что только 30% пациентов положительно реагируют на гормонотерапию. Появившееся в последнее время в литературе сообщения о том, что HER-2 обладает регуляторными функциями по отношению к РП позволяют предположить, что опухоли с (РЭ+)/ (РП-) характеризуются большей экспрессией EGFR и/или HER-2 и, в силу этого, менее чувствительны к тамоксифену. В связи с этим значительный интерес с практической точки зрения представляют исследования клинико-биологические особенности опухолей, положительных по рецепторам эстрогенов (РЭ+) и отрицательных по рецепторам прогестерона (ПР-). Проведена сравнительная оценка некоторых биологических характеристик опухолей и результатов адьювантной гормонотерапии тамоксифеном у 29047 больных с (РЭ+ РП+) и 12358 больных с (РЭ+РП-). Установлено, что (РЭ+)/(ПР-) опухоли чаще встречались в группе пожилых больных, характеризовались большими размерами, чаще сочетались с метастатическим поражением подмышечных лимфоузлов, имели более высокую фракцию клеток в S-фазе, чаще были анеуплоидными и экспрессировали HER-2 (25% и 8%, р < 0,001) и EGFR (24% и 14%, р < 0,001) по сравнению с (РЭ+)/(ПР+) -опухолями. Среди больных с (РЭ+)-опухолями более низкие показатели безрецидивной выживаемости были в подгруппе с высокой экспрессией EGFR и/или HER-2. при анализе результатов в зависимости от РП оказалось, что у больных (РЭ+)/(ПР+)-опухоли ни EGFR, ни HER-2 не оказывали существенного влияния на показатели безрецидивной выживаемости. На общую выживаемость в подгруппе с (РЭ+)/(ПР-) статистически значимо влияла только экспрессия HER-2. данное исследование представляет интерес с практической точки зрения, подтверждающим тот факт, что высокая экспрессия EGFR и HER-2 чаще выявлена при (РЭ+)/(ПР-)-опухолях, и, таким образом, отсутствие РП при наличии РЭ может рассматриваться в качестве суррогатного маркера аберрации сигнальных факторов роста и резистентности к селективным модуляторам рецепторов эстрогенов (тамоксифену), т.е. при отсутствии возможности определения факторов роста больным с (РЭ+)/(ПР-)-опухолями следует назначить ингибиторы ароматазы. Прогностическое значение рецепторного статуса опухоли отражает влияние эстрогенов на характер и течение заболевания. Известно, что РЭ(+)-опухоли обладают меньшей склонностью к прогрессированию, но эти отличия между РЭ(+) и РЭ(-)-опухолями отчетливо проявляются лишь в первые годы наблюдения и заметно сглаживаются к 10-летному сроку. Высокий уровень РЭ ассоциируется, в основном, с повышением общей, а не безрецидивной выживаемости. Увеличение экспрессии РЭ мало влияет на риск диссеминации, но снижает темпы роста новообразования. В последнее время в литературе обсуждается значение при РМЖ циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2), повышенный уровень которой выявляется более чем у половины больных РМЖ. В то же время, в группе больных, систематически принимающих нестероидные противовоспалительные средства, являющиеся ингибиторами этого фермента, заболеваемости ниже, чем в популяции. Считается, что ЦОГ-2 вовлечена в метаболизм ароматазы, являющейся мишенью для большой группы препаратов, обладающих высокой эффективностью при РМЖ. С учетом изложенного выше, особый интерес представляют результаты сопоставления специфической выживаемости (учитывались только летальные исходы, обусловленные РМЖ) с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы. На большом клиническом материале (n = 776) проведен анализ сопоставления специфической выживаемости с уровнем экспрессии РЭ, ЦОГ-2 и ароматазы. Определение указанных характеристик проводилось на образцах опухолевой ткани, полученных во время хирургических вмешательств (парафиновые блоки). Медиана времени наблюдения за больными составила 18 (11 – 34) мес. Проведенный анализ показал, что независимо от рецепторного статуса опухоли, экспрессия ЦОГ-2 была значительно выше в опухолях с экспрессией ароматазы (42,4% и 2,9%, р < 0,0001). Существенные различия в показателях выживаемости в зависимости от экспрессии ЦОГ-2 выявлены в группе больных с (РЭ-) (табл. 1) Таблица 1 ^
Полученные авторами данные являются поводом для проведения дальнейших исследований, которые позволили бы определить оптимальные взаимоотношения между ингибиторами ароматазы (ИА), ингибиторами ЦОГ-2 и рецепторным статусом опухоли. К семейству тирозинкиназных рецепторов (продуктов онкогенов C-erbB) принадлежат четыре сходных по структуре трансмембранных рецептора РЭФР (ЕrbB-1), HER-2/neu (ЕrbB-2), HER-3 (ЕrbB-3), HER-4 (ЕrbB-4) представляющих одну из важнейших систем передачи митотического сигнала. Рецепторы семейства ЕrbB могут образовывать как гомо-, так и гетеродимеры, при этом во многих случаях наиболее активными являются гетероструктуры с участками рецептора HER-2/neu, не имеющего собственного лиганда. Он является уникальным представителем семейства трансмембранных тирозинкиназ, так как, не имея собственного лиганда и не взаимодействуя ни с одним из известных факторов роста, активизирующих родственные рецепторы, он является ключевым звеном передачи митотических сигналов всех ЭФР-подобных пептидов и необходим для усиленного функционирования всей системы. [85] Перспектива практического использования маркеров, связанных с РЭФР-зависимой регуляцией роста рака молочной железы появилась после внедрения препарата герцетина, представляющего собой гуманизированные антитела к HER-2/neu, как одному из рецепторов семейства ЕrbB, к которому принадлежит и РЭФР. Проведя предварительную оценку индивидуальной чувствительности больных к герцетину с использованием иммуногистохимических методов окрашивания опухолевых тканей на белок HER-2/neu можно существенно замедлить или остановить рост опухолей, зависимых от подобных стимулов. Что касается прогностического значения гиперэкспрессии, или амплификации гена C-erbB-2 (HER-2/neu), то, не смотря на большой материал (около 12000 больных раком молочной железы) единого мнения о прогностической ценности HER-2/neu пока нет. Hamilton A., et al. отмечают неблагоприятное влияние HER-2/neu на безрецидивную выживаемость больных РМЖ, без метастазов в лимфоузлы. Опухоли, с амплифицированным геном HER-2/neu слабо реагировали на эндокринную терапию, но были чувствительны к последующей химиотерапии. По мнению приведенных авторов, больным с HER-2/neu-положительными опухолями следует рекомендовать более интенсивные режимы химиотерапии, чем больным с опухолями, не имеющими повышенной экспрессии этого онкогена. В последние годы большое внимание уделяется проблеме неоангиогенеза – формированию новых сосудов в злокачественных опухолях. Установлено, что основным регулятором онкогенеза является фактор роста эндотелия сосудов (ФРЭС) который является митогенным не только к эндотелиальным клеткам. Доказано, что ФРЭС играет ключевую роль в неоангиогенезе при РМЖ. Ряд ретроспективных клинических исследований свидетельствуют о том, что экспрессия ФРЭС при раке молочной железы имеет существенное значение для прогноза заболевания, а также влияет на чувствительность опухолей к гормональному и лекарственному лечению. Его высокий уровень свидетельствует о неблагоприятном прогнозе как при раннем, так и при распространенном РМЖ. Помимо рассматривавшихся выше молекулярных факторов прогноза рака молочной железы на сегодняшний день изучены онкогены c-myc и int-2/bel-1, супрессорные белки – продукты генов р53, активно изучается роль инградиентов – белков, стабилизирующих межклеточные контакты и целостность ткани. Показателем способности опухоли к саморегулируемому росту являются факторы роста и их рецепторы. К числу важнейших регуляторов подобного типа относятся полипептидные факторы роста – белки и небольшие полипептиды, продуцируемые собственно опухолевыми клетками и стимулирующие рост клеток продуцентов (аутокринный механизм) или соседних клеток (паракринный механизм). В аутокринной и паракринной регуляции пролиферации клеток РМЖ участвуют различные ростковые факторы: пептиды группы эпидермального фактора роста (ЭФР, -трансформирующий фактор роста, амфирегулин и др.) взаимодействующие с общим рецептором, инсулиноподобные факторы роста (ИФР), соматостатин и другие. Рецепторы этих ростковых факторов были обнаружены в опухолях больных РМЖ, и их клиническое значение изучается в последние годы достаточно активно. Как показали исследования наличие в опухоли молочной железы рецепторов ЭФР (РЭФР), особенно при отсутствии рецепторов стероидных гормонов, свидетельствует о неблагоприятном прогнозе заболевания даже на ранних стадиях, и о резистентности к эндокринной терапии. В то же время, наличие рецепторов ИФР и соматостатина указывает на более благоприятный прогноз рака молочной железы. Тем не менее из-за неоднозначности результатов полученных разными авторами, ни один из показателей, характеризующих чувствительность РМЖ к аутопаракринным регуляторам, не вошел в практику так прочно, как исследование уровня стероидных гормонов. Генетические факторы, прогноз при раке молочной железы До 1980 г. изучение генетической предрасположенности к РМЖ было ограничено описанием больших семей, в которых, по меньшей мере, одна женщина в каждом поколении страдала РМЖ. Позже была выделена особая нозологическая единица – наследственный рак молочной железы (НРМЖ), в рамках которого возможно существование различных генетически детерминированных форм и синдромов. В 1990 г. был выявлен первый наследственный ген BRCA 1 по РМЖ, а в 1994 – BRCA 2. У большинства индивидуумов с наличием изменений в этих генах развивается РМЖ. Гораздо реже развитие РМЖ связано с изменениями в других высокопенетрированных генах, таких как р53, МSН 2, HER-2/neu. Случаи развития РМЖ у мужчин, ассоциировались только с мутациями в BRCA 2, а при изменениях в BRCA 1 чаще выявляется анеуплоидия, а также наличие высокого процента клеток, находящихся в S-фазе. По мнению этих же авторов безрецидивный промежуток оказался большим при наличии мутаций в BRCA 1. Гены BRCA 1 и BRCA 2 являются супрессорными генами с аутосомно-доминантным типом наследования и высокой пенетрантностью в пределах одной семьи. Герминальные мутации генов предрасположенности BRCA являются причиной развития наследственных форм рака молочной железы иили рака яичников (РЯ). Риск развития указанных опухолей, а также злокачественных новообразований других локализаций различен для носителей мутаций этих генов. За последнее десятилетие новые технологии молекулярной генетики позволили идентифицировать гены, которые ответственны за возникновение, течение и прогноз семейных форм РМЖ. К генам с высокой пенетрантностью относятся BRCA (Breast Cancer Associated) 1 и 2. Доля BRCA 1 и BRCA 2 ассоциированного РМЖ составляет 45 и 35 % соответственно. В то же время низкопенетрантные гены, такие как PTEN, P53, ATM, CHEK2, FANC, NBSI, ответственны за развитие индивидуальной и семейной синдромальной патологии в 1-15% случаев. Sato T., et. al., Jensen R et. al. полагают, что гены BRCA являются супрессорами клеточной пролиферации при РМЖ, а также несут дополнительный рецептор, теоретически доступный для лекарственной терапии. Наследственные мутации гена BRCA1 обуславливают 56-87 % риска развития РМЖ в возрасте 70 лет и 33-50 % в возрасте 50 лет. Риск развития контралатерального РМЖ у носителей мутаций гена BRCA1 составляет 64 % в возрасте 70 лет, рака яичников – 44 %. Мутации гена BRCA2 отвечают за 65-95 % риска развития РМЖ (доля двустороннего РМЖ составляет 5-20 %). Различия в молекулярном патогенезе между BRCA-ассоциированными и ненаследственными опухолями молочной железы предполагают, что эти опухоли могут кардинальным образом различаться по фенотипическим и прогностическим признакам, а терминальные мутации BRCA можно рассматривать как молекулярно-генетические маркеры, имеющие прогностическое значение. Изучая размеры опухоли и вовлеченность регионарных лимфатических узлов не вывили значительных различий по стадиям. В то же время показали, что опухоли носителей мутаций BRCA1 были больше в размере, а отсутствие пораженных регионарных лимфоузлов не снижало стадийности у носителей мутаций генов BRCA. Изучение гистологического фенотипа показало различия между BRCA-ассоциированным и спорадическим РМЖ. Опухоли пациентов-носителей герминальных мутаций гена BRCA1 чаще представлено медуллярным и атипично-медулярным типом опухолей, малой пропорцией рака in situ . Большее число долькового рака, а также рака in situ при мутантном генотипе BRCA2 было отмечено в исследованиях,но не подтверждено исследованиями, в котором преобладал протоковый рак. Отмечено, что опухоли, ассоциированные с мутациями генов BRCA1 и BRCA2 имеют более высокую степень злокачественности (преимущественно III) по сравнению со спорадическим РМЖ. Другими авторами обличен выраженный лимфоцитарный инфильтрат вокруг опухолей, обусловленных мутациями генов BRCA Ѕ, что в свою очередь может быть причиной агрессивной реакции иммунной системы, которая благоприятно отражается на прогнозе. При изучении уровня стероидных рецепторов у пациентов, отобранных по возрасту, показал, что в 64-92% случаев опухоли, обусловленные герминальными мутациями генаBRCA1, не имели рецепторов эстрогена и прогестерона. В другом случаи был отмечен парадоксально высокий уровень рецепторов эстрогена и прогестерона в опухолях пациентов-носителей мутаций BRCA2 по сравнению с группой спорадического рака. В исследовании уровни эстрогеновых и прогестероновых рецепторов были более высокими по сравнению со спорадическими случаями. Разницу в уровнях рецепторов между РМЖ, обусловленном герминальными мутациями гена BRCA2 и спорадическим РМЖ не выявили. Что касается прогноза течения заболевания, то до недавнего времени считалось, что наследственный рак молочной железы характеризуется лучшей выявляемостью по сравнению со спорадическим РМЖ. Скорее всего, это обусловлено большей настороженностью по отношению к возникновению рака как врачей, так и самих пациентов из онкологически отягощенных семей. Внедрение молекулярно-генетических методов дало возможность изучения выявляемости больных, классифицированных по генотипическим вариантам генов предрасположенности –BRCA1 и BRCA2. Наличие герминальных мутаций генов предрасположенности BRCA 1 и BRCA 2 у пациентов является фактором риска развития РМЖ, РЯ и других злокачественных новообразований. Около 5 – 10% РМЖ относятся к наследственным. Из них около ⅔ связаны с мутациями BRCA 1 и BRCA 2 генах. В поисках возможностей индивидуального планирования терапии РМЖ большие надежды на сегодняшний день связывают с появлением методики оценки генного профиля опухоли, заключающейся в одномоментном определении экспрессии РНК для многих тысяч генов. Как свидетельствуют материалы крупнейших онкологических форумов метод оказался эффективным при выявлении прометастатических генов, оценке риска развития РМЖ у здоровых женщин, носителей BRCA 12 и предраке, определении прогностических подтипов РМЖ и прогнозировании риска рецидива болезни и смерти, в прогностической оценке опухолевых клеток, выделенных из костного мозга, предсказания эффективности неоадьювантной терапии, в том числе, определении группы больных, нуждающихся в ней, выявлении гормонорезистентных больных и предсказании эффекта ряда противоопухолевых средств (тамоксифена, летрозола, антрациклинов, таксанов, герцептина, винорельбина), а также выявления больных с благоприятным прогнозом в различных возрастных группах. Методика оценки генной экспрессии опухоли представляет большую ценность, так как дает возможность расшифровывать биологические механизмы, лежащие в основе опухолевого роста, и составляет теоретическую основу целого направления лекарственной терапии, называемого таргетной. Редактор выпуска Н.ЕРМАКОВА. Контактный телефон 68-98-19 E-mail [email protected] http://medprofaltay.ru |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям