Клинико-иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия раннего ревматоидного артрита
|
|
Скачать 409.78 Kb.
|
|
УДК 616.72-002.77-07-08 На правах рукописи Тогизбаев Галымжан Асылбекович Клинико-иммунологическая характеристика и патогенетическая терапия раннего ревматоидного артрита 14.00.39 – ревматология Автореферат Диссертации на соискание учёной степени доктора медицинских наук Республика Казахстан Семей, 2010 Работа выполнена в научно-исследовательском институте кардиологии и внутренних болезней Министерства здравоохранения Республики Казахстан Научные консультанты: доктор медицинских наук Каратеев Д.Е. доктор медицинских наук профессор Сейсенбаев А.Ш. Официальные оппоненты: доктор медицинских наук профессор Иванова Р.Л. доктор медицинских наук профессор Мамасаидов А.Т. доктор медицинских наук профессор Цурко В.В. Ведущая организация: Российская медицинская академия последипломного образования Защита состоится « 2 » июля 2010 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 09.03.01 при Государственном медицинском университете г. Семей Министерства здравоохранения Республики Казахстан по адресу: 071400, г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103. С диссертацием можно ознакомиться в библиотеке Государственного медицинского университета г. Семей по адресу: 071400 г. Семей, ул. Абая Кунанбаева, 103. Автореферат разослан « »____________2010г. Учёный секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор Муковозова Л.А. Введение Актуальность проблемы Ревматоидный артрит (РА) – наиболее распространенное хроническое воспалительное ревматическое заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся развитием хронического эрозивного артрита и системного воспалительного поражения внутренних органов. РА имеет большое социальное значение, приводя к колоссальным экономическим потерям, приближающимся к таковым при ишемической болезни сердца [Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., 2001]. Изучение РА в настоящее время вышло на уровень общемедицинской проблемы [Насонов Е.Л., 2002] и привлекает большое внимание ревматологов всего мира. Основным принципом современного лечения РА является как можно более раннее назначение активной иммуносупрессивной терапии [Emery P. et al., 2002, Насонов Е.Л., 2002]. Для этого необходимо обеспечить эффективную раннюю диагностику болезни, которая возможна с привлечением современных клинических и иммунологических методов исследования [Каратеев Д.Е., 2005]. Хорошо известно, что РА может начинаться по типу нескольких клинических вариантов [Masi A.T. и соавт., 1983, Иванова М.М. и соавт., 1994, Чичасова Н.В., 2000, Каратеев Д.Е., 2003], наличие которых сказывается на дальнейшем прогрессировании заболевания по целому ряду причин, среди которых: сложности своевременной диагностики при некоторых вариантах начала; изначально разная активность болезни; наличие или отсутствие системных проявлений РА. Наличие атипичного начало РА у большинства пациентов, включая группу больных с так называемым «недифференцированным артритом» (НА), то есть с хроническим артритом, который не соответствует критериям ACR, приводит к низкой чувствительности критериев Американской коллегии ревматологов (ACR 1987 г.) в течение первого года заболевания, когда РА часто проявляется "масками" остеоартроза, реактивного артрита, подагры [Мурадянц А.А., 2000]. При РА в целом, особенно на ранних стадиях болезни, наблюдается значительное разнообразие иммунологических нарушений. Это касается как ревматоидного фактора [Алексеева Л.И. и соавт., 1982; Kaarela K. и соавт. 1993; Rau R. и соавт., 1998] и его изотипов [Eberhardt K.B. и соавт., 1998, Houssein D.A. и соавт., 1998], так и новых иммунологических маркеров, таких как антицитруллиновые антитела [Насонов Е.Л. и соавт., 1993; Schellekens G.A и соавт. 2000; Forslind K. и соавт., 2004]. Одним из наиболее перспективных (в диагностическом и прогностическом плане) маркеров на сегодняшний день следует считать антитела к цитруллинированным пептидам, в частности, к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП)[Schellekens G.A. et al., 1998]. Значение АЦЦП в ранней диагностике РА было предметом ряда исследований, в частности, для российской популяции больных были определены достаточно высокие показатели чувствительности и специфичности данного теста [Чемерис Н.А., 2005]. Клиническое значение определения данных видов антител для ранней диагностики РА в казахской популяции до настоящего времени не изучалось. Рациональный выбор патогенетической терапии представляет собой особую проблему при раннем РА. При первичном назначении базисных (болезнь-модифицирующих) препаратов приходится учитывать такие факторы [Каратеев Д.Е., 2005], как достоверность диагноза (для окончательной верификации которого нередко требуется длительный период наблюдения и неоднократные обследования в динамике), активность и вариант болезни, экономические аспекты (стоимость лечения многими современными препаратами чрезвычайно высока). В целом, более агрессивная стратегия лечения на ранней стадии РА ассоциирована с лучшими результатами, однако подходы к выбору лекарственных средств и схем имеют существенную специфику в разных странах [Albers J.M. и соавт., 2001]. Помимо выбора базисных препаратов, не до конца ясным остается вопрос о целесообразности и месте назначения глюкокортикоидов (ГК) при раннем РА. В Республике Казахстан специальных сравнительных исследований разных схем лечения раннего РА не проводилось, в связи с чем очевидна необходимость осуществления работы в этом направлении, особенно в виде рандомизированного исследования. ^ На основе изучения клинико-лабораторных закономерностей развития заболевания на раннем этапе, разработать алгоритм рациональной патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита ^
Впервые на основе детального обследования с использованием современных методик была дана клинико-лабораторная характеристика раннего РА у пациентов из городской популяции г. Алматы. В работе впервые проведен анализ триггерных факторов, предшествующих дебюту РА. Не имеет аналогов проведенное в данной работе в рамках международного сотрудничества сравнительное исследование клинической характеристики больных с ранним РА в популяциях г. Алматы и г. Москва. Впервые с использованием международных индексов определены основные параметры динамики состояния больных с ранним РА. При этом выявлено, что достоверно более высокой была активность у больных с поражением крупных суставов (индекс DAS28 4,17±1,54 балла против 3,49±1,15 балла у больных без артрита крупных суставов, р=0,02). Приоритетным является обоснование выделения клинико-инструментальных признаков, характеризующих серьезный прогноз при раннем РА: 1) наличие в начале болезни поражения крупных суставов; 2) наличие эрозий на рентгенограммах кистей и стоп. Дана комплексная характеристика клинико-иммунологической гетерогенности группы больных с ранним недифференцированным артритом (НА) и ее влияние на ближайший исход болезни. Впервые применены и изучены современный иммунологический тест – определение антител к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП), в результате чего была обоснована целесообразность его применения с диагностической и прогностической целью у больных НА. Также было продемонстрировано на репрезентативном клиническом материале, что для АЦЦП чувствительность теста в отношении развития РА в течение года составляет 90,9%, специфичность – 88,2%. Впервые проведена сравнительная оценка эффективности комбинированной терапии инфликсимабом и Метотрексатом у больных ранним РА и длительно текущим РА. Показано, что при раннем РА эффективность МТХ и ИФЛ в клинической практике выше, чем при назначении комбинации МТХ и ИФЛ на более поздних сроках, в том числе низкая активность достигается у 36,4% пациентов, ремиссия – у 36,4% больных с тяжелым, резистентным к стандартной терапии ранним РА. Разработан не имеющий аналогов алгоритм назначения патогенетической терапии при раннем РА, обоснована система индивидуализированного мониторинга больных ранним РА. ^ Полученные результаты работы позволят проводить своевременную диагностику ревматоидного артрита на самых ранних этапах развития заболевания, когда есть возможность реально остановить прогрессирования болезни. Обосновано внедрение определения АЦЦП как маркера развития типичного РА у больных с недиффренцированными артритами. Использование предложенного нами алгоритма патогенетической терапии раннего ревматоидного артрита повысит эффективность лечения и даст возможность предупредить раннюю инвалидизацию у больных РА. ^
^ Материалы диссертационной работы доложены на: научно-практической конференции с международным участием «Актуальные проблемы современной клинической медицины», посвященной юбилею Западно-Казахстанской медицинской академии им. М.Оспанова (Актобе, 2007); Школе ревматологов «Опыт применения инфликсимаба в лечении ревматоидного артрита» (Алматы, 2007); международной научно-практической конференции «Совершенствование ревматологической помощи в Республики Казахстан» (Шымкент, 2008); Шестом международном научно-практическом конгрессе «Человек в экстремальных условиях: Человеческий фактор и профессиональное здоровье» (Москва, 2008); IV-м Всероссийском конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (Нижний Новгород, 2008); Ежегодном Европейском Конгрессе Ревматологов EULAR 2008 (Париж, 2008); городской конференции ревматологов (Алматы, 2008); II-м съезде терапевтов Республики Казахстан «Инновационные технологии в ревматологии» (Алматы, 2009); I-м съезде травматологов-ортопедов Республики Казахстан «Современные технологии диагностики, лечения и реабилитации в травматологии и ортопедии» (Астана, 2009); научно-практической конференции «Дни Университета» (Алматы, 2009); научно-практической конференции «Инновационные подходы в клинической медицине» (Кызылорда, 2009); V-м съезде ревматологов России (Москва, 2009). ^ Результаты исследования внедрены в клиническую работу отделений НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК, г. Алматы; в ряде городских поликлиник г. Алматы; в учебный процесс на кафедре внутренних болезней Казахского Национального медицинского университета им. С.Д.Асфендиярова; в отделении ревматологии областных больниц г. Атырау, г. Шымкент, г. Кызылорды; в медицинском центре болезней суставов г. Алматы. Публикации По теме диссертационной работы опубликовано 35 печатных работ, в том числе 27 статей, опубликованные в изданиях, рекомендованных комитетом по контролю в сфере образования и науки, а также 4 тезисов. Из них в зарубежных изданиях опубликовано 7 статей и 2 тезиса. Получены положительные решения о выдаче инновационного патента на изобретение «Способ лечения ревматоидного артрита» (2009/0322.1), «Способ прогнозирования течения раннего ревматоидного артрита» (2009/0370.1) Диссертационная работа выполнена в рамках договора с ГУ Институтом ревматологии Российской Академии медицинских наук по научной программе «Ранний артрит: Диагностика, Исход, Критерий, Активности лечение «РАДИКАЛ» (договор от 27.09.2004 г.). ^ Диссертация изложена на 150 страницах компьютерного текста, состоит из введения и 4 глав, включающих обзор литературы, материалы и методы исследования, результаты исследования, обсуждения полученных результатов, заключение, выводы и практические рекомендации. Библиографический указатель состоит из 340 источников литературы, среди которых 83 на русском языке и 255 на других языках. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 19 рисунками. ^ Материалы и методы исследования Для достижения поставленных целей в исследование были включены 234 больных. Группу раннего артрита (с давностью болезни до 2 лет) составил 221 пациент: 165 больных с ранним РА и 56 больных с ранним НА. Кроме того, для сравнительной оценки эффективности биологической терапии при разной длительности РА была использована группа пациентов с активным РА и длительностью болезни более 2 лет численностью 13 человек. Лечебные программы, примененные в данной работе, были разработаны в полном согласии с принципами «качественной клинической практики» (“good clinical practice”). Ряд исследований проводился в соответствии с научной программой «Ранний Артрит: Диагностика, Исход, Критерии, Активное Лечение (РАДИКАЛ)», в рамках научного сотрудничества с Институтом ревматологии Российской Академии медицинских наук, г. Москва, Российская Федерация. На основании обследования заполнялась специальная исследовательская карта, разработанная автором. Данные исследовательской карты вводились в компьютерную базу данных с целью статистической обработки. Лабораторные исследования проводились в биохимических и иммунологических лабораториях НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК и ГУ Института ревматологии РАМН, при каждом визите больного, в динамике не реже чем 1 раз в 6 месяцев. Всем больным проводилось скрининговое исследование стандартрных клинико-биохимических показателей крови. При необходимости дифференциальной диагностики с реактивными артритами проводились дополнительные серологические и бактериологические исследования на хламидиоз и другие артритогенные инфекции. В лаборатории НИИ кардиологии и внутренних болезней МЗ РК определялись следующие показатели активности РА: СРБ количественным методом на анализаторе Селектра (Австрия), СОЭ (по Панченкову и Вестергрену). Ревматоидный фактор (РФ) в сыворотке крови определялся количественным методом также на анализаторе Селектра. В иммунологической лаборатории отдела клинических исследований и международных связей Института ревматологии РАМН (зав. лаб. – к.м.н. Александрова Е.Н.) определяли: концентрацию СРБ высокочувствительным методом (hsСРБ) с использованием иммунонефелометрического анализатора (BN-100, Dade Behring, Германия), верхняя граница нормального содержания составляла 5,0 мг/л; концентрацию IgM ревматоидного фактора (IgM РФ) иммунонефелометрическим методом на автоматическом анализаторе (BN-100, Dade Behring, Германия), верхняя граница нормального содержания составляла 15,0 МЕ/л; антитела к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП) определялись иммуноферментным методом с помощью коммерческих наборов (Axis-Shield Diagnostics Limited, Великобритания), согласно инструкциям фирмы изготовителя при верхней границе нормы 5,0 ЕД/мл. Для определения АЦЦП применялась следующая методика [306]. АЦЦП определялись с помощью коммерческих наборов иммуноферментным методом (DIASTAT ™ anti-CCP; Axis щит, Данди, Шотландия), в соответствии с инструкциями изготовителя. Нарушения функции и качества повседневной жизни у больных ранним РА определялись с помощью Станфордской шкалы оценки здоровья Stanford Health Assessment Questionnaire - HAQ) в ее русскоязычном варианте. Всем больным при включении в исследование, а в дальнейшем ежегодно проводилась рентгенография кистей и дистальных отделов стоп в прямой проекции. Назначалась базисная терапия метотрексата (МТХ) в дозе 10 – 20 мг в неделю внутрь (максимально переносимая дозировка). Пациентам рекомендовался профилактический прием фолиевой кислоты 1-3 мг в сутки в дни без приема МТХ. Сульфасалазин (ССЗ) назначался в дозе 1500 – 2000 мг в сутки внутрь. В качестве основного препарата ГК гормонов применялся преднизолон в дозе 7,5 – 10 мг в сутки. Вся доза назначалась внутрь в один прием в ранние утренние часы. Инфликсимаб назначался с учетом зарегистрированных противопоказаний. ИФЛ применялся по стандартной схеме в дозе 3 мг/кг массы тела внутривенно капельно по схеме. Лечение каждой из схем терапии назначалось на период 12 мес. Статистический анализ результатов проводился на персональном компьютере с использованием стандартных пакетов статистических программ (SPSS). Для описания характера распределения количественных признаков использовались стандартные методы вариационной статистики с определением среднего арифметического значения переменной (M), среднего квадратического (стандартного) отклонения (SD) и стандартной ошибки средней величины (m). Средние значения в работе представлялись в форме MSD. Достоверность различий между группами при сравнении непрерывных количественных параметров оценивалась с помощью t-теста Стъюдента, а также теста Mann-Whitney (при небольшом количестве больных в группе и высокой величине SD). Достоверность динамики непрерывных количественных параметров оценивалась с помощью парного t-теста Стъюдента, а также теста Wilcoxon (при небольшом количестве больных в группе и высокой величине SD). Корреляционные зависимости определялись по методикам Pearson и Spearmen. При оценке различий распределения ранговых переменных использовался критерий 2, для таблиц 2х2 использовался точный тест Фишера. Пороговым значением достоверности (р) считался уровень ошибки 5% (p<0,05). Чувствительность теста рассчитывалась как отношение числа истинно положительных результатов к общему числу больных с данным заболеванием; специфичность рассчитывалась как отношение числа истинно отрицательных результатов к числу пациентов без данного заболевания (в %). ^ Нашу когорту больных с ранним РА, включающую 165 больных с давностью болезни до 2 лет, составили 36 (21,8%) мужчин, 129 (78,2%) женщин. При анализе анамнеза больных с ранним РА, впервые поступавшим в клинику, у 122 больных (73,9%) были выявлены те или иные внешние факторы, с которыми пациенты могли связать возникновение у них суставного синдрома. При этом учитывались события, предшествовавшие появлению симптоматики поражения суставов в период до 2 месяцев. В таблице 1 представлены триггерные факторы, предшествовавшие появлению симптоматики РА. Обращает на себя внимание большое разнообразие факторов, с которыми пациенты связывали появление у них симптомов РА. Таблица 1 – Триггерные факторы, предшествовавшие развитию симптоматики РА, n=165
Наиболее часто симптоматика суставного заболевания развивалась после переохлаждения (22,4%), инфекций дыхательных путей (16,4%), стресса (15,8%). Всем больным ранним РА после первичного обследования назначалась активная терапия БПВП и НПВП, по показаниям назначались ГК и ИФЛ. В связи с этим у большинства пациентов наблюдалась положительная динамика показателей активности болезни. Средние значения DAS28 изменялись следующим образом. Наблюдалось снижение индекса с 5,05±1,07 балла при первичном обследовании до 3,84±1,17 балла через 6 месяцев (p<0,001, парный t-тест Стъюдента). В дальнейшем через 12 месяцев среднее значение индекса DAS28 практически не изменилось и составило 3,86±1,41 балла (p<0,001 при сравнении с данными в начале исследования, p=0,81 при сравнении с результатом чрез 6 месяцев). Таким образом, достоверное снижение общей активности РА в целом по группе больных ранним РА было достигнуто через 6 месяцев от начала наблюдения и сохранялось в дальнейшем. При оценке степени активности болезни наблюдались соответствующие изменения. Динамика степени активности у больных ранним РА представлена на рисунке 1. Если в начале наблюдения только у 7 (4,2%) больных отмечалась низкая активность РА, то к 6 месяцу наблюдения активность 1 степени была у 14,5% больных, у 18,2% была достигнута ремиссия по DAS28, к 12 месяцу больные с низкой активностью составляли 18,8%, ремиссия (DAS28<2,6) отмечена у 41 (24,8%) больного. За период 12-месячного наблюдения существенно снизилась доля пациентов с высокой активностью болезни – с 38,8% вначале до 18,2% через 6 месяцев и 21,8% через 12 месяцев.  Рисунок 1 – Изменение степени активности у больных ранним РА в течение 12 месяцев наблюдения, n=165 Также уменьшилась доля больных со средней (2 степени) активностью - с 57% вначале до 49,1% через 6 месяцев и 34,5% через 12 месяцев. Индивидуально наблюдались как случаи с выраженным и быстрым снижением активности болезни, так и с периодами обострения. При этом наиболее значимое снижение активности наблюдалось у пациентов с высокими показателями DAS28. Группа больных с ранним недифференцированным артритом (НА) состояла из 56 пациентов и была представлена больными неэрозивным воспалительным поражением суставов, преимущественно с моно- и олигоартритом (62,5%), большая часть из которых была серонегативной по РФ (55,4%). Все больные НА при поступлении в клинику были обследованы в отношении наличия признаков системных заболеваний соединительной ткани, воспалительного поражения позвоночника (проводилась рентгенография таза для исключения сакроилиита), «артритогенных» инфекций (хламидиоз, йерсиниоз), при этом убедительных данных за какое-либо заболевание, которое могло бы объяснить наличие суставного синдрома, получено не было. Характеристика суставного синдрома у больных ранним НА представлена на рисунке 2.  Рисунок 2 – Характеристика суставного синдрома у больных НА, n=56 Преобладали больные с олигоартритом (2-3 воспаленных сустава) – 31 человек (55,4%), у 21 (37,5%) больного наблюдалось полиартрикулярное поражение суставов, у 4 (7,1%) пациентов был моноартрит (у всех – коленного сустава). Возраст начала заболевания не различался в двух группах пациентов. У больных НА длительность болезни к моменту взятия под наблюдение была приблизительно на 1 месяц меньше, чем у больных РА. Показатели суставного синдрома (утренняя скованность, ЧПС, ЧБС, индекс Ричи) были достоверно выше при раннем РА, в то время как лабораторные острофазовые параметры демонстрировали либо равную (по уровню СРБ), либо более высокую (по уровню СОЭ) воспалительную активность. Суммарный индекс активности DAS28 был выше при раннем РА. Больным НА было проведено углубленное иммунологическое исследование с определением hsСРБ, IgM РФ и АЦЦП. Среди данной группы пациентов было выявлено 24 (42,9%) АЦЦП – позитивных больных. При этом позитивность одновременно по РФ и по АЦЦП наблюдалась у 17 (30,4% от общего числа больных, 68% от числа серопозитивных по РФ больных). Достоверных различий по выраженности суставного синдрома, лабораторным параметрам воспалительной активности и индексу активности DAS28 между позитивными и негативными по РФ больными с НА не было обнаружено. Достоверных различий по выраженности суставного синдрома, лабораторным параметрам воспалительной активности и индексу активности DAS28 между позитивными и негативными по АЦЦП больными с НА также не было обнаружено. На момент первичного обследования ни один из больных НА не набирал 4 критериев ACR для РА. У 33 (58,9%) присутствовали 3 критерия, у 15 (26,8%) – 2 критерия, и у 8 (14,3%) – 1 критерий. Анализ критериев ACR больных с НА показал следующую картину. Наиболее часто встречающимися критериями были артрит 3х и более суставных областей и артрит суставов кистей, что напоминает ситуацию у больных ранним РА, однако частота критериев не превышала 60%. Такие критерии как ревматоидные узелки и наличие типичных эрозивных изменений в суставах кистей и стоп на рентгенограммах отсутствовали. За период 12-месячного динамического наблюдения больные НА проходили повторные обследования в полном объеме не реже чем 1 раз в 6 месяцев. Во время этих обследований проводилось повторное сопоставление симптоматики с классификационными критериями РА 1987 г., а также с критериями диагностики других заболеваний, которые могли бы объяснить наличие суставного синдрома. Всем больным назначались НПВП в средних терапевтических дозах, по показаниям проводилось внутрисуставное введение ГК. В результате динамического обследования за 12 месяцев диагноз был уточнен у 33 (58,9%) больных. Распределение пациентов с НА в зависимости от диагноза к моменту окончания 12-месячного периода наблюдения представлено на рисунке 3.  Рисунок 3 – Распределение пациентов с НА в зависимости от диагноза к моменту окончания 12-месячного периода наблюдения, n=56. По существующим критериям был установлен диагноз РА 22 (39,3%) больным. Другие нозологические формы были диагностированы у 11 (19,6%) пациентов: спондилоартрит у 5 пациентов, остеоартроз у 3, СКВ у 2, онкологическое заболевание у 1 больного. Диагноз остался неуточненным у 23 (41,1%) больных, при этом у 20 (35,7%) сохранялся суставной синдром, а у 3 (5,4%) до верификации нозологической формы развилась стойкая ремиссия. Таким образом, группу больных НА в конце периода наблюдения можно было подразделить на 2 подгруппы – развивших и не развивших РА. Подгруппы больных НА, развивших и не развивших РА, достоверно различались только по уровню IgM РФ и АЦЦП, причем в последнем слечае – с очень высокой достоверностью. Достоверно ассоциировались с развитием РА положительные тесты на РФ и особенно АЦЦП (83,3% АЦЦП-позитивных больных НА развили РА в течение 1 года). Среди не развивших РА в течение 1 года АЦЦП-позитивных пациентов 3 остались под наблюдением как больные НА (рабочий клинический диагноз – вероятный РА), 1 пациентка развила симптоматику СКВ. Всем этим пациентам в связи с персистенцией воспалительной активности и артрита была назначена терапия БПВП и ГК. Среди АЦЦП-негативных больных в течение 1 года в 4 случаях был диагностирован ОА, в 1 случае – онкологическое заболевание, у всех этих пациентов, составляющих суммарно около 16% АЦЦП-негативных больных НА, назначение ГК и БПВП не потребовалось. Для РФ чувствительность теста в отношении развития РА в течение года составила 63,6%, специфичность – 67,6%. Для АЦЦП чувствительность теста в отношении развития РА в течение года составила 90,9%%, специфичность – 88,2%. Таким образом, определение АЦЦП в нашей группе больных оказалось лучшим тестом для прогнозирования развития РА у больных НА. ^ В рамках данной работы проведено исследование по сравнительной оценке эффективности наиболее часто используемых вариантов патогенетической терапии раннего РА: назначения в качестве первого БПВП метотрексата (МТХ) или сульфасалазина (ССЗ) в качестве монотерапии или в сочетании с низкими дозами глюкокортикоидов (ГК). Данный фрагмент работы проведен по рандомизированному протоколу. Кроме этого, в открытом исследовании проведена оценка эффективности лечения биологическим препаратом инфликсимаб (ИФЛ) больных ранним РА с высокой активностью болезни в сравнении с больными длительно текущим РА. Выбор первого базисного препарата для лечения больных ранним РА является важной практической задачей. В настоящее время «золотым стандартом» среди БПВП является метотрексат (МТХ), который обладает наилучшим соотношением эффективности, риска развития нежелательных эффектов и стоимости. Целью настоящего фрагмента исследования являлась оценка сравнительной эффективности МТХ и ССЗ в качестве монотерапии и в комбинации с низкими дозами ГК, при раннем РА в отношении активности болезни и развития эрозивного процесса в суставах кистей и стоп. В рандомизированное исследование терапии раннего РА были включены пациенты с ранним активным РА с давностью болезни менее 2 лет, не получавшие ранее терапии БПВП и ГК. Больным рандомизированно (по мере поступления) назначалась базисная терапия МТХ в дозе 10 – 20 мг в неделю (максимально переносимая дозировка) либо ССЗ 1500 – 2000 мг в сутки. В результате МТХ был назначен 63 (50,8%) больных (Группа 1), а ССЗ – 61 (49,2%) больных (Группа 2). Группы были сопоставимы по полу, возрасту, длительности заболевания, активности, частоте выявления ревматоидного фактора, системных проявлений, эрозий в суставах кистей и стоп. Больным с высокой активностью болезни (полиартрит, наличие системных проявлений заболевания, суставных болей, не купирующихся назначением НПВП), назначался преднизолон (ПЗ) в дозе 10 мг в сутки. Доза ПЗ в течение исследования могла быть пересмотрена в плане уменьшения (до 5 мг/сутки). Всего больных, получавших ГК, было 27 (42,9%) в группе 1 и 27 (44,3%) в группе 2. Во всех группах в качестве симптоматического средства больные получали НПВП в стандартных противовоспалительных дозах (в большинстве случаев диклофенак в дозе 100-150 мг/сутки или нимесулид в дозе 200 мг/сутки). Тип препарата зависел от наличия факторов риска гастроинтестинальных и кардиоваскулярных осложнений. При наличии у больного выраженного артрита отдельных суставов проводилась пункция пораженного сустава с эвакуацией экссудата и внутрисуставным введением ГК (бетаметазона или триамцинолона), но не более 2-х инъекций за период наблюдения. Закончили исследование 105 (84,7%) больных: 53 больных из группы 1 (84,1%) и 52 больных из группы 2 (85,2%). Соответственно, отмены произошли у 19 пациентов: в группе 1 у 10 (15.9%) больных и в группе 2 у 9 (14,8%) больных. Причины отмен были следующими. У 3 больных из группы 1 и 4 больных из группы 2 не было достаточного ответа на терапию с самого начала лечения, что потребовало назначения комбинированной базисной терапии. У 5 больных из группы 1 и 3 из группы 2 прием БПВП был прекращен из-за развития нежелательных эффектов. Так, на фоне приема МТХ у одной больной отмечался рецидивирующий бронхит, у одной - герпетическая инфекция, у двух других отмечалось более чем 2-кратное повышение уровня АЛТ. У 1 больной на фоне МТХ и у 3 больных на фоне приема ССЗ развилась выраженная диспепсия. По 2 больных из группы 1 и 2 выбыли в связи с некомплаентностью (не явились на осмотр в контрольный срок). Данные по эффективности терапии в отношении индекса активности DAS28 представлены на рисунке 4. В группе 1 (МТХ) индекс DAS28 через 6 месяцев лечения снизился с 5,25±1,18 до 3,45±1,23 (p<0,001), через 12 месяцев – до 3,17±1,13 (p<0,001). В группе 2 (ССЗ) индекс DAS28 через 6 месяцев лечения снизился с 4,82±0,99 до 4,27±1,07 (p<0,001), однако через 12 месяцев наблюдалось его повышение до 4,60±1,37, что достоверно не отличалось от уровня до начала лечения (p=0,295). У больных, получавших МТХ, индексы DAS28 через 6 месяцев (3,45±1,23) и через 12 месяцев (3,17±1,13) были достоверно ниже, чем индексы DAS28 у больных, получавших ССЗ (4,27±1,07 и 4,60±1,37 соответственно), (p<0,001). Глюкокортикоиды (ПЗ 10 мг в сутки) получали среди закончивших 12-месячный курс лечения 27 больных в группе 1 и 25 больных в группе 2. У больных, получавших ПЗ, наблюдался более высокий индекс DAS28 изначально (6,02±1,09 в группе 1 и 5,58±0,70 в группе 2, различия не достоверны, p=0,09). Динамика на фоне лечения при назначении ПЗ соответствовала таковой в целом по группам. В группе 1 у получавших ПЗ индекс DAS28 через 6 месяцев лечения снизился до 3,46±1,39 (p<0,001), через 12 месяцев – до 3,09±1,10 (p<0,001). В группе 2 у получавших ПЗ индекс DAS28 через 6 месяцев лечения снизился до 4,81±1,0 (p=0,001), а через 12 месяцев наблюдалось его некоторое повышение до 5,02±1,39, различие с начальным уровнем не достоверны (p=0,064).  Рисунок 4 – Динамика активности заболевания (по DAS 28, n=105)У больных, получавших МТХ и ПЗ, индексы DAS28 через 6 месяцев (3,46±1,39) и через 12 месяцев (3,09±1,10) были также достоверно ниже, чем индексы DAS28 у больных, получавших ССЗ и ПЗ (4,81±1,0 и 5,02±1,39 соответственно), (p<0,001). За 12 месяцев наблюдения новые эрозии в суставах кистей и стоп появились у 24 (22,9%) из числа закончивших исследование. Рисунок 5 демонстрирует частоту выявления эрозий суставных поверхностей у больных группы 1 и группы 2. Суммарно частота появления новых эрозий была достоверно ниже у больных группы 1 – у 8 (15,1%) пациентов, чем в группе 2, где новые эрозии обнаружены у 16 (30,8%) больных, но эти различия не достоверны (р=0,066). У пациентов, не получавших ПЗ, новые эрозии выявлены в группах 1 и 2 примерно в равном числе случаев (у 6 и 7 больных соответственно). Новые эрозии у пациентов, получавших ПЗ (без учета базисного препарата) появились у 11 (21,2%) больных, что не отличалось от группы не получавших ПЗ, где новые эрозии выявлены у 13 (24,5%), p=0,429. При этом среди 27 больных, принимавших МТХ в комбинации с ГК и закончивших исследование, новые эрозии были выявлены лишь у 2 (7,4%), что резко отличалось от ситуации в группе из 25 больных, получавших ССЗ в комбинации с МТХ, где новые эрозии за период наблюдения выявлены у 9 (36%) больных. Нами проведен анализ ответа на терапию в зависимости от применявшейся схемы лечения. Ответ на терапию оценивался в соответствии с рекомендациями EULAR по динамике индекса DAS28 за период наблюдения (12 месяцев).  Рисунок 5 – Частота выявлений новых эрозий через 12 месяцев наблюдения у больных, закончивших лечение (n=105).При этом, в соответствии с принципом “intention to treat” («намерение лечить»), широко применяющимся в подобного рода исследованиях, пациенты, не закончившие полный курс лечения, рассматривались как не ответившие на терапию.  Рисунок 6 – Ответ на терапию к 12 месяцу лечения в Группе 1 и Группе 2, n=124.Исходя из этого, суммарно у всех больных ответ на терапию был хорошим у 30 (24,2%) пациентов, удовлетворительным у 45 (36,3%), недостаточным у 49 (39,5%) больных. Между группами 1 и 2 наблюдалось достоверное (p=0,001) различие по ответу на терапию (рисунок 6). Пациенты с недостаточным ответом на лечение к 12 месяцу подверглись интенсификации терапии с помощью применения комбинированных схем базисной терапии (двойная схема МТХ + ССЗ, тройная схема МТХ + ССЗ + гидроксихлорохин) в сочетании ГК, при этом у подавляющего большинства было достигнуто заметное клиническое улучшение. ^ Целью данного фрагмента работы явилась сравнительная оценка эффективности биологической терапии инфликсимабом при раннем РА и длительно текущем РА. В исследовательскую группу вошли 24 больных РА (8 мужчин и 16 женщин). Больные были подразделены на 2 подгруппы: Подгруппа А – больные ранним РА (до 2 лет), которую составили 11 больных, и Подгруппа Б – больные длительно текущим РА с продолжительностью болезни более 2 лет (13 больных). Таким образом, обе подгруппы были хорошо сопоставимы по основным показателям. Достоверными были различия по длительности болезни, что представляется закономерным и соответствующим смыслу исследования, поскольку в Подгруппу А вошли пациенты с давностью болезни менее 2 лет (в среднем 11 мес.), а в Подгруппу Б – больные с продолжительностью РА от 3 до 15 лет, средняя длительность болезни составила более 6 лет. Достоверно также различались больные двух подгрупп по частоте эрозивного процесса, что также представляется естественным, поскольку в Подгруппе А были пациенты с раним артритом, а в Подгруппе Б – с длительно текущим активным РА, для которого наличие эрозивных изменений в суставах кистей и стоп является характерной чертой. У всех пациентов ИФЛ назначался в комбинации с МТХ. Диапазон доз метотрексата составил 12,5-20 мг в неделю. Комбинированная терапия ИФЛ и МТХ проводилась в течение 12 месяцев. Эффективность лечения контролировалась по индексу DAS28, который оценивался каждые 3 месяца. Все больные обеих подгрупп закончили 12-месячный период наблюдения. Переносимость терапии была хорошей. У 2 больных из Подгруппы Б однократно переносились в пределах 2-3 недель сроки очередного введения ИФЛ в связи с возникновением носоглоточных инфекций. Серьезных нежелательных явлений не возникало. Рисунок 7 демонстрирует динамику индекса DAS28 в подгруппах в процессе терапии. Между подгруппами различия по величине индекса DAS28 достигли уровня статистической значимости к 6 месяцу лечения (p=0,02), в дальнейшем они стали недостоверными (p=0,93). Функциональный индекс HAQ в начале наблюдения был незначительно выше в Подгруппе Б (1,423±0,657 балла), чем в Подгруппе А (1,284±0,659), р=0,608. Изменение индекса HAQ за период наблюдения в Подгруппе А c 1,284±0,659 до 0,816±0,659 было статистически значимым (p=0,008). Изменение индекса HAQ в Подгруппе Б с 1,423±0,657 до 1,356±0,619 было статистически недостоверным (p=0,499). Различия между подгруппами к концу периода наблюдения стали статистически достоверными (p=0,047).  Рисунок 7 – Динамика индекса DAS28 в подгруппах на фоне терапии комбинацией ИФЛ и МТХ, n=24. За период наблюдения новые эрозии появились на рентгенограммах кистей и стоп у 1 больного (9,1%) в Подгруппе А и у 2 больных (15,4%) в подгруппе Б, различия недостоверны (p=0,64). Исходя из динамики индекса DAS28 к 12 месяцу наблюдения, удовлетворительный или хороший ответ на лечение комбинацией ИФЛ и МТХ зафиксирован у 23 (95,8%) пациентов. При этом у больных из Подгруппы А он наблюдался во всех случаях – удовлетворительный у 3 (27,3%) и хороший у 8 (72,7%). В Подгруппе Б ответ на лечение к 12 месяцу был удовлетворительным у 7 (53,8% ) и хорошим у 5 (38,5%), а у 1 пациента, сначала (к 3 и 6 месяцу лечения) удовлетворительно ответившем на терапию ИФЛ, наблюдалась к 9-12 месяцам лечения активация болезни, и к концу периода наблюдения ответ на терапию стал неудовлетворительным. При статистическом анализе по критерию χ2 различия между группами недостоверны (р=0,207), что, наиболее вероятно, объясняется небольшим числом пациентов в группах, но тенденция к увеличению числа больных с хорошим ответом на терапию при раннем РА налицо. Рисунок 8 демонстрирует итоги наблюдения больных на комбинированной терапии ИФЛ+МТХ в подгруппах раннего и длительно текущего РА.  Рисунок 8 – Итоги наблюдения в отношении активности болезни у пациентов на комбинированной терапии ИФЛ+МТХ в подгруппах раннего и длительно текущего РА. В целом за период лечения активность РА снизилась хотя бы на 1 уровень у 23 (95,8%) больных. К концу 12-месячного наблюдения среди больных ранним РА низкой активности удалось достигнуть у 36,4% больных, клинической ремиссии (DAS28<2,6 балла) - также у 36,4% больных. При длительно текущем РА результаты были скромнее: низкая активность – у 15,4%, клиническая ремиссия – у 23,1% пациентов, у остальных 61,5% активность сохранялась, в том числе, как уже отмечалось выше, у 1 пациента отмечено после периода улучшения восстановление высокой активности болезни. Таким образом, нами получены данные, подтверждающие высокую эффективность комбинации ИФЛ и МТХ у пациентов с персистирующей высокой активностью РА и лекарственной резистентностью в отношении активности РА и функциональных нарушений, при этом более выраженное и более стабильное улучшение наблюдалось в группе больных ранним РА. ^  Рисунок 9 – Алгоритм назначения патогенетической терапии с системой индивидуализированного мониторинга для больных ранним РА. С учетом данных наблюдения за нашей когортой больных ранним РА, а также существующих в настоящее время клинических рекомендаций, нами был разработан алгоритм назначения патогенетической терапии с системой индивидуализированного мониторинга для данной категории пациентов, основанный на оценке активности болезни с помощью индекса активности DAS28 (рисунок 9). Данный алгоритм с системой индивидуализированного мониторинга основан на наличии индивидуальных колебаний активности РА и наличии клинико-иммунологических особенностей ранней стадии этого тяжелого заболевания, а также наличии индивидуального ответа на терапию, который он (алгоритм) учитывает. Данный алгоритм позволяет индивидуализировать терапию РА, основываясь на современных достижениях научной ревматологии. Заключение
Практические рекомендации
Список опубликованных работ по теме диссертации
Тоғызбаев Ғалымжан Асылбекұлы Ерте ревматоидты артриттің клиникалық-иммунологиялық сипаттамасы және патогенетикалық терапиясы 14.00.39 – ревматология Медицина ғылымдарының докторы ғылыми дәрежесіне іздену диссертациясы Тұжырым Ревматоидты артрит (РА) – созылмалы эрозиялық артриттің дамуымен сипатталатын белгісіз этиологияның кеңінен таралған созылмалы қабыну ревматикалық аурулары және ішкі органдардың жүйелі қабыну зақымданулары. РА жүректің ишемиялық аурулары кезінде (Горячев Д.В., Эрдес Ш.Ф., 2001) осындайларға жақын ауқымды экономикалық шығындарға алып келетін үлкен әлеуметтік мәнге ие және бүкіл әлемнің ревматологтардың үлкен назарын тартады. Зерттеу мақсаты. Ерте кезеңде ауруларды дамудың клиникалық-зертханалық заңдылықтарын зерттеу негізінде ерте ревматоидты артриттің ұтымды патогенетикалық терапиясының алгоритмін әзірлеу қажет. Алға қойылған мақсаттарға қол жеткізу үшін 234 ауру зерттеуге алынды. Ерте артрит тобы (2 жыл ауру ұзақтылығымен) 221 емделушіні құрады: 165 ауру ерте РА және 56 ауру ерте РА. Сонымен қатар, РА әртүрлі ұзақтылығы кезінде биологиялық терапияның тиімділігін салыстырмалы бағалау үшін белсенді РА емделушілер тобы және ауру ұзақтылығы 2 жыл 13 адам пайдаланылды. Осы жұмыста қолданылған емдік бағдарламалар «сапалы клиникалық тәжірибенің» қағидаттарына сәйкес әзірленді. Бірқатар зерттеулер Ресей Федерациясы, Ресей медицина ғылым академиясының Ревматология институтымен ғылыми ынтымақтастық аясында «Ерте Артрит: Диагностика, Шығыс, Критерийлер, Белсенді Ем (РАДИКАЛ)» ғылыми бағдарламасына сәйкес жүргізілді. Тексеру негізінде автормен әзірленген арнайы зерттеу картасы толтырылды. Зерттеу картасының деректері статистикалық өңдеу мақсатында компьютерлік деректер базасына енгізілді. Зертхана зерттеулері ҚР ДСМ Кардиология және ішкі аурулар ҒЗИ және «РМҒА Ревматология институты» ММ биохимиялық және иммунологиялық зертханаларында науқастың әрбір тексерілуінде алты айда бір реттен кем емес кезектілікпен жүргізілді. Осы жұмыс аясында ерте РА патогенетикалық терапияның жиі қолданылатын нұсқаларының тиімділігін салыстырмалы бағалау бойынша зерттеу жүргізілді: монотерпаия ретінде алғашқы БПВП метотрексатты (МТХ) немесе сульфасалазинді немесе глюкокортикоидтардың (ГК) төмен мөлшерімен тағайындау. Жұмыстың осы бөлігі рандомизациялау хаттамасы бойынша жүргізілді. Сонымен қатар, ашық зерттеуде ұзақ ағымдағы РА ауыратын науқастармен салыстырғанда, белсенділігі жоғары ерте РА науқастардың инфликсимаб (ИФЛ) биологиялық препаратымен емдеу тиімділігін бағалау жүргізілді. Зерттеудің осы бөлігінің мақсаты аурудың белсенділігі және саусақ пен табан буындарында эрозиялық процестің дамуы бойынша монотерапия ретінде МТХ және ССЗ және мөлшері төмен ГК үйлестіру арқылы салыстырмалы тиімділігін бағалау болып табылады. Олай болса, белсенділігі жоғары РА ауыратын және РА белсенділігі бойынша дәрі-дәрмек резистенттілігі бар науқастардағы ИФЛ және МТХ және функционалдық бұзылыстардың үйлесімділігінің жоғары тиімділігін растайтын деректер алдық. Осыған байланысты, тұрақты жақсару ерте РА ауыратын науқастардың тобында анықталды. Деректерді ескеріп, ерте РА ауыратын науқастарды, сондай-ақ қазіргі уақытта кездесетін клиникалық ұсыныстарды қадағалау нәтижесінде DAS28 белсенділік индексінің көмегімен аурулардың белсенділігін бағалауға негізделген емделушілердің осы санаты үшін жекеленген мониторинг жүйесімен патогенетикалық терапияны тағайындау алгоритмін әзірледік. Жекеленген мониторинг жүйесімен осы алгоритм РА белсенділігінің жеке ауытқуларының болуына және осы ауыр сырқаттың ерте сатысындағы клиникалық-иммунологиялық ерекшеліктерінің болуына, сонымен қатар алгоритм ескеретін терапияға жеке жауаптың болуына негізделген. Осы алгоритм ғылыми ревматологияның заманауи жетістіктеріне негізделе отырып, РА терапиясын жекелеуге мүмкіндік береді. ^
^ Clinical immunologic characteristics and patogenetic therapy of early rheumatoid arthritis 14.00.39 – rheumatology Dissertation on searching for academic title of Doctor of Medical Science SUMMARY Rheumatoid arthritis (RA) is one of the most spread chronic inflammatory rheumatic disease of unknown acritical etiology which is characterized by development of chronic erosive arthritis and systematic inflammatory disease of viscera. RA may have a big social meaning, leading to great economical losses approaching to such losses by coronary heart disease [D.V. Goryachev, Sh.F. Erdes, 2001]. Today investigation of RA looks out on level of general medicine problem [E.L. Nasonov, 2002] and attracts attention of rheumatologists from all over the world. ^ is to work out scheme of rational patogenetic therapy of the early rheumatic arthritis on the basis of investigation of clinical and laboratory laws of disease development at the early stage. In order to reach stated aims 234 patients were involved into research. Group of traumatized arthritis (with disease time limitation up to 2 years) consisted of 221 patients: 165 patients with early RA and 56 patients with early NA. Also there was used group of 13 patients with active AR and disease duration more than 2 years for comparative evaluation of effectiveness of biological therapy of different RA duration. Medical programs used in this work were developed in complete concordance with principles of “good clinical practice”. Number of researches was made in compliance with scientific program “Early Arthritis: Diagnostics, Result, Criteria, Active Treatment (EADRCAT)” within scientific cooperation with Institute of rheumatology of Russian Academy of Medical Sciences, Moscow city, Russian Federation. Special research card developed by author was filled on the basis of examination. Research card data were entered in the computer data base for statistical processing. Laboratory researches were carried out in biochemical and immunologic laboratories of research institute of cardiology and internal diseases MH RK and SA Institute of rheumatology RAMS at each visit of a patient, not less then once in 6 months. Within the frames of this work there was carried out a research in comparative evaluation of effectiveness of frequently used versions of early RA pathogenic therapy: as the first Basis Anti-inflammatory Preparation (BAIP) methotrexate (MTX) or sulfasalazine (SSZ) as a mono therapy or in combination with low doses of glucocorticoids (GC). This fragment of work was carried through the randomized report. Also in an open research we conducted evaluation of effectiveness treatment with biological preparation infliximab (IFL) of patients with early RA with high intensity of illness in comparison with long running RA. The aim of this research fragment is evaluation of comparative effectiveness of MTX and SSZ as a mono therapy and in combination with low doses of GC under early arthritis concerning intensity of the disease and development of erosive processes in articulations of hands and foots. Thus we received data confirming high level of effectiveness of IFL and MTX combinations by patients with long-lasting high intensity of RA and medicine resistance to RA intensity and functional deterioration in addition more expressed and more stable improvement could be observed in the group of patients with early RA. Taking into account observations on our cohort of patients with early RA and also already existing clinical recommendations we have developed scheme of prescribing a pathogenic therapy with a system of personalized monitoring for this category of patients, based on the evaluation of the disease intensity with a help of intensity index DAS 28. This scheme with a system of personalized monitoring is based on existence of personal variations of RA intensity and existence of clinical and immunologic peculiarities at the early stage of this severe disease and also existence of individual reaction to the therapy which it (scheme) takes into account. This scheme allows personalizing of RA therapy, basing on modern achievements of scientific rheumatology. ^
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям