Протокол ведения больных
|
|
Скачать 1.13 Mb.
|
ПРОЕКТПРОТОКОЛ ВЕДЕНИЯ БОЛЬНЫХБолезнь ВиллебрандаПротокол ведения больных «Болезнь Виллебранда» разработан Гематологическим научным центром Российской академии медицинских наук (академик РАН и РАМН Воробьев А.И., профессор, д. м. н. Плющ О.П., к.м.н. Кудрявцева Л.М., к.м.н. Лихачева Е.А., к.м.н. Зозуля Н.И.), Российским НИИ гематологии и трансфузиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию, г. Санкт-Петербург (член-корреспондент РАМН, профессор, д. м. н. Селиванов Е.А.); Кировским НИИ гематологии и трансфузиологии Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию (профессор, д. м. н. Шарыгин С.Л.); Измайловской детской городской клинической больницей г. Москвы (заведующий гематологическим центром Вдовин В.В.); Всероссийским обществом гемофилии (Жулев Ю.А.); Московской медицинской академией им. И.М. Сеченова (профессор, д. м. н. Воробьев П.А., к. м. н. Лукъянцева Д.В.). ^ Протокол ведения больных «Болезнь Виллебранда» (далее Протокол) предназначен для применения в системе здравоохранения Российской Федерации. ^ В настоящем Протоколе использованы ссылки на следующие документы:
^ Протокол ведения больных «Болезнь Виллебранда» разработан для решения следующих задач:
В настоящем Протоколе используется шкала убедительности доказательств данных: ^ есть веские доказательства предлагаемому утверждению. B) Относительная убедительность доказательств: есть достаточно доказательств в пользу того, чтобы рекомендовать данное предложение. ^ имеющихся доказательств недостаточно для вынесения рекомендации, но рекомендации могут быть даны с учетом иных обстоятельств. ^ имеется достаточно доказательств, чтобы рекомендовать отказаться от применения данного лекарственного средства в определенной ситуации. ^ имеются достаточно убедительные доказательства того, чтобы исключить лекарственное средство или методику из рекомендаций. ^ Ведение Протокола осуществляется Гематологическим научным центром Российской академии медицинских наук. V. ОБЩИЕ ВОПРОСЫ Болезнь Виллебранда представляет собой наследственное заболевание системы гемостаза, характеризующееся количественным или качественным нарушением синтеза фактора Виллебранда. ^ Код D68.0 Болезнь Виллебранда Распространенность болезни Виллебранда составляет 1 – 2% в популяции. Болезнь Виллебранда наследуется по аутосомно-доминантному или аутосомно-рецессивному признаку, в зависимости от типа заболевания. Ген фактора Виллебранда, расположен на коротком плече 12-хромосомы, содержит 52 экзона. Информационная РНК кодирует полипептидную цепь из 2813 аминокислотных остатков, которая представляет собой белок-предшественник фактора Виллебранда, подвергающийся в эндоплазматическом ретикулуме первоначальной гликолизации и димеризации. После отщепления сигнального пептида из 22 аминокислотных остатков образуется про-фактор Виллебранда. Последующие процессы мультимеризации способствуют образованию зрелой молекулы фактора Виллебранда. Синтез фактора Виллебранда происходит в эндотелии сосудов и в мегакариоцитах. В тромбоцитах фактор Виллебранда хранится в a- гранулах. Из эндотелия происходит 75 – 85% циркулирующего фактора Виллебранда, из мегакариоцитов – 15 –25%. В участках повреждения сосудистой стенки фактор Виллебранда выполняет роль тромбоцитарного мостика между субэндотелиальными структурами и рецептором тромбоцитов гликопротеином Ib. Тромбоцитарный рецептор гликопротеин IIb/IIIa имеет сайт для связывания с фактором Виллебранда. Фактор Виллебранда обеспечивает стабильность фактор VIII. Болезнь Виллебранда классифицируется на три основных типа заболевания. 1 тип заболевания, обусловлен умеренно выраженным количественным дефицитом фактора Виллебранда. При этом мультимерная структура его сохранена. Имеется снижение прокоагулянтной активности фактора VIII, агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоцитином, ристоцитинкофакторной активности, антигена фактора Виллебранда. Частота данной формы составляет 75 – 80% от всех случаев заболевания. Наследование аутосомно-доминантное. 2 тип – при котором качественные изменения фактора Виллебранда связаны с нарушением формирования мультимеров и подразделяется на подтипы: 2А, 2В, 2M, 2N. Фенотипы 2А являются результатом нарушения двух различных механизмов: дефекта секреции высокомолекулярных мультимеров и повышения протеолиза фактора Виллебранда. При варианте 2В отмечается повышенное сродство фактора Виллебранда к тромбоцитарному рецептору гликопротеину Ib. Вариант 2 М обусловлен мутацией внутри домена АI , при этом нарушается связь фактора Виллебранда с тромбоцитарным рецептором гликопротеином Ib. Вариант 2 N характеризуется нормальными уровнем фактора Виллебранда и низкой прокоагулянтной активностью, что обусловлено нарушением связи фактора VIII и фактора Виллебранда. Наследование болезни Виллебранда 2 типа аутосомно-доминантное, за исключением 2N типа, где оно рецессивное. Частота встречаемости данных форм составляет 5 – 15% от всех случаев заболевания. 3тип наиболее тяжелая форма заболевания с полным дефицитом фактора Виллебранда. Эта форма характеризуется отсутствием фактора Виллебранда в плазме, тромбоцитах и сосудистой стенке. Уровень фактора VIII ниже 10%. Наследование аутосомно-рецессивное. Заболевание прояляется у гомозигот с одинаковыми дефектными аллелями или двойных гетерозигот с двумя различными дефектными аллелями. У больных с 3 типом имеется вероятность появления аллоантител к фактору Виллебранда. Частота встречаемости 3типа менее 5%. ^ � обусловлен мутацией в гене для тромбоцитарного рецептора гликопротеина Ib, вследствие которой повышается чувствительность данного рецептора к высокомолекулярным мультимерам фактора Виллебранда. Фенотип аналогичен варианту 2В. ^ определяется у пациентов с аутоиммунными, лимфопролиферативными заболеваниями и при аортальном стенозе. Фактор Виллебранда нормально синтезируется, но быстро покидает сосудистое русло вследствие различных патологических механизмов. Активность фактора VIII варьирует в общей популяции от 50 до 200 %. Тяжесть клинического течения заболевания определяется не только нарушением сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, но и в значительной степени зависит от снижения уровня фактора VIII , что позволяет подразделять заболевание внутри типов следующим образом: ^ - уровень фактора VIII 1 - 5 %. Геморрагический синдром проявляется уже в детском возрасте и характеризуется частыми и продолжительными носовыми кровотечениями, подкожными кровоизлияниями. У некоторых больных возникают гемартрозы крупных суставов и гематомы. У женщин обильные маточные кровотечения. ^ - уровень фактора VIII 5 - 30 %. Характеризуется умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Носовые, десневые кровотечения возникают спонтанно или после небольшой травмы. ^ - уровень фактора VIII > 30%. Клиническая симптоматика маловыражена. Частота геморрагических проявлений - несколько раз в год. Кровотечения могут возникать после травмы или проведения оперативных вмешательств. Появление ингибитора к фактору свертывания VIII - одно из редких осложнений заместительной терапии у больных тяжелой формой болезни Виллебранда. Образование ингибитора к фактору свертывания VIII, возможно, обусловлено существованием генетического полиморфизма нормального фактора VIII и иммунореактивной, биологически дефектной молекулой, находящейся у больного. Под действием ингибитора экзогенный фактор VIII быстро теряет прокоагулянтную активность, стимулирует дополнительную продукцию антител - повышается титр и активность ингибитора в циркулирующей крови. В отдельных случаях могут образовываться антитела против фактора Виллебранда. Ингибиторы к факторам свертывания крови могут появляться не только у больных, но и у людей, ранее не страдавших геморрагическим диатезом. Чаще их отмечают у лиц зрелого возраста, включая беременных женщин, и пожилых людей без очевидных заболеваний, а также у пациентов с различными системными иммунными заболеваниями, такими, как системная красная волчанка, ревматоидный артрит, региональный энтерит, и другими состояниями. Этиология их развития остается неясной. Кроме наличия ингибиторов к фактору свертывания крови VIII при болезни Виллебранда возможно появление ингибиторов к фактору Виллебранда. Этиология их развития остается неясной. Принципы лечения болезни Виллебранда, осложненной ингибитором, имеют отличия от терапии форм заболевания без ингибитора. ^ Наиболее характерным и специфическим симптомом при болезни Виллебранда являются кровотечения из слизистых полости рта, носа, внутренних органов. Симптомы кровоточивости варьируют от умеренно выраженных до крайне тяжелых, протекают преимущественно по микроциркуляторному типу. У больных с резким дефицитом фактора VIII наблюдаются обильные и продолжительные кровотечения (носовые, десневые, у женщин - маточные) , также кровоизлияния в мышцы и суставы. Кроме того, могут возникать длительные кровотечения при травмах, удалении зубов, операциях. В детском возрасте часто бывают кровотечения из слизистых оболочек полости рта, носовые кровотечения, синяки на коже. Более тяжелое течение геморрагического диатеза отмечается во время или вскоре после перенесенных инфекционных заболеваний. Наиболее вероятным пусковым механизмом кровотечения на фоне инфекции является нарушение проницаемости сосудов. Вследствие этого появляются самопроизвольные кровотечения диапедезного типа. Гематомы - кровоизлияния в подкожную клетчатку и мышечные ткани наблюдаются преимущественно после травм у больных с тяжелыми формами заболевания. При болезни Виллебранда геморрагический синдром проявляется не всегда, периоды обострения чередуются с периодами полного или почти полного отсутствия геморрагий. У некоторых пациентов болезнь Виллебранда может сочетаться с признаками мезенхимальной дисплазии: повышенная растяжимость кожи, слабость связок с повышенной подвижностью суставов, пролабирование створок клапанов сердца. Аутосомный тип наследования обуславливает одинаковую частоту возникновения болезни Виллебранда у пациентов обоего пола. У женщин, благодаря особенностям физиологического состояния организма связанных с репродуктивной функцией, наблюдается более частое проявление геморрагических симптомов. Около 65% женщин с болезнью Виллебранда страдают меноррагиями. Рецидивирующие маточные кровотечения, продолжающиеся более 10 дней, сопровождаются постгеморрагической анемией. Желудочно-кишечные кровотечения у пациентов с болезнью Виллебранда не являются преобладающей формой кровоточивости. Они могут быть вызваны приемом ацетилсалициловой кислоты, других нестероидных противовоспалительных средств. Кроме того, источником кровотечения являются латентные язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, также эрозивные гастриты, геморроидальные узлы. У больных с болезнью Виллебранда могут наблюдаться длительные кровотечения при операциях, у женщин – во время родов. Роды у женщин с болезнью Виллебранда связаны с риском возникновения значительной кровопотери. У большинства больных средне-тяжелой и легкими формами заболевания во время беременности уровень фактора VIII повышается в 2 – 3 раза и достигает нормальных значений, однако в послеродовом периоде возвращается к исходному уровню. Учитывая аутосомно-доминантный тип наследовании, генетический риск для потомства составляет 50% независимо от пола плода. Гемартроз – наиболее редкое проявление болезни Виллебранда, характерное для 3 типа заболевания. Острый гемартроз сопровождается болевым синдромом, обусловленным повышением внутрисуставного давления. Сустав увеличен в объеме, кожа над ним гиперемирована и горячая на ощупь. Если гемартроз возник после травмы, нужно исключить дополнительные повреждения (внутрисуставной перелом, отрыв мыщелка, ущемление тканей). Рецидивирующие гемартрозы вызывают хронический синовит. На стадии синовита синовиальная оболочка гипертрофируется и становится основным источником кровоизлияния в сустав. При остром синовите гемартрозы могут рецидивировать, несмотря на трансфузии фактора свертывания VIII, что обусловлено воспалительным процессом в синовиальной оболочке. При хроническом синовите болевой синдром может и отсутствовать, поскольку разрушена капсула сустава. В отличие от гемофилии при болезни Виллебранда дальнейшего прогрессирования патологического процесса и развития деформирующего остеоартроза, как правило, не наблюдается. Кровоизлияния в головной и спинной мозг и их оболочки при болезни Виллебранда возникают в связи с травмой. В отдельных случаях причиной таких кровоизлияний может быть гипертонический криз или прием препаратов, значительно нарушающих гемостатическую функцию тромбоцитов (ацетилсалициловая кислота, бутадион и др.). ДИАГНОСТИКА Подозрение на болезнь Виллебранда и необходимость ее диагностики возникает при любом длительном кровотечении, независимо от его локализации (рецидивирующие носовые, десневые, при удалении зубов и оперативных вмешательствах, меноррагии ). Диагноз болезнь Виллебранда устанавливается на основании комплексного обследования, включающего генеалогические данные, оценку клинических проявлений и результатов исследования показателей плазменного и тромбоцитарного гемостаза. Для тяжелых форм болезни Виллебранда характерно:
Для средне-тяжелых и легких форм болезни Виллебранда эти значения вариабельны, поэтому определение их проводится в динамике, с временными интервалами в 3 –4 месяца, в результате которых выявляется снижение одного из показателей комплекса фактора VIII. Время кровотечения, исходный признак заболевания, не всегда удлинено и может быть в норме у пациентов с легкими формами и нормальным содержанием фактора Виллебранда в тромбоцитах, поэтому оно не особенно полезно для установления диагноза. Дифференциальная диагностика типов болезни Виллебранда проводится на основании результатов определения мультимерного профиля фактора Виллебранда. Диагностика подтипа 2В болезни Виллебранда проводится на основании агрегации тромбоцитов, индуцированной ристоциином c низкими концентрациями ристоцитина. Диагностические лабораторные показатели, характеризующие различные типы болезни Виллебранда представлены в приложении 1. ^ Организация оказания помощи больным болезнью Виллебранда осуществляется врачами-гематологами. Амбулаторно-поликлиническая помощь включает выявление, диагностику, лечение и последующее диспансерное наблюдение пациентов. Внутривенное введение факторов свертывания крови VIII, содержащих фактор Виллебранда, осуществляется в амбулаторно-поликлинических учреждениях медицинскими работниками, а в домашних условиях самим пациентом или иными лицами после обучения больного и его родителей (законных представителей). ^ больных болезнью Виллебранда осуществляется в гематологических, хирургических, отделениях гематологических центров и многопрофильных больниц, а также в профильных отделениях лечебно-профилактических учреждений в зависимости от вида клинических проявлений болезни Виллебранда. ^ больных с кровоизлияниями в жизненно важные органы (травмы головы, кровоизлияния в головной и спинной мозг, желудочно-кишечные кровотечения, внутрибрюшные кровотечения гинекологическая патология: апоплексия яичников, массивная меноррагия, внематочная беременность, острая хирургическая патология: острый аппендицит, прободная язва, перитонит, и др.), оторинолярингологическая патология: профузное носовое кровотечение, кровоизлияния в области гортани осуществляется в профильные отделения лечебных учреждений, имеющих возможность консультации гематолога, проведения заместительной терапии и необходимых исследований. Появление очаговой симптоматики у больного с болезнью Виллебранда, перенесшего травму головы, требует экстренного назначения препаратов фактора VIII, cодежащих фактор Виллебранда, дальнейшего лечение в условиях стационара под наблюдением невропатолога. Любой больной с болезнью Виллебранда, имеющий симптоматику, свидетельствующую о возможном кровоизлиянии в головной или спинной мозг, включая сонливость или необычную головную боль, требует экстренной госпитализации. Инструментальные методы исследования проводятся при обеспечении уровня фактора свертывания крови VIII у больного не ниже 50 %. ^ включает хирургическую реабилитацию больных с рецидивирующими гемартрозами и артропатией, лечение ингибиторных форм болезни Виллебранда. ^ . У больных с тяжелой формой болезни Виллебранда в редких случаях производят синовэктомию суставов. Показанием к проведению синовэктомии (открытая, артроскопическая) являются II-III стадии артропатии, для которой характерны выраженные признаки разрушения хрящей, краевая деструкция суставных поверхностей. ^ назначается пациенту с болезнью Виллебранда после установления диагноза и при наличии геморрагических проявлений. Основным принципом лечения является проведение своевременной адекватной заместительной гемостатической терапии факторами свертывания крови VIII, содержащими фактор Виллебранда (уровень убедительности доказательств В), позволяющей восполнить дефицит фактора в плазме и повысить адгезивно-агрегационные свойства тромбоцитов до необходимого уровня. Для лечения болезни Виллебранда используются следующие препараты: Wilate (производства фирмы Octapharma, Германия, Швеция), Immunate (производства фирмы Baxter Bio Science, Австрия), Emoclot D.I. (производства фирмы Kedrion , Италия), Koate DVI (производства фирмы Talecris США), Octanat (производства фирмы Octapharma, Германия, Швеция). Среди этих препаратов преимущество имеет препарат Wilate (Octapharma), который является в настоящее время единственным зарегистрированным в России препаратом, специально разработанным для лечения болезни Виллебранда со значительно более высоким содержанием фактора Виллебранда по сравнению с остальными и имеющим соотношение содержания фактора свертывания крови VIII и фактора Виллебранда 1:1, как в плазме человека. Формула расчета разовой дозы препарата для болезни Виллебранда: X = M х (L-P) х 0,5. где Х - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ); M - масса тела пациента, кг; L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента; P - исходный уровень фактора у пациента до введения препарата. При этом надо учитывать, что 1 МЕ фактора VIII, введенного на 1 кг массы тела пациента, повышает содержание фактора VIII в плазме пациента на 2 % . Все хирургические вмешательства у пациентов с болезнью Виллебранда, включая диагностические инвазивные процедуры (пункционная биопсия), проводятся с применением гемостатической терапии препаратами факторов свертывания VIII с фактором Виллебранда. Удаление до трех зубов, кроме моляров, проводится в амбулаторных условиях на фоне гемостатической терапии. Множественное или технически сложное удаление зубов осуществляется в стационарных условиях. У больных с болезнью Виллебранда, осложненной наличием ингибиторов, удаление зубов проводится в условиях стационара, одномоментно удаляется не более одного зуба. В связи с повышенным риском любой местной анестезии рекомендовано применение общей анестезии. Учитывая, что особенность болезни Виллебранда заключается в том, что в различные временные интервалы наблюдается вариабельность показателей комплекса фактора VIII , в случае возникновения кровотечения пациентам с болезнью Виллебранда вне зависимости от лабораторных данных назначается фактор свертывания VIII с фактором Виллебранда в дозе 10 – 20МЕ/кг. При легкой и средне-тяжелой (уровень фактораVIII более 5%) формах болезни Виллебранда 1 типа эффективно применение десмопрессина преимущественно в виде внутривенных и подкожных инъекций (уровень убедительности доказательств А). Использование криопреципитата крайне ограничено, из-за ненадежной вирусной инактивации и возможных посттрансфузионных реакций (уровень убедительности доказательств D). Оно возможно только в условиях трансфузиологического кабинета медицинской организации. Обеспечение гемостаза при ингибиторной форме болезни Виллебранда проводится следующими препаратами (одним из указанных):
Дозу рекомбинантного фактора свертывания крови VIII рассчитывают по формуле, так, чтобы полностью нейтрализовать ингибитор и затем поддерживать концентрацию фактора свертывания крови VIII в крови больного на желаемом уровне. Формула для расчета лечебной дозы фактора, необходимой для купирования кровотечения у пациентов с низким титром ингибитора:
Х - доза фактора свертывания крови для однократного введения (МЕ) М - масса тела пациента, кг Ht - гематокрит IB - титр ингибитора у больного на момент возникшего кровотечения, БЕ L - процент желаемого уровня фактора в плазме пациента P - исходный уровень фактора у больного до введения препарата, %. ^ : больные с тяжелой или среднетяжелой формой болезни Вилллебранда после обучения и инструктажа у врача-гематолога учатся распознавать ранние признаки кровотечений и вводить необходимое количество концентратов факторов свертывания в домашних условиях для купирования уже развившегося кровоизлияния. Может проводиться как профилактическое лечение, так и терапия по факту возникновения кровотечения. Домашнее лечение является наиболее эффективным, так как значительно сокращается промежуток времени между возникновением кровоизлияния и началом его лечения, что для больного болезнью Виллебранда играет решающую роль (уровень убедительности доказательств A). Домашнее лечение позволяет сократить как продолжительность лечения, так и количество вводимого препарата. Его проведение значительно улучшает качество жизни больных. ^ заключается во внутривенном введении концентратов факторов свертывания для предупреждения кровотечений. Цель профилактики: перевести тяжелую форму в среднетяжелую, достигнув минимального уровня дефицитного фактора более 10%, что позволит уменьшить частоту обострений и риск развития тяжелых кровотечений (уровень убедительности доказательств B). При болезни Виллебранда проводится вторичная профилактика при частоте развития спонтанных кровотечений более 2 в месяц. ^ 6.1. МОДЕЛЬ ПАЦИЕНТА Нозологическая форма: Болезнь Виллебранда Стадия: любая Фаза: первичная диагностика Осложнение: вне зависимости от осложнений Код по МКБ-10: D68.0 ^ Клинические проявления болезни Виллебранда - микроциркуляторный тип кровоточивости, длительные рецидивирующие кровотечения любой локализации у мужчин и женщин. ^ Состояние больного, удовлетворяющее критериям и признакам диагностики данной модели пациента. 6.1.3. Требования к диагностике амбулаторно-поликлинической
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям