Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин 15. 00. 01 Технология лекарств и организация фармацевтического дела
|
|
Скачать 0.98 Mb.
|
|
На правах рукописи АЛЕКСЕЕВА ИРИНА ВЛАДИМИРОВНА Технологические и биофармацевтические основы создания лекарственных форм, содержащих местный анестетик анилокаин 15.00.01 – Технология лекарств и организация фармацевтического дела автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора фармацевтических наук Пермь – 2007 Диссертационная работа выполнена в ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» ^
Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет Защита состоится 29 мая 2007 г в 13 час. на заседании Диссертационного совета Д 208.068.01 при ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Ленина, 48. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Пермской государственной фармацевтической академии. Автореферат разослан «____»___________ 2007 г. Ученый секретарь Диссертационного совета Д 208.068.01 кандидат фармацевтических наук, доцент Метелева Е.В. ^ Актуальность темы. Обеспечение населения России отечественными доступными и эффективными лекарственными средствами является одной из важнейших проблем фармацевтической науки и практики. Сравнительный анализ ассортимента лекарственных средств по основным фармакотерапевтическим группам показывает, что лекарства отечественного производства на фармацевтическом рынке в настоящее время составляют около 31% (Г. Барышникова, 2004, И. Власова, 2004). Актуальной проблемой современной медицины является лечение раневых и воспалительных процессов. Независимо от этиопатогенеза они характеризуются наличием болевого синдрома, патогенной микрофлоры, гнойного экссудата, избыточной гидратации и т.д. Создание лекарственных форм для наружного применения, сочетающих в своем составе активные субстанции и вспомогательные вещества, направленно действующие на каждый фактор раневого процесса, является актуальной задачей фармакотерапии, в решении которой одно из главных мест занимает лечение с использованием мазей, суппозиториев, пленочных покрытий, аэрозолей и т.д. Учитывая необходимость снятия болевых ощущений и воспалительных явлений, целесообразно в составе лекарственной формы использовать компоненты, обладающие местноанестезирующим и противовоспалительным действием. С этой точки зрения интерес представляет высокоэффективный отечественный местный анестетик анилокаин, синтез которого осуществлен в Пермской государственной фармацевтической академии (В.И. Панцуркин, 1993). Как лекарственное средство анилокаин зарегистрирован (рег. номер 97/292/2) приказом министра здравоохранения РФ № 292 от 3.10.1997 года и внесен в Государственный реестр лекарственных средств России. Ценным свойством анилокаина является выраженное поверхностноанестезирующее действие, а также наличие противовоспалительной и умеренной антимикробной активности, чем он выгодно отличается от применяемых в медицинской практике других местных анестетиков. Спектр фармакологического действия анилокаина предопределяет его использование в лекарственных формах наружного применения для медицинской и ветеринарной практики. ^ Цель настоящей работы создать на основе комплекса технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических и фармакологических исследований эффективные и стабильные лекарственные формы анилокаина, обладающие полифакторным воздействием на раневые и воспалительные процессы. Для реализации указанной цели поставлены следующие задачи:
^ . Проведен комплекс технологических, физико-химических, биофармацевтических и фармакологических исследований для обоснования разработки лекарственных форм анилокаина, которые проявляют анестезирующий, противовоспалительный и антимикробный эффект. Разработаны составы и технология эффективных мазей для местного лечения ран различной этиологии в медицинской и ветеринарной практике - мази «Анилкам» и «Аникол», обладающие при малом компонентном составе и низкой токсичности многонаправленным действием на гнойно-воспалительные процессы. Биофармацевтическими исследованиями установлено, что добавление диметилсульфоксида в мазь «Аникол» увеличивает биодоступность анилокаина. На основании скрининга антимикробных средств по отношению к основным возбудителям раневой инфекции в качестве компонента мази «Анилкам» выбран диоксидин, установлена его оптимальная концентрация в лекарственной форме. В процессе доклинических и клинических исследований доказана эффективность действия мазей при лечении послеоперационных, поверхностных ран и воспалительных процессов, сопровождающихся сильными болевыми синдромами. На основе физико-химических, структурно-механических, технологических и биофармацевтических исследований разработаны составы и технология суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления и для промышленного производства. С использованием математической модели планирования эксперимента проведен выбор основообразующих веществ: для суппозиториев промышленного производства рекомендована гидрофильная основа (сплав ПЭО); для суппозиториев экстемпорального изготовления – гидрофобная на основе твердого жира. Установлены сроки хранения, которые составили для лекарственной формы на гидрофильной основе 2 года, на гидрофобной основе 10 дней. Обоснован состав пленочной матрицы-носителя и технология биорастворимых лекарственных пленок (БЛП) анилокаина. Методом математического планирования эксперимента выбраны композиции на основах, содержащих натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия альгинат и Натросол 250G-Pharm. Установлено, что высокая скорость высвобождения анилокаина наблюдается из пленочной матрицы на основе Натросол 250G-Pharm, а композиции на основе натрия карбоксиметилцеллюлозы и натрия альгината можно отнести к пролонгированным системам. В качестве антимикробных компонентов в составе пленок предложено использовать хлоргексидина биглюконат и диоксидин, обладающие широким спектром антибактериальной активности. На основе технологических, физико-химических и химических исследований разработана экспериментальная аэрозольная лекарственная форма анилокаина для лечения ран животных. Разработаны унифицированные методики оценки качества действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм. Для определения биодоступности и кинетики высвобождения анилокаина из лекарственных форм разработана методика кондуктометрического анализа. Новизна исследования подтверждена тремя патентами РФ на изобретение № 2091070 от 3.07.95 г., № 2139050 от 23.07.96 г. и № 2116786 от 30.04.97 г. Получена приоритетная справка № 2006100951 от 10.01.2006 г. на патент и свидетельство № 7300600015 на интеллектуальный продукт, зарегистрированное ФГУП «ВНТИЦ» 24.01.2006 г. Практическая значимость работы. На основании проведенных исследований разработаны:
ТУ «Мазь «Аникол» и отчет о производственных испытаниях представлены в Ветфармбиосовет, на основании которых мазь рекомендована для применения в ветеринарной практике в качестве местноанестезирующего, противовоспалительного и репаративного средства. Разработано и утверждено «Наставление по применению мази «Аникол» в ветеринарии» (№ 13-5-2/1066 от 28.10.97 г.);
Результаты работы внедрены в учебный процесс кафедры фармацевтической технологии очного факультета и факультета дополнительного последипломного образования ГОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия Росздрава» (акты от 24.04.03 г. и 19.10.06 г.), в учебный процесс кафедр ГОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»: стоматологии ФПК И ППС (акт от 09.10.06 г.), кафедры детской стоматологии и ортодонтии (акт от 18.10.06 г.), фармакологии (акт от 01.12.03 г.), а также в учебный процесс курса фармакологии ГОУ ВПО «Пермская государственная сельскохозяйственная академия» (акт от 21.01.03 г.). Клинические исследования мази «Аникол» проведены в 15 медицинских учреждениях гг. Москвы, Санкт-Петербурга, Перми, Ижевска, Тольятти, Уфы, а также медицинских пунктах и поликлиниках предприятий Пермского края. Получены положительные отзывы о производственных испытаниях мази «Аникол» в ветеринарной практике: кинологического центра МО РФ (г. Дубна, Моск. обл.); школы служебного собаководства Северо-Западного пограничного округа (Респ. Карелия); конезавода № 9 (ст. Ферма, Пермского р-на, Пермского края); свинокомплексов Самарской обл. и «Пермский» (пос. Майский, Краснокамского р-на, Пермского края). ^ суппозиториев анилокаина экстемпорального изготовления с положительными отзывами проведена в 3-х медицинских учреждениях гг. Москвы и Перми. ^ биорастворимых лекарственных пленок проведено на базе кафедры стоматологии ФПК и ППС, стоматологического отделения № 1 стоматологической клиники, клиники кафедры хирургической стоматологии ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава»; МУЗ «ГСП № 2» и ЛПО № 1 (г. Пермь). ^ . Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях профессорско-преподавательского состава Пермской фармацевтической академии 1997-2005 гг.; 11-й, 12-й межгосударственной межвузовской научно-практической конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 1999, 2000); I Республиканской научно-практической конференции «Применение лекарственных пленок в практической медицине» (Тюмень, 1999); Международной научно-практической конференции «Достижения и перспективы в стоматологии» (Москва, 1999); Российской научно-практической конференции «Патологическая боль» (Новосибирск, 1999); Международной конференции «Проблемы здоровья семьи – 2000» (Хургада (Египет), 1999); научных сессиях ПГМА (Пермь, 2000, 2002, 2006); III, IV Международном конгрессе молодых ученых и специалистов «Науки о человеке» (Томск, 2002, 2003); 8-м Всероссийском съезде анестезиологов и реаниматологов (Омск, 2002); Международной научно-практической конференции «Образовательно-методическая система службы медицины катастроф» (Пермь, 2002); 3-ей Международной научно-практической конференции молодых ученых «Санкт-Петербургский научный Форум – 2003» (Санкт-Петербург, 2003); Х, XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003, 2006); 6-й Всероссийской конференции с международным участием «Раны и раневая инфекция. Новые технологии в диагностике и лечении хирургической инфекции на основе доказательной медицины» (Москва, 2003); 3-ей Международной научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы спортивной медицины, лечебной физкультуры, физиотерапии и курортологии» (Москва, 2004); 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Здоровье и образование» (Пермь, 2004); Международной научно-практической конференции «Выпускник фармацевтического ВУЗа (факультета) в прошлом, настоящем и будущем», посвященной. 85-летию академии (Санкт-Петербург, 2004); научной конференции с международным участием «Актуальные проблемы колопроктологии» (Москва, 2005); 2-м Всероссийском съезде фармацевтических работников (Сочи, 2005); Всероссийской научно-практической конференции «Современные проблемы фармакологии и фармации» (Новосибирск, 2005); I Международном Форуме «Актуальные проблемы современной науки» (Самара, 2005); конференции Российского фонда фундаментальных технологий с международным участием «Фундаментальная наука в интересах развития критических технологий» (Владимир, 2005). Публикации. Основное содержание диссертации представлено в 59 публикациях, из них 1 монография, 3 патента РФ на изобретения, 1 удостоверение на рационализаторское предложение, 9 статей в изданиях, рекомендуемых ВАК. Всего по теме диссертации опубликовано 107 печатных работ. ^ . Диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательских работ Пермской государственной фармацевтической академии (№ государственной регистрации 01.9.50 007426). ^ результаты теоретических и экспериментальных (технологических, биофармацевтических, физико-химических, химических, микробиологических, фармакологических) исследований по обоснованию и разработке составов, технологии, способов стандартизации стабильных и эффективных лекарственных форм отечественного местного анестетика анилокаина. ^ . Диссертационная работа содержит введение, обзор литературы, 6 глав экспериментальных исследований, общие выводы, список литературы и приложение, в котором представлены документы, подтверждающие практическую значимость полученных результатов. Диссертация изложена на 290 страницах машинописного текста, иллюстрирована 77 таблицами, 50 рисунками. Библиографический список включает 275 источников отечественных и зарубежных авторов. Во введении обоснована актуальность темы, сформулированы цель и задачи исследования, охарактеризованы научная новизна и практическая значимость работы. Перечислены доклады и публикации по теме диссертации. В обзоре литературы (глава 1) обобщены сведения о местных анестетиках, применяющихся в медицинской практике, приведены данные по строению и краткая характеристика. Рассмотрен вопрос состояния и перспективы применения лекарственных препаратов с поверхностноанестезирующей активностью. Обобщены сведения о вспомогательных веществах, используемых при разработке лекарственных форм наружного применения полифункционального действия. Во второй главе описаны материалы и методы исследований, охарактеризованы объекты и условия проведения экспериментов, приведены различные методики, использованные при выполнении работы. В третьей главе изложены результаты экспериментальных исследований по обоснованию состава, технологии и оценки качества мазей анилокаина. Представлены результаты изучения фармакологической эффективности (местноанестезирующей, ранозаживляющей, противовоспалительной и антимикробной). В четвертой главе представлены экспериментальные данные по разработке составов, технологии и оценки качества суппозиториев с анилокаином экстемпорального изготовления и промышленного производства. 5 глава отражает биофармацевтические аспекты создания биорастворимых лекарственных пленок анилокаина. 6 глава посвящена разработке аэрозольной лекарственной формы анилокаина для ветеринарной практики. В Приложение включена нормативная документация – проекты ФС, ФСП, ТУ, Методические указания, акты внедрения и отзывы. ^ Объекты и методы исследования В процессе исследований и разработки оптимальных составов лекарственных форм использовали следующие лекарственные и вспомогательные вещества, разрешенные к медицинскому применению и отвечающие требованиям действующей нормативной документации: анилокаин (ВФС 42-2846-97) (лабораторный образец), димексид (ФС 42-2980-98), диоксидин (ФС 42-2308-97), йодопирон (ФСП 42-0210-6705-05), хлоргексидина биглюконат 20% (ФС 42-2761-98), фурацилин (ФСП 42-0037-0783-01), этоний (ФС 42-1599-94), вазелин медицинский (ФС 42-2456-97), ланолин безводный (фс 42-2520-99), масло какао (ГФ Х, С. 474), парафин твердый (ГОСТ 23683-89), твердый жир (ФС 42-3466-97), витепсол марок Н-15 и W-35 (НД 42-9584-88), масло касторовое (ГФ Х, С. 479), ПЭО-400 (ТУ 2483-167-05757587-2000), ПЭО-1500 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), ПЭО-4000 (ТУ 2483-166-05757587-2000 с изм. 1), натрия альгинат (ФС 42-1680-97), метилцеллюлоза (ТУ 2231-107-05742755-96м), натрий карбоксиметилцеллюлоза (ТУ 2231-034-07507908-01), Бланозе Целлюлозе Гам (Blanose Gum) типов 7MF и 7M8SF (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 190), Натросол 250 Фарм (Natrosol 250 Pharm) типов 250 НХ, 250 М, 250 G (МФ 3-е изд., Т. 4, С. 228), желатин (ГОСТ 11293-89), полимер биорастворимый (ВФС-42-439-75), агар-агар (ГФ Х, С. 866), вода очищенная (ФС 42-2619-97), глицерин (ФС 42-2202-99), лимонная кислота (ГОСТ 908-79), эмульгатор твердый - 2 (Т-2) (ТУ 18 07/05-75), эмульгатор № 1 (ФС 42-2121-92), пентол (ТУ 18-16/350-80), спен-80, твин-20, твин-80 (ФС 42-2540-88), моноглицериды дистиллированные твердые (МГД-94) (ТУ 10-1197-95). Для достижения поставленной цели и решения задач использовали физические, физико-химические, технологические, микробиологические и фармакологические методы. Для количественного определения действующих веществ, входящих в состав разработанных лекарственных форм, модифицированы известные методики. В количественном анализе анилокаина использовали экстракционно-титриметрический метод, димексида - дихроматометрический метод, диоксидина и хлоргексидина биглюконата - спектрофотометрический метод. Для определения возможных продуктов разложения или взаимодействия лекарственных веществ в мазях использовали метод тонкослойной хроматографии. Структурно-механические показатели измеряли на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (тип RV, Германия). Работу осуществляли на экспериментально подобранном устройстве Н. Определение коллоидной стабильности эмульсионных систем проводили на лабораторной центрифуге типа 310 фирмы “METRONEX” (Польша) по ГОСТ 29188.3-91 «Изделия косметические. Методы определения стабильности эмульсии». Определение термостабильности при резко меняющихся температурных условиях проводили согласно ОСТ 18-21-81 «Кремы косметические». Осмотическую активность мазей определяли гравиметрическим методом Определение потери в массе при высушивании и средней массы БЛП проводили по методикам ГФ ХI изд. Определение механической прочности БЛП проводили по разработанной на кафедре физиологии ПГФА (С.М. Горбунов, 1979) методике тензиометрическим методом. Определение средней массы, времени полной деформации, температуры плавления и времени растворения суппозиториев проводили по методикам ГФ ХI изд. Определение кислотного и йодного числа гидрофобных суппозиторных основ проводили по методикам ГФ XI изд. Определение перекисного числа проводили согласно ГОСТ 8285-91 «Жиры животные топленые» йодометрическим методом. Испытание аэрозольной упаковки проводили по методикам ГФ XI изд. Определение рН водного раствора лекарственных форм проводили потенциометрическим методом на иономере универсальном ЭВ-74 по методике ГФ ХI изд. Биофармацевтические исследования проводили методом равновесного диализа через полупроницаемую мембрану и кондуктометрическим методом. Специфическую фармакологическую активность лекарственных форм исследовали на моделях полнослойных кожных ран и термических ожогов у крыс. Местноанестезирующее действие изучали методом Ренье на роговице глаза кролика. Для изучения противовоспалительной активности мазей использовали каррагениновую модель экссудативного асептического воспаления. Острую токсичность мазей изучали при внутрижелудочном пути введения. Антимикробную активность определяли методом диффузии в агар (мази, БЛП) или методом серийных разведений (БЛП, аэрозоль) по методикам ГФ ХI изд. Испытание на микробиологическую чистоту проводили двухслойным методом в соответствии со статьей ГФ ХI изд., раздел «Методы микробиологического контроля лекарственных средств» и Изменением к ней № 3 от 25.06.2003 года. При постановке и проведении экспериментов применяли методы математико-статистического планирования эксперимента. Статистическую обработку результатов проводили по общепринятым методикам ГФ ХI изд. С использованием стандартных компьютерных программ EXCEL. ОБОСНОВАНИЕ СОСТАВОВ, ТЕХНОЛОГИИ и стандартизация ^ При разработке составов и технологии мазей исходили из современных требований комплексного (обезболивающего, противовоспалительного, ранозаживляющего, антимикробного) воздействия на рану при малокомпонентном составе. С целью выбора рациональной концентрации анилокаина проведены исследования поверхностноанестезирующей активности его водных растворов по методу Ренье-Валетта, которые показали, что оптимальной является 5% концентрация анестетика. В связи с тем, что оптимальный носитель для мазей должен обеспечивать легкость, нетравматичность нанесения на поврежденные участки кожи и слизистых оболочек, высокую осмотическую активность в I фазе раневого процесса и создавать благоприятные условия для регенерации раны во II фазе, равномерность распределения и высокую биологическую доступность лекарственных веществ необходимо было провести комплекс исследований с использованием физических, физико-химических, микробиологических и биологических методов анализа. Из анализа литературных данных следует, что максимальное терапевтическое действие местных анестетиков проявляется в мазях, приготовленных на эмульсионных или гидрофильных основах. В качестве основ, изучено 43 композиции гидрофильного и 20 - эмульсионного характера. Критерием оценки изучаемых составов явились следующие показатели: органолептические, физико-химические (коллоидная, термостабильность, стабильность при замораживании у эмульсионных составов), структурно-механические, биофармацевтическая доступность, осмотическая активность. На основании отсеивающего эксперимента композиций гидрофильного характера по органолептическим и физико-химическим показателям отобрано 18 гидрофильных составов (табл. 1) и 9 эмульсионных (табл. 2). Таблица 1 ^
Таблица 2 ^
Структурно-механические характеристики основ оказывают заметное влияние на процессы высвобождения ЛВ из мазей, а также на их потребительские свойства: намазываемость, адгезию, способность выдавливаться из туб. Исследование реологических свойств модельных систем проводились на ротационном вискозиметре «Реотест-2» (Германия). Используя показания прибора, рассчитывали касательное напряжение сдвига и строили графики зависимости от скорости сдвига. В реологический оптимум вошли составы на гидрофильных основах: №№ 2, 3, 13, 14, 15, 16, 18 и на эмульсионных основах составы: №№ 1, 3, 8. Для изучения тиксотропных свойств для выбранных составов строили кривые кинетики деформации в координатах: скорость сдвига - напряжение сдвига в области изменения градиентов скорости течения от малых к большим и от больших к малым (рис. 1 и 2). Наличие восходящих и нисходящих кривых указывает на то, что исследуемые мази обладают тиксотропными свойствами, характеризующие хорошую намазываемость мазей и способность выдавливаться из туб.  Рис. 1. Реограммы течения мазей анилокаина на гидрофильных основах  Рис. 2. Реограммы течения мазей анилокаина на эмульсионных основах Проведено определение механической стабильности и коэффициентов динамического разжижения, характеризующих структурно-механические свойства мазей (табл. 3). Таблица 3 ^ динамического разжижения мазей анилокаина
Небольшие значения показателей МС свидетельствуют о незначительной степени разрушения структурного каркаса систем и позволяют предположить наличие в мазях коагуляционных связей, которые после разрушения системы могут восстанавливаться. Эта способность к восстановлению структуры имеет важное значение в производстве мазей. Она свидетельствует о возможности выдерживать механические воздействия в процессе гомогенизации, а также позволяет прогнозировать стабильность при длительном хранении. Коэффициенты динамического разжижения мазей составов №№ 2, 16, 18, 1эм., 3эм. превышают аналогичные коэффициенты мазей составов № 3, 13, 14, 15 и № 8эм., что свидетельствует о возможности более качественного нанесения последних при механическом растирании и характеризует лучшее разжижение в режиме перемешивания, более качественное диспергирование внесенных в основы ЛВ и облегчает заполнение туб или банок. Результаты проведенных реологических исследований позволяют сделать вывод о том, что указанные мази являются дисперсными системами с коагуляционным типом структуры, для которых характерны упруго-вязко-пластичные свойства. В  Рис. 3. Зависимость высвобождения анилокаина от времени из мазей на гидрофильных основах Рис. 4. Зависимость высвобождения анилокаина от времени из мазей |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям