Опыт применения ибандроновой кислоты для коррекции остеопороза у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом
|
|
Скачать 167.17 Kb.
|
|
Содержание
Цель исследованияМатериалы и методы Методы исследования. Статистическая обработка данных |
|
Опыт применения ибандроновой кислоты для коррекции остеопороза у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом Н. Карлович1,2, Т. Мохорт1, О. Сысоева2, Н. Васильева2, О. Баранова2, В. Снапков2, Г. Кулаковская2, К. Комиссаров3, В. Пилотович3 Белорусский государственный медицинский университет1, Республиканский центр медицинской реабилитации и бальнеолечения2, Белорусская медицинская академия последипломного образования3 ВВЕДЕНИЕ Нарушения минерального и костного метаболизма являются универсальным осложнением терминальной стадии хронической болезни почек (ХБП). Спектр развивающейся костной патологии достаточно широк, одним из проявлений является остеопения / остеопороз, частота встречаемости которых в 3-4 раза выше у диализных пациентов по сравнению с общей популяцией, достигая 50% и более. Принимая во внимание тот факт, снижение минеральной плотности кости (МПК), даже без переломов, значимо повышает риск смертности, не вызывает сомнения важность профилактики и своевременной коррекции потери массы кости в данной популяции пациентов [Weisinger&Bellorin-Font Moe,Miller,Zayour,Barreto Taal,03 Карлович, МН]. Основной причиной потери массы кости при ХБП считается вторичный гиперпаратиреоз (ВГПТ), сопровождающийся повышением резорбции кости, гиперфосфатемией и, в большинстве случаев, гиперкальциемией. Дополнительными факторами потери массы кости являются гипогонадизм, гипопротеинемия, гиподинамия, анемия, ацидоз и особенности питания. В настоящее время возможности применения антиостеопоретических препаратов у диализных пациентов мало изучены, однако большинство авторов склоняется к мнению, что коррекция факторов риска потери массы кости является наилучшей стратегией профилактики и лечения остеопороза. Поскольку остеопороз у диализных пациентов в большинстве случаев сопровождается повышенной резорбции кости, гиперкальциемией и гиперфосфатемией, потенциально эффективным средством коррекции сниженной массы кости будут бисфосфонаты. В единичных работах, опубликованных к настоящему моменту, получены предварительные данные, подтверждающие положительные эффекты бисфосфонатов на МПК и фосфорно-кальциевый гомеостаз. Однако имеющихся данных недостаточно для подтверждения эффективности и безопасности применения препаратов данного класса у диализных пациентов со сниженной МПК. ^ : оценить эффективность и безопасность перорального приема ибандроновой кислоты в течение 6 месяцев для коррекции остеопороза у диализных пациентов с ВГПТ. ^ Пациенты для участия в исследовании отбирались по следующим критериям:
В исследование не включали лиц с нескорригированной гипокальциемией, тяжелыми поражениями печени (АСТ, АЛТ, γ-ГТ превышают норму более, чем в 2 раза), при установлении факта злоупотребления алкоголем, наличии лекарственной или наркотической зависимости или наличии неврастении, психических заболеваний. Были отобраны 15 человек (13 женщин и 2 мужчин), которые получали ибандроновую кислоту (препарат БОНВИВА, «Hoffmann-La Roche LTD», Швейцария) per os в дозе 150 мг утром натощак 1 раз в месяц в течение 6 месяцев. Всем пациентам были даны рекомендации по коррекции фосфорно-кальциевого обмена, включая строгую гипофосфатную диету и применение адекватных доз Са-содержащих фосфат-биндеров. Средний возраст пациентов составил 44,4±12,7 лет, возраст на момент начала диализа 38,2±13,6 лет, стаж диализотерапии 6,2±3,2 лет, индекс массы тела 25,7±4,9 кг/м2. Контрольную группу составили те же пациенты на момент начала исследования. ^ Эффективность назначенного лечения оценивали по динамике результатов двойной рентгеновской абсорбцтометрии (ДРА), представленных в виде МПК (г/см2), Т-критерия и Z-критерия. ДРА поясничного отдела позвоночника (LS), проксимальной части бедренных костей (FN), дистальной части луча (R). Исследование выполняли исходно и через 6 месяцев на аппарате LUNAR PRODIGY. Также оценивали: наличие и выраженность костных болей, кожного зуда, кальцификатов мягких тканей, признаков кальцифилаксии (ежемесячно); кальций общий (Са), фосфор (Р), Са-Р-продукт (ежемесячно); паратгормон сыворотки крови (исходно); щелочную фосфатазу (ЩФ) определяли исходно и через 6 месяцев; общий белок, альбумин, АСТ, АЛТ, γ-ГТ (исходно и через 6 месяцев); общий анализ крови (исходно и через 6 месяцев). Ежемесячно пациенты опрашивались на наличие любых нежелательных явлений, возникших в течение периода наблюдения. Биохимический анализ крови выполняли с использованием коммерческих наборов фирмы Roche Diagnostics GmbH на автоматическом анализаторе Hitachi 911. Уровень ПТГ определяли электрохемилюминецентным методом с использованием коммерческих наборов фирмы Roche Diagnostics GmbH на автоматическом анализаторе Modular. Общий анализ крови определяли по стандартной методике на автоматическом гематологическом анализаторе… ^ проводилась средствами прикладной программной системы STATISTICA 6,0 (Stat Soft, 2001). РЕЗУЛЬТАТЫ Из 15 пациентов шестимесячный курс терапии закончили 14 человек (85,7%). Одна пациентка досрочно прекратила участие в исследовании по рекомендации врача, поскольку по независящим от приема БОНВИВА причине у нее развился тяжелый перитонит, потребовавший длительного лечения. Одна пациентка закончила шестимесячный курс лечения, однако не явилась на контрольное обследование. Таким образом, оценку эффективности приема БОНВИВА выполняли у 13 человек. Основными конечными точками исследования являлись денситометрические показатели, динамика которых в ходе исследования представлена в таблице 1. Таблица 1. Динамика показателей DEXA до и после приема БОНВИВА
В целом по группе в результате шестимесячного курса приема БОНВИВА отмечена статистически значимая прибавка МПК в проксимальных отделах бедренных костей, а также тенденция к улучшению денситометрических показателей поясничного отдела позвоночника. В дистальной трети луча оцениваемые показатели остались практически неизменными. Для углубленного анализа эффектов БОНВИВА исследуемая группа пациентов была разделена на подгруппы в зависимости от наличия или отсутствия прибавки массы кости в каждой из тестированных областей скелета. В проксимальной части бедра в большинстве случаев отмечен позитивный эффект приема БОНВИВА (у 10 чел., 76,9%), а в поясничном отделе позвоночника и дистальной трети луча прибавка и потеря МПК отмечена у равного числа пациентов (7 чел., 53,8%). У всех пациентов отмечен положительный эффект по крайней мере в одной из трех тестированных областей скелета. В поясничном отделе позвоночника динамика МПК колебалась в широких пределах: от + 13,2% до - 7,7%, медиана составила +0,8%. Среди пациентов с прибавкой МПК медиана прибавки составила 2,8%, при этом у четырех пациентов прибавка составила менее 3%, а у трех пациентов – 12% и более. У лиц с потерей МПК медиана потери составила -3,8% и была -5% и менее у 5 человек, у одного пациента потеря составила -7,7%. В проксимальной части бедра динамика МПК колебалась от -2,6% до +10,8%, медиана составила +2,3%. У пациентов с потерей МПК медиана составила -1,7%, у пациентов с прибавкой – 2,9%. Умеренная прибавка (0,7-3,1%) отмечена у 6 человек, в трех случаях прибавка МПК была значительной и составила 4,5%; 5,7%; 9,5%; 10,8%. У трех пациентов с отрицательной динамикой денситометрических показателей снижение МПК было небольшим (-0,2%; -1,7%; -2,6%). В дистальной трети луча изменения МПК составили от -9,4% до 19,7% (медиана +0,2%). Медиана потери МПК составила -5,5%, прибавки массы кости – 2,6%. У пациентов с прибавкой массы кости в четырех случаях прибавка составила менее 3%, в трех – более 3%, причем у двух человек прибавка МПК была более 10%. Среди пациентов со снижением МПК у половины потеря составила более 5%. Для уточнения факторов, определяющих прибавку МПК в ходе терапии БОНВИВА, нами было выполнено сравнение подгрупп с прибавкой и потерей МПК в ходе наблюдения по основным тестируемым параметрам. Статистически значимых различий между подгруппами выявлено не было. Отмечено, что лица с прибавкой массы кости в ходе лечения моложе, у них выше Са-Р-продукт, щелочная фосфатаза, а также выше уровень общего белка крови. Также отмечено, что исходная МПК выше у лиц с ее увеличением в ходе исследования. Анализ корреляционных взаимосвязей динамики МПК в ходе приема БОНВИВА и наличия таких факторов, как длительный прием глюкокортикоидов и цитостатиков в анамнезе, наличие переломов в прошлом, а также длительный прием кальцитриола также не выявил статистически значимых взаимосвязей. Переносимость БОНВИВА в целом была хорошей. Нежелательных явлений (аллергических, со стороны желудочно-кишечного тракта, нервной системы и т.д.), возникновение которых могло иметь вероятную связь с проводимым лечением, зарегистрировано не было. Отмечено …случаев нежелательных явлений, не связанных с приемом препарата, включая один случай, повлекший за собой преждевременное прекращение лечения. Сравнительный анализ лабораторных показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровня щелочной фосфатазы и некоторых других биохимических показателей, а также уровня гемоглобина крови представлен в таблице 3. Таблица 3. Динамика лабораторных показателей до и после лечения
Отмечена тенденция к увеличению уровня кальция и, соответственно, кальций-фосфорного продукта, щелочной фосфатазы. Однако выявленные изменения не имеют статистической значимости. Все пациенты были опрошены на наличие жалоб, характерных для минеральных и костных расстройств, ассоциированных с ХБП, осмотрены на предмет наличия кальцификатов мягких тканей и признаков кальцифилаксии. Боли в костях на момент начала исследования отмечали 9 человек (69,24%), во всех случаях боль носила периодический характер, выраженность боли отмечена была как слабая тремя пациентами, 5 человек указали на умеренную интенсивность болевого синдрома, одна пациентка отмечала сильную боль в костях. У пяти пациентов боли локализовались в позвоночнике, боли в голенях отмечены тремя пациентами, в пятках – 1 человек. После окончания шестимесячного курса приема БОНВИВА не отмечено появления новых случаев костных болей. Пять пациентов, предъявлявших жалобы на боли в костях, отметила исчезновение болей. Среди оставшихся четырех человек трое отметили уменьшение интенсивности болевого синдрома, в одном случае существенной динамики костных болей отмечено не было. Все пациенты исходно предъявляли жалобы на боли в суставах. По окончании курса приема БОНВИВА суставные боли сохранились у 11 из 13 пациенток, при этом 2 человека отметили уменьшение интенсивности болей, а в остальных случаях характер болевого синдрома не изменился. Наиболее часто боли отмечались со стороны коленных (8 человек) и тазобедренных (6 чел.) суставов, реже были вовлечены плечевые (3 чел.), локтевые (3 чел.) и голеностопные (1 чел.) суставы. В большинстве случаев пациентами отмечена связь возникновения суставных болей с изменением метеорологической обстановки. Кальцификаты мягких тканей исходно отмечены в 2-х случаях, по окончании исследования у 1 пациентки кальцификаты исчезли. Признаков кальцифилаксии в ходе исследования выявлено не было. ОБСУЖДЕНИЕ Ибандроновая кислота является представителем класса бисфосфонатов, которые на сегодняшний день являются самыми мощными ингибиторами костной резорбции. У диализных пациентов потеря массы кости может быть обусловлена множеством причин, одной из основных является ВГПТ. При ВГПТ отмечается повышенная резорбция кости, что создает предпосылку для использования бисфосфонатов у данной категории пациентов. В настоящее время отсутствует четкие рекомендации по применению данного класса препаратов, равно как и других классов антиостеопоретических препаратов, у диализных пациентов, поскольку выполнено крайне мало исследований, посвященных этому вопросу. Впервые результаты использования бисфосфонатов у диализных пациентов были опубликованы в 1982г. Zucchelli et al. Результаты данного исследования показали, что использование комбинации 25(ОН)Д3 и бисфосфоната EHDP (disodium ethane-1-hydroxydiphosphonate) восстанавливает минерализации кости, а также снижает уровни ПТГ и щелочной фосфатазы. Это позволило авторам сделать вывод об эффективности применения данной комбинации препаратов для лечения фиброзного остеита [Zucchelli]. В дальнейшем было выполнено немногочисленное количество исследований эффективности и безопасности данного класса препаратов у диализных пациентов. Причем изначально бисфосфонаты у диализных пациентов использовались для ликвидации гиперкальциемии, в том числе вследствие приема кальцитриола [Davenport, Lee], а также для лечения эктопической кальцификации [Sikole Hashiba, Ariyoshi, Nitta]. Нами найдено всего три работы, посвященные изучению влияния бисфосфонатов на МПК у диализных пациентов. Wetmore et al. исследовали влияние 6-недельного курса алендроната у 31 диализного пациента. Было показано, что через 6 месяцев в группе, принимавшей алендронат, МПК проксимальной части бедра оставалась стабильной, в то время как в группе плацебо происходило ее снижение. В поясничном отделе позвоночника МПК незначительно снизилась в обеих группах [Wetmore]. В исследовании Nitta et al. показано, что циклическое применение этидроната (200 мг/день ежедневно в течение 14 дней, данный цикл повторялся трижды через 90 дней) приводит к достоверному снижению уровня остеопротегерина и незначительному (статистически не значимому) приросту МПК в поясничном отделе позвоночника [Nitta]. В работе Torregrosa et al. 13 диализных пациентов с ВГПТ, гиперкальциемией и сниженной МПК (Т-критерий менее -1) получали памидронат и кальцитриол внутривенно в течение 1 года, в результате чего отмечено увеличение МПК в поясничном отделе позвоночника и в шейке бедра в среднем на 33% [Torregrosa]. Таким образом, данные литературы противоречивы: одни авторы показали лишь прекращение прогрессии потери МПК в ходе приема бисфосфонатов, другие – значительную прибавку МПК. По нашим данным в целом по группе в результате шестимесячного курса приема БРОВИВА произошло достоверное увеличение МПК в проксимальных отделах бедренных костей, в поясничном отделе позвоночника и в дистальной части луча статистически значимых изменений МПК не произошло. При этом прибавка МПК колебалась от 0,7% до 19,7%, в среднем составив 5,4%. Значительные различия в результатах, полученных нами и другими авторами, вероятно, являются следствием того, что во всех исследованиях число пациентов было небольшим, пациенты были разнородны, использовались разные препараты бисфосфонатов и разные режимы их приема. Следует отметить значительные различия динамики МПК, полученные в нашем исследовании: от прибавки 19,7% до потери 9,4%. Для выяснения причин столь разнородных результатов приема БОНВИВА нами был выполнен анализ взаимосвязи динамики МПК и различных факторов, которые предположительно могли влиять на результаты лечения. Однако результаты анализа не выявили достоверного влияния возраста на момент обследования, возраста на момент начала почечно-заместительной терапии, стажа диализа, индекса массы тела, уровня ПТГ и ЩФ, показателей фосфорно-кальциевого обмена, уровней общего белка и альбумина, гемоглобина крови, а также исходных денситометрических показателей на результаты лечения. Также не выявлено влияния на прибавку МПК в ходе приема БОНВИВА длительного приема глюкокортикоидов и цитостатиков, а также переломов в анамнезе. Не оказал значимого влияния на исход лечения и длительный прием кальцитриола, хотя известно, что совместный прием бисфосфонатов и кальцитриола позволяет добиться лучших результатов, чем прием только бисфосфонатов, что в популяции диализных пациентов было продемонстрировано Torregrosa et al. [Torregrosa]. Для уточнения причин столь разнородных результатов применения БОНВИВА необходимо выполнение дальнейших исследований. Как известно, изначально бисфосфонаты у диализных пациентов использовались для лечения гиперкальциемии, эктопической кальцификации, также известны работы об эффективности данных препаратов при кальцифилаксии. Так, Hamdy et al. в ряде исследований показано достоверное снижение уровня сывороточного Са и Р и увеличение уровня щелочной фосфатазы и ПТГ в ходе внутривенного применения клодроната [Hamdy,87, Hamdy,90]. Снижение уровня кальция в ходе приема памидроната показано также в небольших исследованиях, выполненных на 12-13 пациентах с ВГПТ [Lu, Torregrosa]. Следует отметить, что гипокальциемический эффект БФ подтвержден не во всех исследованиях. В работе Hashiba et al. в результате применения этидроната у 18 диализных пациентов в течение 6 месяцев не выявили значимых изменений уровней Са, Р и Са-Р-продукта [Hashiba]. Согласно полученным нами данным, в результате шестимесячного приема БОНВИВА статистически значимых изменений показателей фосфорно-кальциевого обмена не произошло. Более того, отмечена тенденция к увеличению уровня кальция и Са-Р-продукта, наиболее вероятной причиной чего являяется не всегда адекватный прием Са-содержащих фосфат-биндеров и кальцитриола, а также погрешности диеты. В ряде работ продемонстрирована эффективность применения бисфосфонатов у диализных пациентов для лечения эктопической кальцификации. Показано, что терапия бисфосфонатами позволяет снизить степень прогрессии кальцификации аорты [Hashiba] и заметно уменьшить ее выраженность [Ariyoshi]. Отмечено снижение прогрессии кальцификации коронарных артерий при применении этидроната [Nitta]. Известен случай массивных кальцификатов ягодичной области у диализной женщины, которая получала по этому поводу комбинированную терапию с использованием БФ и дефероксамина в течение 2 месяцев, после чего была отмечена значительная регрессия кальцификатов [Sikole]. Мы оценивали наличие подкожных кальцификатов, которые на момент начала исследования были выявлены у 2 человек, а по окончании приема БОНВИВА – только у одного участника. Анализ динамики предъявляемых пациентами жалоб со стороны костной системы показал, что исходно подавляющее большинство участников исследования предъявляли жалобы на боли в костях и суставах. По окончании периода наблюдения уменьшение интенсивности болевого синдрома в костях отметили 55,6% из исходно имевших данную жалобу. Боли в крупных суставах исходно беспокоили всех пациенток, значимого изменения частоты и выраженности болевого синдрома в суставах в ходе лечения не произошло. Возможно, повышение МПК стало причиной снижения болей в костях. При выявлении у диализного пациента остеопороза и решении вопроса о назначении бисфосфонатов важно помнить, что в данной категории пациентов достаточно часто выявляется адинамическая костная болезнь, встречаются случаи остеомаляции и алюминиевой костной болезни. При этих остеопатиях также может выявляться снижение МПК, но поскольку в данной ситуации обмен кости снижен, то назначение бисфосфонатов противопоказано, поскольку эта группа препаратов может избыточно супрессировать метаболизм кости и усугубить дефект минерализации. Наилучшим методом диагностики вида остеопатии у диализных пациентов является биопсия кости, однако сложность ее выполнения, травматичность и болезненность для пациента ограничивают ее использование. Суррогатными маркерами, позволяющими косвенно судить о костном метаболизме, является ПТГ и биохимические маркеры костного метаболизма. При уровне ПТГ > 300 пг/мл у пациента диагностируется вторичный гиперпаратиреоз, что позволяет предположить высокий метаболизм кости, поэтому это послужило одним из критериев отбора в нашем исследовании. Наибольшая потеря массы кости произошла у пациентки №1: на 7,7% в поясничном отделе позвоночника и на 2,6% в проксимальных отделах бедренных костей. До начала приема БОНВИВА у данной пациентки регистрировался относительно невысокий уровень ПТГ – 304,9 пг/мл. Это позволяет предположить, что потеря МПК произошла в связи со снижением изначально невысокого обмена кости. Однако в целом по группе статистически значимой взаимосвязи относительной разницы МПК и уровня ПТГ зарегистрировано не было. Данная гипотеза требует проверки в дальнейших исследованиях. ЗАКЛЮЧЕНИЕ Применение ибандроновой кислоты (БОНВИВА) 150 мг 1 раз в месяц в течение 6 месяцев у диализных пациентов с остеопорозом и ВГПТ в большинстве случаев приводит к прибавке МПК, максимальный эффект отмечен в проксимальных отделах бедренных костей. Гипокальциемический эффект бисфосфонатов, продемонстрированный ранее в исследованиях с применением памидроната и клодроната, в ходе применения БОНВИВА нами не был зарегистрирован. Таким образом, препарат ибандроновой кислоты (БОНВИВА) может быть использован у диализных пациентов с вторичным гиперпаратиреозом и остеопорозом для коррекции минеральной плотности кости. Для уточнения факторов, влияющих на исход терапии бисфосфонатами у диализных пациентов, необходимо проведение дальнейших исследований. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям