Центрального Черноземья Ежеквартальный научно-практический журнал №24 II квартал 2006 г. Воронеж, 2006
|
|
Скачать 0.88 Mb.
|
УДК 61 – 001.8 Печатная версия сетевого электронного научного издания зарегистрировано Федеральным агентством по информационным технологиям регистрационное свидетельство № 5748 от 16.02.2005 г. ^ — ректор ВГМА им. Н.Н. Бурденко д-р мед. наук, проф., И.Э. Есауленко Редколлегия: д-р мед.наук, проф., И.И. Дедов д-р мед.наук, проф., А.М. Земсков д-р мед.наук, проф., А.В. Караулов д-р мед.наук, проф., В.Г. Передерий д-р мед.наук, проф., Д.К. Новиков д-р мед.наук, проф., Г.А. Сидоров д-р мед.наук, проф., М.Г. Газизян д-р мед.наук, проф., М.А. Губин д-р мед.наук, проф., В.П. Иванов д-р мед.наук, проф., А.А. Кунин Ответственный редактор — канд.техн.наук Е.И.Пелешенко Научно-медицинский вестник Центрального Черноземья: ежеквартальный научно-практический журнал. — Воронеж: ВГМА им. Н.Н. Бурденко, 2006.– № 24, – 216 с. Тематика журнала – вопросы клинической практики: специальности – 14.00.05 –внутренние болезни, 14.00.09 – педиатрия, 14.00.21 – стоматология, 14.00.27 – хирургия, 14.00.37 – анестезиология и реаниматология. Издание предназначено для практических врачей различного профиля, организаторов здравоохранения, научных сотрудников и преподавателей вузов, аспирантов, ординаторов, студентов.
Курский государственный медицинский университет, ВНЦ БАВ, Московская обл. Изучено антигипоксическое действие новых производных оксиникотиновой кислоты на модели острой гемической гипоксии и в условиях острой аноксии. Эксперименты выполнены на крысах-самцах и нелинейных белых мышах массой, наркотизированных этаминал-натрием. Установлено, что максимальную активность близкую к активности оксибутирата натрия проявляет соединение под лабораторным шифром ХС-2. В условиях острой аноксии оксиникотиновая кислота и ее производные, за исключением соединиения под шифром ХС-9, не обладают противогипоксическим действием и не оказывают прямого активирующего действия на биоэнергетику сердечной мышцы. Актуальность. Проблема фармакологической коррекции гипоксических состояний, возникшая в прошлом веке, в настоящее время относится к числу приоритетных. Актуальность и значимость поиска, отбора, разработки тактики и стратегии применения антигипоксантов объясняется чрезвычайно широким распространением гипоксии, возникающей как в условиях дефицита кислорода во внешней среде, так и в результате самых разных патологических состояний, связанных с нарушением функций дыхательной, сердечно-сосудистой систем, а также транспортной функции крови. Во всех случаях, в конечном счете, происходит снижение доставки кислорода к тканям до уровня, недостаточного для поддержания функций, метаболизма и структуры клетки [8]. Согласно современным представлениям, гипоксические состояния возникают практически при любой патологии. Именно это определяет постоянно нарастающий интерес к проблеме защиты организма от гипоксии с помощью антигипоксантов, которые используются в экстремальных ситуациях, связанных с острой кислородной недостаточностью, при нарушениях функции массопереноса крови, а также в качестве средств профилактики и комплексной патогенетической терапии при общей или регионарной гипоксии и ишемии [5]. Патологические сдвиги гипоксического и свободнорадикального генеза часто встречаются совместно. Расстройства гипоксического и свободнорадикального происхождения по мере их наростания могут привести к деструкции клеток и, следовательно, часто определяют судьбу органа, ткани и, в конечном счете – всего организма. В связи с этим актуальны разработка высокоэффективных антигипоксантов и антиоксидантов и их рациональное применение [9]. Синтез различных органических сукцинатсодержащих соединений является самостоятельным направлением фармакологических исследований, развиваемых в настоящее время [10]. Особенно успешно поиск антиоксидантов и антигипоксантов ведется в ряду производных оксипиридина, имеющего структурное сходство с витамином В6. Так гидрохлорид 3-оксипиридина (эмоксипин) проявляет сильную антиоксидантную и умеренную антигипоксическую активность, содержащее сукцинат производное 3-оксипиридина (мексидол) проявляет сильные противогипоксические свойства [3, 1]. В классе 3-оксипиридина представляют интерес пиридинкарбоновые кислоты, в частности, производные оксиникотиновой кислоты (ОНК) [7, 2]. Это связано с тем, что сохранение таких свойств их структурного предшественника – никотиновой кислоты – как коронаролитическая и гиполипидемическая, наряду с антиоксидантным действием, может позволить расширить область применения оксипиридинов. Целью настоящего исследования явилось изучение антигипоксического действия новых производных оксиникотиновой кислоты на модели острой гемической гипоксии и в условиях острой аноксии. Исследуемые соединения – ОНК и аммониевые производные 5-ОНК под лабораторными шифрами ХС-1,ХС-2, ХС-3, ХС-4 и ХС-9 были синтезированы в ВНЦ БАВ. Материал и методы исследования. Эксперименты выполнены на 72 белых крысах-самцах массой 180-220г и 64 нелинейных белых мышах массой 18-25г, наркотизированных этаминал-натрием (40 мг/кг внутрибрюшинно). ОНК и ее производные вводили внутрибрюшинно в дозе 1/10 LD50 за 30 мин до эксперимента. В качестве препаратов сравнения использовали антиоксидант из группы 3-оксипиридина – мексидол (30 мг/кг), анаприлин (1мг/кг), натрия оксибутират (300мг/кг) и метиленовый синий (16,7мг/кг). Мексидол, натрия оксибутират и метиленовый синий вводили внутрибрюшинно за 30 мин до эксперимента, анаприлин – внутривенно, непосредственно перед окклюзией коронарной артерии. Метгемоглобинемию моделировали подкожным введением нитрита натрия в дозе 200 мг/кг. Контрольным животным вводили физиологический раствор. Кровь для исследования (0,04 мл) отбирали при канюлировании сонной артерии до введения исследуемых соединений, и после инъекции нитрита натрия с интервалом в 10 мин до гибели животного. Метгемоглобин определяли спектрофотометрическим методом по Evelyn и Malloy в модификации М.С. Кушаковского [4] с последующим расчетом его процентного содержания от общего количества гемоглобина в крови. Эффективность антигипоксического действия производных ОНК оценивали по следующим параметрам: время жизни животных, содержание метгемоглобина в крови животных, значение коэффициентов защиты и сравнительной активности. Коэффициент защиты (Кз) и коэффициент сравнительной активности (Кса) рассчитывали по формулам: Кз = Топ/Тк (%), Кса = (Топ Тк)/(Тэт Тк) (%), где Топ и Тк где Топ и Тк - продолжительность жизни соответственно опытных и контрольных животных (мин), Тэт – продолжительность жизни животных при введении препарата сравнения (натрия оксибутират) [6]. Была изучена антигипоксическая активность соединений при моделировании острой аноксии в опытах на мышах. У наркотизированных этаминал-натрием животных выделяли трахею, подводили лигатуру и одномоментно осуществляли ее перевязку, вызывая тем самым острую асфиксию [11]. ЭКГ записывали во 2 стандартном отведении. Регистрировали латентные периоды экстрасистолии и нарушений синусового ритма, количество животных с данными нарушениями, время сохранения биоэлектрической активности миокарда. При появлении на ЭКГ положительных зубцов менее 0,1 мм, делали заключение о прекращении биоэлектрической активности миокарда. Математический анализ полученных данных проводили с помощью программы "Microsoft Excel-XP". Первоначально, генерировался отчет описательной статистики, содержащий информацию о среднем числе, стандартной ошибке, стандартном отклонении, дисперсии выборки. Затем оценивалась достоверность различий по критериям Вилкоксона-Манна и Уитни. Полученные результаты и их обсуждение. Введение нитрита натрия приводило к образованию в крови животных метгемоглобина, концентрация которого возрастала к концу эксперимента (рис.). В частности, процентное содержание метгемоглобина по отношению к содержанию общего гемоглобина при введении нитрита натрия в контрольной группе возрастало до 60,97 + 1,51%, в результате этого количество «активного» гемоглобина, кислородная емкость крови и содержание в ней кислорода снижались, что приводило к гибели животных к 30 мин эксперимента. Процентное содержание метгемоглобина в крови животных на фоне профилактического введения исследуемых производных ОНК и препаратов сравнения оказалось достоверно ниже ( р < 0,05), чем в контрольной группе во все сроки определения этого показателя. Максимальное повышение содержания метгемоглобина в контроле отмечалось на 30-й минуте наблюдения. Как следует из данных представленных на рисунке, на 30-й мин наблюдения после введения соединений ХС-2, ХС-3 и ХС-9 содержание метгемоглобина было в 1,6 раза ниже, чем в контроле. В экспериментах с введением препаратов сравнения снижение концентрации метгемоглобина к контролю (30 мин эксперимента) составило: для натрия оксибутирата 1,7 раза, для мексидола – в 1,8 раза и для метиленового синего – 1,9 раза. Таким образом, по влиянию на содержание метгемоглобина в крови животных, соединения под лабораторными шифрами ХС-2, ХС-3 и ХС-9 проявляют активность близкую к активности натрия оксибутирата.  Рис. Влияние ОНК и ее производных на динамику образования метгемоглобина при нитритной метгемоглобинемии. По вертикали – содержание метгемоглобина в % от общей концентрации гемоглобина в крови животных, по горизонтали – время наблюдения от начала опыта. Исследовано влияние ОНК и ее производных на продолжительность жизни животных в условиях метгемоглобинемии. Установлено, что исследуемые соединения увеличивали в 1,3 - 1,5 раза время жизни животных по сравнению с контрольной группой. Выраженную противогипоксическую активность проявило соединение ХС-2. Профилактическое введение данного соединения увеличивало продолжительность жизни животных в 1.5 раза, а коэффициент защиты составил 144,51%, тогда как коэффициент защиты для натрия оксибутирата и мексидола был равен 142%. Коэффициент сравнительной активности равный для ХС-2 101,73% говорит о равном с натрия оксибутиратом противогипоксическом действии при нитритной метгемоглобинемии. Выраженную противогипоксическую активность также проявляло соединение ХС-9. Кза для данного соединения составил 139,49%, а Кса – 98,19%. ^
^ Соединения под лабораторными шифрами ХС-1, ХС-3 и ХС-4 проявляли противогипоксическую активность, но меньшую чем у препаратов сравнения. Полученные результаты свидетельствуют о том, что ОНК и её производные на модели нитритной метгемоглобинемии обладают противогипоксическим действием, выраженным в различной степени. Максимальную активность близкую активности оксибутирата натрия проявляло соединение под лабораторным шифром ХС-2. Исходя из того, что при моделировании метгемоглобинемии наблюдается сочетание двух форм гипоксии – гемической и тканевой, можно сделать заключение о благоприятном влиянии изученных соединений на процессы тканевого дыхания. Аноксия, вызванная лигированием трахеи у наркотизированных мышей, также как и острая ишемия органа, является крайней формой проявления клеточной гипоксии. Было проведено изучение влияния производных ОНК на биоэлектрическую активность сердца мышей при острой аноксии. Результаты исследований приведены в табл.2. В контрольной серии у 75% животных развивались нарушения синусового ритма, наблюдалась блокада 2 степени и увеличение амплитуды зубца R. У половины контрольных животных возникла экстрасистолия. ^
Применение препаратов сравнения – мексидола и натрия оксибутирата увеличивало продолжительность жизни животных в 1,7 и 1.9 раза (к контролю) соответственно. Введение мексидола уменьшало количество животных с нарушениями синусового ритма, полностью защищало от возникновения экстрасистолий. Введение ОНК в дозе 1/10LD50 не влияло на длительность электрической активности сердца животных и латентный период нарушений синусового ритма. Следует, однако, отметить, что профилактическое применение данного соединения уменьшало количество животных с нарушениями синусового ритма с 75% в контроле до 50% в эксперименте и полностью защищало опытных животных от развития экстрасистолии. Профилактическое внутрибрюшинное введение мышам аммониевых производных ОНК под шифрами ХС-2, ХС-3 и ХС-4 не влияло на длительность жизни животных и на латентный период нарушения синусового ритма. Однако количество животных с экстрасистолией и нарушениями синусового ритма уменьшалось. Например, введение соединений ХС-2 и ХС-3 снижало % животных с экстрасистолией с 50% в контроле до 37,5% в опытных сериях (табл.2). В экспериментах с применением соединения ХС-9 отмечалось увеличение латентного периода нарушений синусового ритма и продолжительности жизни животных (р<0,05 к контролю). По влиянию на частоту возникновения нарушений синусового ритма и экстрасистолии активность данного соединения превосходила таковую у натрия оксибутирата. На основании анализа данных по изучению противогипоксической активности ОНК и ее производных можно заключить, что данные соединения, за исключением ХС-9, не обладают противогипоксическим действием в условиях острой аноксии. Выводы. ОНК и её производные на модели нитритной метгемоглобинемии оказывают противогипоксическое действие, выраженное в различной степени. Максимальную активность близкую к активности оксибутирата натрия проявляет соединение под лабораторным шифром ХС-2. В условиях острой аноксии ОНК и ее производные, за исключением ХС-9, не обладают противогипоксическим действием и не оказывают прямого активирующего действия на биоэнергетику сердечной мышцы. Литература. 1. Воронина Т.А., Смирнов Л.Д., Дюмаев К.М. Актуальные направления применения антиоксиданта мексидола // Труды нац. научно-практ. конф. с междун. участием «Свободные радикалы, антиоксиданты и болезни человека».- Смоленск, 2001.- С.191-193. 2. Катунина Н.П. Изучение антигипоксической активности новых производных 3-оксипиридина, бензимидазола, оксиникотиновой кислоты и меркаптобензимидазола: Автореф. дисс. ...канд. биол. наук.- Смоленск, 2002. -25 с. 3. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и соавт. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопросы медицинской химии.- 2001.- №3.- С.25-27. 4. Кушаковский М.С. Клинические формы повреждения гемоглобина.- Л.: Медицина, 1968.-325с. 5. Лукьянова Л.Д. Новые подходы к созданию антигипоксантов метаболического действия //Вестник РАМН. - 1999.- №3.- С.18-25. 6. Методические рекомендации по экспериментальному изучению препаратов, предлагаемых для клинического изучения в качестве антигипоксических средств/Под ред. Л.Д.Лукьяновой .-М., 1990.-18с. 7. Некипелова А.А. Исследование противоишемической активности некоторых производных пиридинкарбоновых кислот. Автореф. дис… канд. мед. наук.- Купавна, 1996.-24 с. 8. Новиков В.Е., Катунина Н.П. Фармакология и биохимия гипоксии //Обзоры по клинической фармакологии и лекарственной терапии.- 2002.- Т.1.- С.73-87. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям