Особенности функционирования иммунной системы после спленэктомии у пациентов с заболеваниями системы крови и травмами селезенки 14. 00. 29 гематология и переливание крови 14. 00. 36 аллергология и иммунология
|
|
Скачать 0.49 Mb.
|
|
На правах рукописи ПАВЛОВА ИРИНА ЕВГЕНЬЕВНА ОСОБЕННОСТИ ФУНКЦИОНИРОВАНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОСЛЕ СПЛЕНЭКТОМИИ У ПАЦИЕНТОВ С ЗАБОЛЕВАНИЯМИ СИСТЕМЫ КРОВИ И ТРАВМАМИ СЕЛЕЗЕНКИ 14.00.29 – гематология и переливание крови 14.00.36 – аллергология и иммунология Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук Санкт-Петербург 2007 г. Работа выполнена в ФГУ «Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Росмедтехнологии» Научные консультанты: доктор медицинских наук, профессор ^ Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Кудрат Мугутдинович Абдулкадыров Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор^ � чл.-корр. РАМН, Заслуженный деятель науки Российской Федерации, доктор медицинских наук, профессор Вадим Иванович Мазуров доктор медицинских наук, профессор Андрей Семенович Симбирцев Ведущее научное учреждение: Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П.Павлова Защита состоится "______" _____________________ 2007 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 208.074.01 в Российском НИИ гематологии и трансфузиологии Росмедтехнологии по адресу 193024, г. Санкт-Петербург, ул. 2-ая Советская, д. 16. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российского НИИ гематологии и трансфузиологии. Автореферат разослан "______" _____________________ 2007 г. Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук Т.В.Глазанова ^ Актуальность темы Нормальное функционирование иммунной системы является одним из определяющих условий адекватного состояния физиологических систем организма. Основной компонент иммунной системы - лимфоидная система, состоящая из первичных (центральных) и вторичных (периферических) лимфатических органов. Наиболее крупный вторичный орган – это селезенка, содержащая до 25% общего числа лимфоцитов человека. Селезенка является местом встречи антигенов, циркулирующих в крови, с иммунокомпетентными клетками, распознавания и презентации антигена, развития специфического иммунного ответа, взаимодействия иммунокомпетентных клеток, их пролиферации, антигензависимой дифференцировки и накопления продуктов иммунного ответа. Сложное строение этого органа, включающее тимусзависимые, тимуснезависимые и макрофагальные элементы, высокая концентрация иммунокомпетентных клеток, активное антителообразование, продукция цитокинов и хемокинов, происходящие в селезенке, создают благоприятные условия для кооперации клеток в иммунном ответе, и поэтому позволяет считать, что селезенка является наиболее важным периферическим органом иммунной системы. Однако, несмотря на столь важную роль селезенки в полноценном функционировании иммунной системы организма, иногда приходится прибегать к ее удалению, что не может не затрагивать всю иммунную систему, в том числе и пул периферических иммунокомпетентных клеток. Наиболее частыми причинами операций на селезенке, являются: наследственная сфероцитарная анемия, травма селезенки, хроническая аутоиммунная тромбоцитопеническая пурпура, портальная гипертензия, большая талассемия, гиперспленизм. Любое хирургическое вмешательство, не затрагивающее иммунокомпетентные органы, как правило, приводит к транзиторным изменениям со стороны иммунной системы. В случае же операций, выполненных на селезенке, нарушения иммунитета могут быть более выраженными и весьма длительными в связи с тем, что частично или полностью удаляется один из важнейших органов иммунной системы. Тем не менее, отечественные исследователи не уделяют этой проблеме должного внимания. Большая часть исследований носит экспериментальный характер. Сведения о характере, степени и длительности существования нарушений со стороны иммунной системы противоречивы и несколько ограничены. Отсутствуют данные об изменениях иммунной системы у пациентов с гематологическими заболеваниями, перенесших спленэктомию в качестве терапевтического воздействия на основное заболевание. В более многочисленных зарубежных работах, посвященных в основном изучению количественных характеристик клеточного иммунитета, не отражено состояние цитокинового звена иммунной системы у пациентов, перенесших операции на селезенке. В связи с этим, изучение нарушений иммунной системы в зависимости от причин и объема оперативного вмешательства у лиц, перенесших операции на селезенке, является актуальным и позволит расширить представление о роли селезенки в полноценном функционировании иммунной системы, а также будет способствовать, применению патогенетически обоснованной, иммунокоррекции этих нарушений в случае клинической манифестации иммунной недостаточности. ^ Установление характера, степени тяжести и длительности нарушений иммунной системы в зависимости от причин и объема оперативного вмешательства у лиц, перенесших операции на селезенке, и разработка принципов иммунокоррекции выявленных нарушений. ^
^ На основании комплексного изучения состояния иммунной системы, включающего исследование клеточного, гуморального и цитокинового звеньев иммунитета у различных групп больных, перенесших спленэктомию, показана роль селезенки в поддержании гомеостаза популяции периферических иммунокомпетентных клеток, их цитокинпродуцирующей функции, фагоцитарной активности гранулоцитов, а также элиминации низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов из периферической крови. Выявлена зависимость характера и степени нарушений клеточного и гуморального иммунитета от объема удаленной ткани селезенки. Охарактеризована динамика развития нарушений иммунной системы после спленэктомии, выполненной в связи с травмой селезенки. Определены общие проявления вторичного индуцированного иммунодефицита, развивающегося после удаления селезенки, независимо от причин, повлекших оперативное вмешательство, которыми являются: недостаточность зрелых Т-клеток за счет редукции фракции Т-хелперов, дисбаланс Th1 и Th2-клеток с преобладанием Th1-лимфоцитов; высокое содержание клеток, экспрессирующих Fas-антиген, и активированных лимфоцитов; повышенная способность лимфоцитов периферической крови к синтезу провоспалительных цитокинов и сниженная продукция противовоспалительного цитокина ИЛ-4; уменьшение концентрации сывороточного IgM и увеличение содержания низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК). Установлено, что у больных, перенесших спленэктомию в связи с травмой, помимо общих проявлений вторичного индуцированного иммунодефицита в популяции периферических иммунокомпетентных клеток повышено содержание активированных Т-лимфоцитов (DR+), но при этом снижена пролиферативная активность иммуномпетентных клеток. Показано, что наличие даже частично сохраненной ткани селезенки (в случае выполнения резекции с последующим ушиванием органа, или аутотрансплантации) в связи с травмой позволяет избежать возникновения Т-клеточного дефицита, значительного увеличения в периферической крови активированных лимфоцитов, но не предотвращает развития дисбаланса Th1 и Th2-хелперов, а также повышения в периферической крови лимфоцитов, экспрессирующих Fas-антиген и нарушений цитокинпродуцирующей способности иммунокомпетентных клеток, снижения концентрации сывороточного IgM и повышения содержания низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов. . Установлены особенности иммунных постспленэкомических нарушений в зависимости от гематологического заболевания, повлекшего необходимость оперативного вмешательства. Показано, что удаление селезенки у больных хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой, вызвавшее гематологический ответ, приводит к снижению содержания зрелых Т- и В-клеток, а также CD25+-лимфоцитов, что является благоприятными факторами в течении аутоиммунного процесса. Но при этом сохраняется высокий уровень активированных Т-лимфоцитов (DR+), клеток, экспрессирующих Fas-антиген, дисбаланс продукции про- и противовоспалительных цитокинов; значительно увеличивается содержание среднемолекулярных и низкомолекулярных циркулирующих иммунных комплексов, что способствует поддержанию аутоагрессии. Установлено, что проведение спленэктомии при наследственной сфероцитарной анемии, кроме положительного клинического эффекта, приводит к снижению изначально повышенного уровня активированных иммунокомпетентных клеток (DR+, CD25+). Тем не менее, у больных наследственной сфероцитарной анемией после удаления селезенки наблюдается Т-клеточный дефицит, обусловленный снижением содержания как Т-хелперов, так и супрессорных/цитотоксических Т клеток, дисбаланс в структуре Т-хелперов, высокий уровень периферических иммунокомпетентных клеток, экспрессирующих маркер апоптоза, усугубляются нарушения продукции ИЛ-2 и ИЛ-6, снижается содержание сывороточного IgM и значительно повышается уровень низкомолекулярных ЦИК. Выявлено негативное влияние спленэктомии, выполненной при хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуре и наследственной сфероцитарной анемии, на фагоцитарную активность гранулоцитов У больных с синдромом портальной гипертензии (внепеченочная форма) определены нарушения иммунной системы, обусловленные как самим заболеванием, так и возникающие после проведения спленэктомии: Т-клеточный дефицит, за счет сокращения фракции Т-хелперов, в структуре которых преобладают Th1 клетки, выраженный дисбаланс продукции про- и противовоспалительных цитокинов с преобладанием синтеза ИЛ-6 и ФНО и снижение пролиферативной активности лимфоцитов. ^ Предложен комплекс иммунологических методов исследования, позволяющих выявить наличие вторичного индуцированного иммунодефицита, обусловленного удалением селезенки. Доказана необходимость и разработан алгоритм обследования иммунной системы больных, перенесших операции на селезенке. Определены наиболее важные иммунные нарушения, развивающиеся после частичного или полного удаления селезенки, и определены патогенетические принципы проведения их иммунокоррекции при клинической манифестации вторичного иммунодефицита. ^ Основные положения диссертационной работы были представлены на 14-ой Международной конференции EFI – Европейского общества иммуногенетиков (2000 г., Страсбург, Франция), на 12-ом международном конгрессе аллергологов и клинических иммунологов (2000 г., Сидней, Австралия), на 6-ом съезде Европейской Международной Ассоциации Гематологов (ЕНА) (2001г., Амстердам, Нидерланды), на Научно-практических конференциях «Актуальные вопросы гематологии и трансфузиологии» (2000, 2002, 2007гг., Санкт-Перербург), на Международной конференции «Цитокины. Воспаление. Иммунитет (2002 г., Санкт-Перербург), на 3-ем съезде иммунологов России (2004г., Екатеринбург) на Всероссийских научных конференциях с международным участием «Дни иммунологии в Санкт-Петербурге» (2003, 2004, 2005, 2006гг.). ^ Результаты диссертационной работы используются в практике хирургической клиники и Клинического отдела химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга Российского НИИ гематологии и трансфузиологии, а также в лекциях и семинарских занятиях на обучающих циклах, проводимых Республиканским Центром иммунологического типирования тканей РНИИГТ. По результатам работы написано и издано пособие для врачей «Иммунологические нарушения после спленэктомии или органосохраняющих операций на селезенке в связи с травматическими ее повреждениями и заболеваниями», 2003. ^
Публикации По материалам диссертации опубликовано 21 научная работа. ^ Диссертация изложена на 253 страницах, состоит из введения, 9 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. Работа иллюстрирована 73 таблицами и 43 рисунками. Библиография включает 297 источников, из них 73 – отечественных и 224 – зарубежных. ^ Автором лично выполнены все исследования по изучению состояния клеточного, цитокинового и гуморального звена иммунитета у всех обследованных больных и доноров крови. Проведен учет, статистическая обработка, анализ и обобщение полученных результатов исследования. ^ ОБЪЕКТ, МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных Объектом исследования явились114 человек, из которых 42 пациента – это больные, перенесших посттравматические операции и не имевшие в анамнезе до проведения оперативного вмешательства каких-либо заболеваний, существенно влияющих на показатели иммунитета:
34 пациента с хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой (ХАИТП):
19 пациентов с наследственной сфероцитарной анемией (НСА):
Для изучения влияния спленэктомии на состояние иммунной системы больных, этиология заболевания которых не связана с системой крови, обследованы 19 пациентов с внепеченочной формой синдрома портальной гипертензии (СПГ), вызванного пороками развития воротной вены и/или ее ветвей:
Контрольную группу составили 50 доноров крови Российского НИИ гематологии и трансфузиологии. Средний возраст и распределение обследованных больных по полу представлены в таблице 1. Таблица 1 Средний возраст обследованных больных и распределение их по полу (ХSx)
Примечание: Х - среднее арифметическое, Sx – среднеквадратическая ошибка. Пациенты с гематологическими заболеваниями находились на лечении в клиническом отделе химиотерапии гемобластозов, депрессий кроветворения и трансплантации костного мозга Российского НИИ гематологии и трансфузиологии (РНИИГТ) в период с 1998г. по 2006г. Оперативное лечение этой категории больных проводилось в клиническом отделе «Хирургия» НИИГТ. Больным, перенесшим травматическое повреждение селезенки, и пациентам с синдромом портальной гипертензии консервативное и оперативное лечение проводилось в лечебно-профилактических учреждениях г. Санкт-Петербурга (городская многопрофильная больница №3, детская городская больница №1). Диагноз хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпуры и наследственной сфероцитарной анемии устанавливался на основании общепринятых критериев диагностики этих заболеваний. Длительность заболевания хронической аутоиммунной тромбоцитопенической пурпурой к моменту обследования пациентов составляла от 6 до 9 лет. Во время манифестации заболевания основными клиническими симптомами были геморрагии на коже, кровотечения при удалении зубов, меноррагии. Наиболее выраженным симптомом у пациентов, получавших консервативную терапию, являлась тромбоцитопения (17,80,96 х109/л), в периферической крови выявлялись антитромбоцитарные аутоантитела. Консервативное лечение во время обострения заболевания включало глюкокортикоиды и симптоматическую терапию. Изучение иммунного статуса проводилось в период отсутствия или минимальных проявлений геморрагического синдрома и наличия тромбоцитопении. Длительность клинических проявлений наследственной сфероцитарной анемии к моменту обследования пациентов составляла от 2 до 37лет. Во время манифестации заболевания основными клиническими симптомами были анемия, умеренная иктеричность кожных покровов, спленомегалия. Наиболее выраженным симптомом у пациентов, получавших консервативную терапию, являлся микроцитоз эритроцитов периферической крови, отмечался повышенный уровень ретикулоцитов (до 200‰), снижение осмотической резистентности эритроцитов. Консервативное лечение больных наследственной сфероцитарной анемией ограничивалось симптоматическими средствами. Диагноз портальной гипертензии устанавливался на основании результатов клинических и инструментальных методов обследования. Наиболее выраженными симптомами были спленомегалия и массивные пищеводно-желудочные кровотечения. Изучение иммунного статуса проводилось не в ближайшие сроки после спленэктомии или органосохраняющих операций, а не менее чем через полгода после оперативного вмешательства, максимальный интервал составил 9 лет. Промежуток времени, прошедший с момента удаления всей ткани селезенки или ее части до момента обследования иммунной системы, представлен в таблице 2. Таблица 2 Сроки, прошедшие с момента оперативного вмешательства до проведения обследования (ХSx)
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2019
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям