Наталья юрьевна мелехова вирусные поражения гениталий у женщин список принятых сокращений
|
|
Скачать 0.49 Mb.
|
|
Содержание
Вирус простого герпеса 2 типа.Цитомегаловирусная инфекция в акушерстве и гинекологии. Поражение гениталий вирусом папилломы человека. Контагиозный молюск Список литературы |
1 2
|
НАТАЛЬЯ ЮРЬЕВНА МЕЛЕХОВА ВИРУСНЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ГЕНИТАЛИЙ У ЖЕНЩИН СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ АЭ-атипичный эпителий БВ-бактериальный вагиноз ВПГ-вирус простого герпеса ВПЧ-вирус папилломы человека ГГ-генитальный герпес ЗППП-заболевания, передаваемые половым путем ЗТ-зона трансформации ИППП-инфекции передавемые половым путем МПЭ-многослойный плоский эпителий М-мозаика ПВИ-папилломавирусная инфекция ПЦР-полимеразная цепная реакция УБЭ-уксусно-белый эпителий ЦМВ-цитомегаловирус ЦИН-цервикальная интраэпителиальная неоплазия ВВЕДЕНИЕ. Инфекции передаваемые половым путем, занимают особое место в структуре общей заболеваемости. Их значимость обусловлена тем, что эти болезни затрагивают органы и ткани, относящиеся к репродуктивной системе. За последние годы в мире отмечается тенденция к росту сексуально трансмиссивных заболеваний, что в первую очередь отмечается в странах с высоким уровнем экономического развития, а в последнее время и развивающихся (И.А.Аполихина 1999). Это во многом связано с изменением образа жизни людей и, как следствием того, изменением особенностей сексуального поведения, ранним началом половой жизни, частой сменой половых партнеров, курением. Рост ИППП происходит на фоне роста токсикомании, наркомании, алкоголизма. По данным ВОЗ в мире ежегодно регистрируется более 300 млн. больных ИППП. Эпидемиологическая ситуация с заболеваниями, обусловленными инфекциями, передаваемыми половым путём в последние годы принимает в Российской Федерации угрожающий характер. Заболеваемость населения этими инфекциями составляет около 0,8%. За последние годы зарегистрировано около 2-х млн. пациентов, из них женщин в 2 раза больше, чем мужчин с данной патологией. Уровень заболеваемости хламидиозом увеличился – на 40%, количество больных трихомониазом увеличилось в 5 раз, уреоплазмозом и микоплазмозом в 3,5 раза (ВН.Прилепская 2001 г.) Наибольшая заболеваемость регистрируется среди женщин возрастной группы 18-19 лет.(Г.Н.Минкина 2000). Особенно отмечается увеличение заболеваний, передаваемых половым путём вирусной этиологии (Филдс Б. 1999). Инфицирование вирусом простого герпеса (ВПГ), цитомегаловирусом (ЦМВ), вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ) и папилломавирусной инфекцией возрасло более чем в 5 раз по сравнению с 1992 годом. Это связано с тремя основными аспектами. Во-первых, с высокой частотой распространения (в 2000 году среди гинекологических больных с ИППП вирусная природа установлена в 25,4% случаев). Так, статистические цифры Центра инфекционных заболеваний в Атланте показывают, что вирусные поражения гениталий встречаются не реже, чем гонорея и в 3 раза чаще, чем вагинальный трихомониаз. Во-вторых, вирусные поражения гениталий чрезвычайно сложны для диагностики, особенно латентная форма, при которой, несмотря на наличие вирусов, морфологических изменений в ткани не наблюдается и иногда вызывает хроническую инфекцию. Наибольшую опасность представляют те вирусные инфекции, чья связь с актом канцерогенеза убедительно доказана. Онкологические заболевания являются одной из основных причин смертности и инвалидизации населения молодого репродуктивного возраста в развитых странах, и это является проблемой высокой социальной значимости, заслуживающей самого пристального внимания (Г.Н.Минкина 1999, Шаимаданова и соавт. 2002). За последнее десятилетие в мире апробировано и применяется множество способов диагностики и терапии вирусных поражений гениталий. Если для диагностики вируса герпеса, цитомегаловируса, вируса Эпштейн-Барра широко применяются методы иммуноферментного анализа, определение антител в сыворотке крови, то единствнным адекватным и достоверным диагностическим методом для вируса папилломы человека является полимеразная цепная реакция. Начато внедрение дот-блот гибридизации для выявления небольшого числа вирусных геномов. В програме министерства здравоохранения Российской федерации указано о необходимости внедрения новых современных методов диагностики ИППП вирусной этиологии, которыми по мнению ряда авторов являются полимеразная цепная реакция и Дот-блот гибридизация (С.И.Роговская 2002). Общеизвестно, что вирусные поражения гениталий отличаются длительным, рецидивирующим течением, высокой контагиозностью, выраженным иммунодефицитом, как системным, так и местным, вариабельностью проявления, что обуславливает трудности терапии, а иногда, и полное отсутствие эффекта от проводимого лечения. Предложено множество противовирусных химиотерапевтических препаратов для лечения герпесвирусной инфекции, иммуноткорректоры, иммуностимуляторы, вакцины. Однако, все они не являются специфичными и имеют множество побочных эффектов. Новый противовирусный препарат ПАНАВИР является оригинальным лекарсвенным средством, созданным на основе физико-химических процессов выделения биологически активных веществ из быстро делящихся клеток растений (В.И.Сергиенко 2002). Препарат является растительным биологически активным полисахаридом, относящихся к классу гексозных гликозидов. Исследования показали высокую потивоврусную активность в отношении различных ДНК- и РНК-содержащих вирусов (Н.И.Чернова 2002). Целью нашей монографии являтся обобщение клинического опыта диагностики и терапии вирусных поражений гениталий, вызванных вирусом прстого герпеса 2 типа, вирусом цитомегалии, вирусом Эпштейн-Барра и папилломавирусом. Нами накоплен большой клинический опыт в плане диагностики и терапии даных заболеваний и особенно, заболеваний обусловленных вирусом папилломы человека. ^ Генитальные герпесвирусные инфекции в нашей стране в течение нескольких десятилетий оставались на периферии внимания отечественных клиницистов и вирусологовв. Герпесвирусные повреждения покровных тканей, висцеральных органов и ЦНС в последние годы приковывают к себе внимание врачей различных специальностей. Нас акушеров гинекологов, интересует генитальный герпес и инфекция новорожденнх. Генитальный герпес (ГГ)-герпетическая инфекция, локализованная в области половых органов. Она характеризуется разнообразными клиническими проявлениями, тяжестью течения и частым рецидивированием. К группе генитальной герпесвирусной инфекции относятся вирусы цитомегалии и ВПГ(72). Наиболее часто возбудителем ГГ является ВПГ 2-го типа. Исследования последних лет выявили увеличение популяции лиц, инфицированных ВПГ 1-го типа, что обусловлено повышением орогенитальных контактов (5). Нередко возможна ассоциация ВПГ 1 и 2-го типов. Возбудитель ГГ относится к семейству вирусов герпеса. Это семейство также включает вирусы цитомегалии, ветряной оспы, опоясывающего герпеса, вируса Эпштейна-Барр, герпес-вирусы человека 6, 7, 8 типов, вирус ложного бешенства. Размер вирионов составляет 130-150 нм. Они окружены липидсодержащей оболочкой, капсид имеет икосаэдрическую форму и содержит 162 капсомера (6,10). Капсомеры-полые образования, пента-и гексагональные в поперечном сечении. Типичные вирионы состоят из трех основных компонентов, нуклеотида, располагающегося в центральной части, капсида, покрывающего нуклеотид, составленного из капсомеров и оболочки, в которую заключены эти структуры. Геном вируса представлен линейной двухнитчатой ДНК, имеющей как концевые, так и внутренние повторения концевых последовательностей, общее количество которых составляет 0,5% от генома. Молекулярная масса ДНК соответствует 80Х106-160Х106 дальтон(53). Кроме ДНК и белка, вирионы содержат спермин, спермидин, липиды, гликопротеиды. Очищеные полые вирионы более чем на 20% состоят из липидов, локализующихся в оболочке. В составе вирионов не найдены РНК или ДНК полимеразы. Вирус размножается в ядре клетки, созревая путем почкования на ядерной мембране. В ядре клетки образуются включения, проходя через ядерную мембрану в эндоплазматический ретикулум вирус приобретает гликопротеиновую оболочку. У всех герпесвирусов существуют группоспецифический нуклеокапсидный антиген, а также несколько типоспецифических антигенов, связанных как с нуклеокапсидной оболочкой, так и с липопротеидной оболочкой(53). С помощью электонной микроскопии удалось выявить 2 этапа в цикле развития вируса- накопление в ядрах ДНК через 6-9 часов после инфицирования и образование внутриядерных включений. Вирион, проходя через внутренний листок ядерной мембраны в эндотелиальный ретикулум, через 48 часов покрывается дополнительной оболочкой, включающей гликопротеиды и липиды, что доказывает внутриядерное размножение ВПГ(50). Вирус термолабилен, инактивируется при температуре 50-37,5%. Он длительно сохраняется при Т 70*С Вирус простого герпеса проникает в организм через кожные и слизистые покровы, где он вызывает первичную реакцию, в процессе которой происходит проникновение вируса в кровеносные и лимфатические сосуды. Центростремительная интрааксональная транспортировка вируса в зависимости от локализации первичной инфекции, к тригеминальным, фасциальным или сакральным ганглиям, затем и к региональным чувствительным ганглиям, в которых сохраняется пожизненно в латентной форме. Однажды попав в организм человека ВПГ сохраняется в нем пожизненно. ВПГ обладает одинаковым тропизмом и к эпителиальным и к нервным клеткам. Первичное поражение сопровождается репликацией ВПГ в месте инвазии. Проникновение в ганглии осуществляется неврогенным или гематогенным путем. Установлено, что ВПГ может оседать в виде эписомальных телец в строме эритроцитов, вирус обнаруживается в лейкоцитах, тромбоцитах, лимфоцитах(18). После стихания острой инфекции ВПГ переходит в латентное состояние в ганглиях, частично в кожно-слизистых покровах и секретах половых желез. В этот период ДНК вируса сохраняется в интегрированной и свободной форме. Продуктивная инфекция имеет ряд стадий, включающих абсорбцию вирионов на поверхности клетки, проникновение вируса интрацеллюлярно, депроитенизацию ДНК, формирование и выход вирионов из клеток. С клинической точки зрения важны именно возможность образования полноценных вирусных частиц и гибель клетки- хозяина(43). На патогенез и течение рецидивирующего генитального герпеса влияют нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Некоторые авторы указывают, что нарушения Т-системы клеточного иммунитетеа способствует переходу от вирусоносительства к рецидиву заболевания. Активизация ВПГ, его влияние на Т и В лимфоциты угнетают иммунные реакции организма. Спонтанный индуцированный выброс фактора некроза опухоли в рецидив заболевания значительно превышает его количество во внерецидивный период (44). Иммунология герпесвирусных инфекций- многокомпонентная система защиты, которая включает в себя видовой, неспецифический и специфический иммунитет. Видовой иммунитет-это комплекс врожденных, генетически закрепленных механизмов невосприимчивости к миллиардам инфекционных агентов, существующих в окружающей среде и биологических объектах. По отношению к герпесвирусам эффективность видового иммунитета проявляется в том, что люди, как правило, не подвержены герпесвирусным инфекциям, присущим животным(50). Неспецифический иммунитет в человеческом организме представлен барьерными свойствами кожи, слизистых оболочек, биологических мембран, вирусоцидными значениями рН нормального пота, слюны и желчи, а также системами комплимента, интерферонов в других биологических жидкостях (50). Специфический иммунитет, т.е. целенаправленный противогерпетический иммунитет. Полноценный специфический противогерпетический иммунный ответ формируется только при контакте с иммунной системой антигенов герпесвирусов. Сами по себе цельные вирионы являются слабыми сигналами для иммунной системы. По этой причине первичная герпесвирусная инфекция обычно протекает на первых этапах при полном превосходстве вирусов над иммунной системой. Антигены герпесвирусов образуются в результате разрушения вирионов ферментами фагоцитарных клеток, выделяя в процессе развития 3 различных типа антигенов. Это необходимо иммунной системе для сугубо точного, нацеленного на индивидуальные характеристики штамма вируса, и обеспечивает сверхвысокую специфичность противогерпетического иммунного ответа. Такая сверхточность иммунного ответа создает определенные трудности при разработке диагностических тестов (43). Герпесврусная инфекция, локализованная на наружных половых органах является одной из социально-значимых проблем современной гинекологии. Выделяют 4 основных формы генитального герпеса, - это первичный эпизод первичного генитального герпеса, - первый клинический эпизод при существующем ГГ, -рецидивирующий ГГ, - асимптомный ГГ. Первый клинический эпизод ГГ является истинным проявлением герпетической инфекции, пациент никогда ранее не отмечал у себя никаких клинических проявлений. Заболевание развивается после полового контакта с инфицированным партнером. Инкубационный период, длящийся в среднем 1 неделю, заканчивается проявлением сгруппированных болезненных пузырьков, как правило, расположенных в области наружных половых органов. Пузырьки превращаются в пустулы, которые вскрываются с образованием язв. Эти явления сопровождаются острыми продолжительными симптомами. При этом вирусные частицы выделяются из пораженных тканей 10-12 дней. У некоторых пациенток отмечаются дизурические явления, иногда неврологическая симптоматика. Продолжительность первого эпизода без лечения составляет 2-3 недели (33). Первый клинический эпизод при существующей герпетической инфекции, диагносцируется тогда, когда первые симптомы наблюдаются при серопозитивности к ВПГ- инфекции. Симптоматика при этом, как правило, менее интенсивна, чем при первом типе ВПГ, но более выражена чем при рецидивирующем ГГ(33). Рецидивирующий генитальный герпес может проявляться в различных формах. Это может быть как бессимптомное выделение вируса или легкие симптомы, или болезненные сливные изъязвления с четкими границами. У некоторых пациенток эпизоды ГГ возникают в замисимости от фаз менструального цикла, на фоне стресса или переохлаждения. Частота рецидивов может быть различной, но чаще всего 5-8 в год. В большинстве случаев эпизоды генитального герпеса менее продолжительные и клинически менее выраженные чем при первом эпизоде генитального герпеса. В продромальный период пациентки отмечают появление зуда, повышение температуры тела. Средняя продолжительность эпизода ГГ в среднем составляет 10 дней. важно отметить, что у данной группы больных инфекционный индекс ЗППП значительно выше чем в группе здоровых женшин. Так по мнению И.Б.Манухина и соавт. больные РГГ страдают генитальным кандидозом в 52% случаев, бактериальным вагинозом в 14,7%, а ассоциация с вирусом папилломы человека имеет место в 38,9% (43). Асимптомный ГГ характеризуется реактивацией ВПГ без развития симптомов заболевания. Данные проявления характерны для больных с иммунодефицитом или неполным специфическим противогерпетическим иммунитетеом. Эта форма в силу трудности диагностики являетсяя неблагоприятной в прогностическом плане (5). Кроме типичных проявлений ГГ и асимптомного течения выделяют атипические и субклинические формы рецидивирующей инфекции. Атипическая форма в зависимости от вида высыпаний делится на диссеменированную, при которой возникают синхронно очаги герпетических высыпаний на нескольких отдаленных друг от друга участках кожно-слизистых покровов. При мигрирующей форме происходит изменение локализации высыпаний при каждом новом рецидиве. В случае геморрагической формы содержимое везикул принимает кровянистым характером, не редко с некрозом и изъязвлением. При зостериформной форме ГГ высыпания локализуются в области проекции того или иного нерва, для нее характерны мышечная боль, невралгии. Абортивное течение характеризуется неполной эволюцией высыпаний или их атипичностью. Прцесс может протекать с развитием эритемы и диффузного отека без формирования везикул, иногда проявляться в виде классических проявлений (зуд, жжение) без формирования пузырьков. При отечной форме процесс развивается в участках, имеющих рыхлую клетчатку, иногда могут формироваться уплотненные папулы с резким отеком по периферии. Герпетическая экзема Капоши- тяжелая форма проявления герпетической инфекции, для нее характерно появление сгруппированных, диссеменированных, эритематозно папуллезных, буллезных элементов с западением в центре с подъемом температуры тела и выраженной интоксикацией. Иногда наблюдаются расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, менингеальные явления, пневмония, абсцессы кожи (33). Субклиническая форма РГГ проявляется зудом, микротрещинами эпителия без каких-либо высыпаний. Герпетическая инфекция у новорожденных нередко протекает молниеносно, с генерализацией процесса, поражением нервной системы, при этом отмечается высокая летальность Источником инфекции является инфицированная мать, при чем не только в период разгара заболевания, но и в продромальной фазе, когда отмечается жжение и зуд, а типичные для герпеса проявления отсутствуют. ВПГ-1 и ВПГ-2 могут вызывать перинатальную инфекцию плода. Уровень серопозитивности к ВПГ-2 у женщин равен 20%, у 1 % происходит бессимптомная экскреция вируса, а у 0,2%-бессимптомная реактивация к моменту родов. Риск передачи вируса от матери к плоду составляет 33% и зависит от типа инфекции и продолжительностьи родов. Отмечена связь инфекции ВПГ-2 с раком шейки матки. Он рассматривается как инициирующий фактор в сочетании с вирусом папилломы человека (6,33,50). Все методы индикации и идентификации вирусов на сегодня ограничиваются следующими главными приемам. -Электронная микроскопия, -Выявление и идентификация вирусов посредством взаимодействующих с ними клеток -Выявление и идентификация вирусов с помощью антител (иммуноферментный анализ) -Индикация и идентификация нуклеиновых кислот (Полимеразная цепная реакция). Материалами, исследуемыми при выделении ВПГ в зависимости от локализации герпетических поражений могут быть содержимое везикул, соскоб клеток эндоцервикса, биоптат кровь (27). При инфицировании ВПГ вначале в ядрах эпителия наблюдается гомогенизация хроматина с последующим формированием типичных эозинофильых внутриядерных включений. Далее ядра клеток подвергаются распаду. После вскрытия везикул целесообразно использовать цитологический метод. В окрашенных мазках по Папаниколау удается идентифицировать характерные клетки. Терапия ГГ представляет особые трудности, что обусловлено постоянной персистенцией вируса в организме, длительным рецидивирующим течением. В основе терапии лежит использование специфических противогерпетических средств и иммунокорректоров, всю терапию необходимо проводить учитывая фазу течения заболевания, острого эпизода и стадии ремиссии(27). В настоящее время существует большое количество препаратов подавляющих репликацию вируса. -Ацикловир и его аналоги (зовиракс, виролекс) широко применяются в современной практике. Они избирательно препятствуют синтезу вирусной тимидинкиназы, что приводит к избирательному угнетению синтеза ДНК. Эти препараты назначаются по 200 мг 5 раз в день на 5-7 суток, далее в идеальном варианте необходимо назначение длительной вируссупрессивной терапии, по 200 мг, 3 раза в сутки сроком на 2-8 месяцев. В качестве альтернативы ацикловиру применяются препараты пролонгированного действия -Валтрекс и фамвир, их назначают по 200 мг 2 раза в сутки и в качестве вируссупрессивной терапии по 200 мг однократно и длительным курсом. -Факсавир применяют в виде аппликаций 3% мази или внутривенно капельно медленно. -Алпизарин в виде аппликаций 5% мази, наносят на кожу и слизистые 5-6 раз в сутки в течение 5-10 дней. -Тромантодин в виде 1% местно до 3 раз в сутки. -Хелепин (5% мазь) используется для аппликаций 3 раза в сутки в течение 7-10 дней. -Оксолиновая мазь назначается местно на пораженные участки 3-4 раза в день сроком на 10-15 дней. -Боновтон ( 0,5%) мазь также местно и внутрь по 0,1 г 3-5 раз в сутки в течение 5 дней. -Эпиген спрей- новое противовирусное средство, применяют местно 4-5 раз в сутки. -Гелпин принимается внутрь по 0,125 4 раза в сутки после еды, запивая большим количеством воды, в течении 5-7 дней. -Иммуноглобулин применяют для специфической вакцинации в\м по 3 мл 1 раз в 5 дней, всего 5 инъекций. -Интерфероны (велферон, эгиферон, виферон, роферон, ферон, берофор, реаферон, лейкинферон) и их индукторы ( ларифан, ридостин, полудан, неовир и др.) Нами накоплен определенный клинический опыт по применению препарата ПАНАВИР в качестве монотерапии при генитальном герпесе. Препарат назначается в момент рецидива у пациентов с клинически и лабораторно подтвержденным генитальным герпесом. Пепарат назначают внутривенно струйно по 5 мл 2-х кратно сперерывом в 48 часов, всего 2 инъекции. Лечение желательно начинать в ранние сроки эпизода или в период продрома. По нашим клиническим данным эффективность терапии составила 86%. Критериями успеха лечения мы считали сокращение длительности рецидива в среднем с 7,6 до 5,4 суток, удлинение межрецидивного периода с 69,4 до 98,9 суток и снижение титров к ВПГ 2 типа при определении методом ИФА почти в 3 раза. Дискутабельным остается вопрос о необходимости санации половых партнеров. В нашем исследовании лишь у 22,7% пациенток половые партнеры имели в анамнезе признаки генитального герпеса, 29,7% были ИФА положительными на вирус герпеса 2 типа. Нами проведено обследование ВПГ отрицательных мужчин, которые жили с пациентками с генитальным герпесом после лечения Панавиром. Из них серопозитивным на ВПГ через 6 месяцев не оказался ни один партнер. Таким образом, вируссупрессивная терапия с применением противовирусного препарата Панавир способствует профилактике заражения ВПГ от больных женщим и поэтому он может считаться как терапевтическим так и профилактическим средством. На стадии исследования находится изучение интерфероногенного действия ПАНАВИРа, имеются единичные данные о повышении количества сывороточных цитокинов у пациенток принимавших его. ^ Цитомегаловирус (ЦМВ) является возбудителем распространенной инфекции, протекающей как правило бессимптомно и способной при определенных условиях к эпидемическому распространению. Особое внимание отводится ЦМВ-инфекции потому, что она может являться причиной невынашивания, акушерской патологии, эмбрио- и фетопатии, внутриутробной перинатальной инфекции и бесплодия. ЦМВ отнесен к семейству герпесвирусов. В мире зарегистристрировано 3 штамма, от одного человека иногда можно выделить все 3 (6). ЦМВ не устойчив во внешней среде, быстро инактивируется, он имеет вирион сферической двадцатигранной формы. Размер вириона 150-300 нм, плотность 1,27, он содержит 705 белков. ЦМВ состоит из четырех структурных элементов, из непрозрачной для электронов сердцевины, окружающего ее капсида, ассиметрично расположенного вокруг капсида плотного материала и наружной мембраны(6). Наиболее интенсивно ЦМВ размножается в культурах фибробластов и действует цитопатически с образованием гигантских клеток с типичными внутриядерными и цитоплазматическими включениями, от которых вирус и получил свое название(21). Согласно последним эпидемиологическим данным, большинство (70%) людей инфицированы цитомегаловирусом. При этом частота развития инфекции варьирует от 40 до 80%. При чем среди беременных эта цифра достигает 89-99% (21,31). Источниками инфекции могут быть носители ЦМВ или больные. Вирус передается через биологические жидкости и выделения, кровь. мочу, фекалии , сперму, отделяемре цервикального канала, влагалища, спиномозговую жидкость. Пути передачи разнообразны, заражение происходит легко. Наиболее вероятный путь передачи это контактный, когда инфекция передается через поврежденные кожные покровы и слизистые оболочки. Возможна его передача при половом контакте, но поскольку он имеет особый тропизм к слюнным железам, не исключена передача вируса при поцелуях, поэтому ЦМВ инфекцию называют “болезнью поцелуев” (21). Переход возбудителя от матери к плоду происходит вертикальным путем. Этот путь наиболее вероятен для передачи внутриутробной инфекции. Развитие этого процесс возможно в течение всей беременности, однако, в раннем сроке гестации является прогностически более неблагоприятным. Наиболее вероятные пути инфицирования половой и через грудное молоко(10,21). На распространение ЦМВ влияют не только возраст человека, но и социальный статус, состояние иммунной системы. Входными воротами инфекции являются слизистые оболочки ротовой полости, половых путей. Наиболее вероятной считается локализация вируса в слюнных железах, куда вирус попадает гематогенно в результате виремии, где может длительно персистировать. В каждой пораженной клетке может находиться до 10000 вирусных частиц. Находящиеся в лимфоцитах вирусы устойчивы к действию специфических антител, что обусловливает латентное течение ЦМВ инфекции. В случае реактивации развивается виремия и происходит гематогенная генерализация процесса в плоть до генерализации процесса. В случае трансплацентарного пути передачи, вирус нарушает плацентарный барьер, проникает в межворсинчатое пространство, оттуда в кровоток плода и диссеменируется в органах и тканях плода. Возможно развитие инфицирования околоплодных вод. В этом случае возможно развитие инфицирования плода и при аспирации и при прохождении через инфицированные родовые пути(31). Клиническая картина ЦМВ очень вариабельна, что зависит от пути инфицирования, состояния иммунной системы. У пациенток с нормальным состоянием иммунной системы первичное заражение ЦМВ протекает бессимптомно. Только у 5% при первичном инфицировании возникает острый процесс с характерным гриппоподобным состоянием, с увеличением шейных и подчелюстных лимфатических узлов. У пациентов с иммунодефицитом возможно развитие генерализованного процесса и септического состояния (21). Генитальная цитомегаловирусная инфекция у женщин может характеризоваться развитием воспалительных реакций в виде вульвовагинита, кольпита, цервицита, эндометрита, сальпингоофорита, с возможным поражением подчелюстных, околоушных слюнных желез, шейных лимфатических узлов. Больных беспокоят выделения из половых путей и прямой кишки беловато-голубоватого цвета. При осмотре обращают на себя внимание уплотнения диаметром 1-2 мм располагающиеся на малых и больших половых губах. Слизистая как правило гиперемирована, отечна, покрыта беловато-голубоватым налетом, снимающимся шпателем (43,50). Во время беременности ЦМВ инфекция может быть как первичной, так и в форме реактивации хронического процесса. Беременность, как правило, протекает с различными осложнениями, такими как неразвивающаяся беременность, невынашивание, недонашивание, фетоплацентарная недостаточность, синдром задержки развития плода, многоводие, преждевременная отслойка плаценты (21). Мы не станем осттанавливаться на цитомегаловирусной инфекции плода и новорожденных, это проблема полно освещена в ряде статей и монографий (21 г.) Учитывая оппотрунистический характер течения цитомегаловирусной инфекции, диагностика ее с помощью общеклинических методов доволно сложна. При сборе анамнеза обращает на себя внимание количество выкидышей и неразвивающихся беременностей, течение беременности патология родов и неонатального периода. Вирусологический метод не является диагностически ценным в виду трудоемкости и длительности. При цитологическом исследовании осадков слюны, мочи, молока и других секретов с окраской по Папаниколау в 50% случаев возможно обнаружение характерных клеток с цитомегаловирусным патоморфозом. Серологический метод является наиболее чувствительным, его чувствительность равна 99%. Обязательное обследование беременных с определением титра иммуноглбулинов М и Д, не реже 1 раза в 1,5-2 месяца. Выявление иммуноглобулина М и нарастание титров имуноглобулина Д в парных сыворотках является неблагопрятным прогностическим признаком и требует обследования плода(18) Молекулярно-биологические методы оличаются высокой точностью и чувствительностью. Метод позволяет выявить ЦМВ в любой клетке, если в ней есть хотя бы одна молекула вирусной ДНК. В настоящее время для лечения ЦМВ-инфекции применяются следующие препараты, Ганцикловир, который является синтетическим аналогом нуклеозида гуанина. Его назначают внутривенно по 5 мг/кг в течение 1 часа каждые 12 часов. Курс терапии составляет 10-21 день. Фоскарнет, который является аналогом пирофосфата, действующий непосредственно на вирусную ДНК-полимеразу. Возможно применение препаратов ацикловира при цитомегаловирусной инфекции. Препараты назначается по 200 мг, 5 рах в сутки, однако курс терапии должен быть более длительным. Валтрекс применяется внутрь по 200 мг 2 раза в сутки, длительностью до 20 дней. Нами накоплен опыт монотерапии цитомегаловирусной инфекции препаратом ПАНАВИР. Препарат назначался пациентам с клиническим и серологически верифицированным диагнозом ЦМВ инфекции, внутривенно струйно по 5 мл 0,04% раствора, 3 инъекции с интервалом 48 часов и 2 инъекции с интервалом 72 часа. Эффективность лечения определялась на основании снижения до диагностических титров иммуноглобулинов класс Д в сыворотке крови, отрицательным ПЦР тестом. Данный метод терапии можно рекомендовать пациенткам с ЦМВ скрытой инфекцией и вирусоносительством при подготовке и планировании беременности. ^ Папилломавирусные инфекции давно известны. Они описаны ещё врачами Древней Греции под названием «кондиломы». Называли их также половыми бородавками. В конце 60-х годов 19 века, когда появились методические возможности изучения вирусной инфекции, из половых бородавок выделили вирусы. В 1956 году введён термин «койлоцитоз», который характеризует специфические изменения клеток при папилломатозе. Изменения на шейке, неразличимые невооружённым глазом, которые могут быть обнаружены только методом кольпоскопии, цитологии и гистологии были описаны в 1976 году. Эти изменения назвали «некондиломатозной бородавчатой вирусной инфекцией» и они довольно часто обнаруживались в очагах CIN (цервикальной интраэпителиальной неоплазии). Позднее были выделены и типированы различные виды вируса папилломы человека и проведена параллель между ВПЧ и раком шейки матки(2). Генитальная папилломавирусная инфекция (ПВИ) является распространенным заболеванием, передаваемым половым путем. Ее частота колеблется, по данным разных авторов, от 5 до 87,9%, что зависит от региона проживания, социального статуса больной, наличия субклинических форм ПВИ и методов диагностики (7,11,25) В работах большинства авторов в течение последних лет доказано прямое участие вируса папилломы человека (ВПЧ) в развитии рака шейки матки (7,8,9). Рак шейки матки является актуальной проблемой онкогинекологии, занимая у женщин 2-е место по частоте возникновения после рака молочной железы. Рост онкопатологии шейки матки связан, по мнению многих авторов, прежде всего с ростом инфицирования вирусом папилломы человека среди молодых женщин. Многочисленные эпидемиологические исследования подтвердили причинную связь между папилломавирусной инфекцией и развитием цервикальных интраэпителиальных неоплазий шейки матки (11,13). Этиологическая значимость ВПЧ определяется необходимой частью для создания опрухолевого процесса. ВПЧ- икосаэдрический, ДНК-содержащий вирус, относящийся к семейству паповавирусов с двухцепочечной ДНК. Геном ВПЧ функционально делится на два основных фрагмента, поздний и ранний. Ранний фрагмент генома ВПЧ занимает около 70 % и осуществляет реализацию двух основных функций, репродукцию вируса и трансформацию клеток, пораженных ВПЧ. Вирусный геном существует в двух формах, эписомальной и интегрированной. Установлено, что в клетках ЦИН вирус находится в эписомальной форме, а в опухолевой ткани в интегрированной (5,50). ВПЧ не содержит липидов и инактивируется растворителями жиров. Основной мишенью для ВПЧ инфкции является эпителиальная выстилка аногенитального тракта. Вирус папилломы человека высоко контагиозен, его инкубационный период от 4 недель до 8 меяцев, а в среднем 3-4 месяца. Однако в ряде исследований указывается, что наличие вируса в организме может существовать и насколько лет, не вызывая плоскоклеточных повреждений и необходимы какие-либо инициирующие факторы для развития повреждения тканей(51). Эпителиальные поражения на коже и слизистых высококонтагиозны, быстро передаются от человека к человеку, известны случаи метастазирования. Вирус папилломы размножается в глубоких слоях кожи и слизистой, но наиболее интенсивно идет процесс размножения в поверхностных слоях. Клетки поверхностного слоя в процессе деления перемещаются к поверхности, затем перестают делиться становятся резервуаром для репликации вируса. По даным Европейской ассоциации по генитальным инфекциям и неоплазии 10% случаев ПВИ спонтанно регрессируют в течение 3-4 месяцев. Однако, даже после исчезновения вируса могут сохраняться субклинические проявления инфекции, которые переходят в клиническую фазу у женщин с нарушением иммунитета (18,19). ВПЧ способен персистировать в промежуточном слое многослойного плоского эпителия шейки матки достаточно долго, что дает большое количество рецидивов заболевания. Однако частое инфицирование и спонтанный регресс заболевания характерны для молодых пациенток и особенно для подростков. У женщин перименопаузального возраста ВПЧ, персистирует в организме годами и чаще вызывает неопластические процессы. В настоящее время выделено около 100 типов вируса папилломы человека. 70 из них являются тропными к эпителию человека. Остроконечные кондиломы гениталий чаще всего (95%) содержат ДНК ВПЧ 6 и/или 11 типа, однако могут иметься и 2, 16, 30, 40, 41, 42, 44, 45, 54, 55, 61 типа, диагностика этих поражений не вызывает особой трудности в виду выраженной клинической картины (25,26). Наибольший интерес вызывают типы ВПЧ индуцирующие цервикальные интраэпителиальные неоплазии, чаще это 16. 18, 31, 33 типы, но при ПЦР исследовании выявляются 30,33, 34,40,42,43,44, 45,51,52,56,57,58,59.61,62,64,66,67,69. Возможна ассоциация различных типов вируса как между собой, так и с ВПЧ 6,11,26 и другими типами. Аногенитальный рак ( кроме рака шейки матки) ассоциирован с ВПЧ 6,16, 18, 11, 31,33, злокачественные перерождения остроконечных кондилом в опухоль Бушке-Левенштейна происходит очень редко и ассоциируется, как правило, с ВПЧ 6 и 11 типов. На основании данных исследований и большого клинического опыта все типы ВПЧ разделены на ВПЧ высокого онкологического риска, среднего и низкого онкологического риска. ВПЧ 6 и 11 типов относятся к низким онкотипам, 16, 18,31 и 33 типы являются высокоонкогенными, 42, 48,45 и другие относятся к ВПЧ среднего онкотипа. Внедрение ВПЧ в организм требует непосредственного прямого контакта с вирусом. Обычный путь инфицирования при половом контакте от одного партнера к другому (51,75). Папилломавирусы инфицируют незрелые, делящиеся клетки, их внедрение происходит через микротравмы, непосредственно в базальный клеточный слой или на границе эпителиев ( зона трансформации многослойного плоского эпителия и цилиндрического). Нет доказательств о барьерной роли презерватива. Возможно инфицирование происхотит при мануальном переносе вируса, с кожи мошонки на вульву и далее во влагалище и на шейку матки. По данным ряда авторов инфицирование вирусом папилломы человека происходит при первом половом контакте, что объясняет высокий процент инфицирования подростков, живущих половой жизнью (25). Клинически ВПЧ инфекция проявляется в виде клинической, субклинической и латентной формах. По данным Неп1еу(1994 г.) клиническая форма инфекции характеризуется визуальными проявлениями в виде экзофитных и эндофитных кондилом, выделяются бородавки, локализующиеся на вульве, влагалище и шейке матки и симтоматические внутриэпителиальные неоплазии на ранних стадиях (гистологически койлоцитоз, дискератоз, при отсутствии неоплазии- плоские кондиломы) Субклиническая форма определяется при расширенной кольпоскопи и и пробы с 3% уксусной кислотой, цитологическом исследовании и патоморфологическом исследовании прицельно взятых биоптатов. Она, как правило, является асимптоматической внутриэпителиальной неоплазией на ранних стадиях, характеризуется койлоцитозом, дискератозом при отсутствии признаков плоскоклеточного интраэпителиального повреждения. Латентная ПВИ характеризуется отсутствием кинических, морфологических или цитологических отклонений при обнаружении ДНК ВПЧ с помощью молекулярно-биологических методов. По данным Г.Н.Минкиной (1999), остроконечные кондиломы встречаются в 1-5% инфицирования ВПЧ, значительная часть приходится на субклиническую и латентную формы инфекции (25). За последнее десятилетие установлено, что ВПЧ является критическим фактором развития цервикальных интраэпителиальных неоплазий и рака шейки матки. Однако длительная персистенция вируса, его спонтанное регрессирование и низкий уровень прогресии ЦИН в рак дает возможность предположить, что вирус папилломы человека является необходимым, но не достаточным фактором в акте канцерогенеза. Основными кофакторами, для прогресса заболевания являются, как эндогенные, так и внешние иннициирующие факторы (36,41). Кофакторами в развитии заболевания являются нарушения клеточного и гуморального иммунитета. Клеточный иммунитет играет критическую роль в развитии ВПЧ инфекции. Известно, что пациенты с нарушенным клеточным иммунитетом имеют более высокий уровень ВПЧ, индуцирующий как доброкачественные, так и злокачественные опухоли. Первичными представителями иммунной реакции в ответ на ПВИ являются клетки Лангенгарса, кератиноциты и интраэпителиальные лимфоциты. Все эти компоненты находятся в эпидермисе и цервикальном эпителии, однако их взаимодействие может быть нарушено. Установлено, что цитотоксическая реакция Т-лимфоцитов на онкоиндуцирующие протеины более часто выявляется у пациенток с ВПЧ без неоплазии. Это подтверждает роль реакции клеточного иммунитета на предотвращение развития заболевания (9,25.41,42,47). Не исключается и роль генетической предрасположенности к клеточным иммунным реакциям и степени экспрессии цитокинов. Помимо системы клеточного иммунитета в патофизиологию ВПЧ-инфекции вовлечен и гуморальный иммунитет, так как обнаружены антитела против вирусных протеинов. При хронической инфекции определяется повышенный уровень антител. Установлено, что значительная часть антител продуцируется интравагинально(52,43). Нами проводилось изучение местного иммунитета при папилломавирусных поражениях шейки матки, выявлено значительное снижение секреторного иммуноглобулина А в цервикальном секрете у пациенток с различными степенями распространения ВПЧ (26). Определенную роль играют факторы неспецифической защиты (цитокины) интерлейкин-2 и гамма интерферон являются иммуностимуляторами и способны ограничивать опухолевой рост, а цитокины интерлейкин 4 и интерлейкин 10 являются ингибиторами имунитета и соответственно могут стимулировать опухолевой рост (30). Нами проведен анализ содержания ИЛ-1 и ФНО ( фактора некроза опухоли) в сыворотке крови больных с поражением шейки матки вирусом папилломы человека. Отмечено достоверное увеличение как ИЛ-1, так и ФНО в зависимости от распространенности процесса на шейке матки и степени плоскоклеточного интраэпителиального повреждения (26). Основными противовирусными цитокинами являются интерфероны. Они проявляют антипролиферативную и иммуномодулирующие функции. Интерфероны индуцируют апоптоз (запрграмированную гибель клеток) и играют роль в ограничении распространения вируса и повышении антивирусного статуса инфицированных клеток. Другим инициирующим фактором прогресса канцерогенеза является коинфицирование другими сексуально-трансмиссивными заболеваниями. Нами проведен анализ инфицирования ИППП среди женщин с поражением шейки матик вирусом папилломы человека. На основании ПЦР диагностики, иммуноферментного анализа и ДНК исследования нами проведен сравнительный анализ с пациентками без поражений шейки матки вирусом папилломы человека (2,11,20,48). Нами проведен анализ выявления сексуально-трансмиссивных заболеваний у женщин с папилломаирусными поражениями гениталий по сравнению с пациентками не имеющими патологии шейки матки и являющихся отрицательными на ДНК ВПЧ. Данные представлены в таблице (15,26). Таблица 1. Заболеваемость ИППП среди пациенток с ВПЧ и без ВПЧ.
Как видно из данных таблицы, заболеваемость ИППП в группе пациенток с ВПЧ почти в 5 раз превышает ее в группе здоровых пациенток. Это, по нашему мнению, и основываясь на литературных данных, связано с некоторыми экзогенными факторами, инициирующими прогресс ВПЧ. Папиломавирусная инфекция гениталий сопровождается выраженными дисбиотическими изменениями вагинальной микрофлоры, характеризующимися снижением частоты выделения и количества лакто- и бифидобактерий и избыточным ростом условно-патогенной флоры, отмечается значительная контаминация влагалища грибами рода Кандида. К нешним инициирующим факторам относятся собенности сексуального поведения, курение, контрацептивный анамнез. ПВИ связана с сексуальным поведением, риск развития цевикальной интраэпителиальной неоплазии почти в 2 раза выше среди женщин с множеством половых партнеров, рано начавших половую жизнь, тех, чьи половые партнеры промискуитентны. Имеются данные об ассоциации курения и ВПЧ ( ЦИН, как ассоциат ВПЧ). Никотин и другие компоненты дыма обнаруживаются в отделяемом цервикального секрета. По мнению ряда авторов, чаще прогресс ВПЧ в ЦИН наблюдается у женщин не применяющих методы барьерной контрацепции. Широкое распространение ПВИ в 60-е годы связывают с увеличением оральных контрацептивов по сравнению с барьерной контрацепцией. Имеются сведения о роли гиперэстрогении в развитии рака шейки матки. Однако иммуногистохимические исследования показали, у пациенток с ЦИН 1, 2 и 3 степени все неопластичесие клетки эпителия лишены рецепторов к эстрогенам, то есть по мере нарастания неопластических процессов в эпителии шейки матки снижается его чувствительность к эстрогенам (. Клинически выраженная папилломавирусная инфекция представлена остроконечными кондиломами вульвы, шейки матки, влагалища. Это бородавчатые возвышения с мягким основанием, не спаянные с окружающей тканью. Как правило они представлены рыхлой соединительной тканью, с выраженной воспалительной инфильтрацией. Кондилома образована многослойным эпителием с признаками гиперкератоза, акантоза, гиперплазией клеток базального и парабазального слоев. Кроме отдельных кондилом могут иметь место обширные, сливные образования, которые получили название “Кондиломатоз”. При клинически выраженных формах ПВИ наружных половых органов больные редко предъявляют какие-либо жалобы, за исключением обширных разрастаний, которые вызывают дискомфорт (75). Если присоединяется банальная инфекция, больные могут отмечать появление зуда и жжения. Значительно реже, ВПЧ-поражение наружных половых органов проявляется в виде плоской кондиломы с явлениями ороговения. Поражение шейки матки и влагалища остроконечными кондиломами практически всегда протекает бессимптомно и является находкой при осмотре врача. В области наружных половых органов выделяют 4 вида экзофитных кондилом 1.Микрокондиломы 2.Гиперпластический (папиломатозный) кондиломатоз 3.Папуллезный 4.Бородавчатый. Микрокондилома-это начальный этап выаженной формы ПВИ. Эти образования определяются в виде мелких, округлых узелков, белесого цвета, в случае дальнейшего прогресса формируются остроконечные кондиломы. Эта форма практически не регрессирует. Гиперпластический тип-это классическое проявление кондилом, он представляет собой остроконечные эпителиальные разрастания, при проведении вульвоскопии верхушка каждой кондиломы имеет концевую ветвь кровеносного сосуда (26). Папуллезный тип часто сочетается с гиперпластическим и локализуется в области промежности. Оба типа носят мультифокальный и мультицентрический характер и имеют тенденцию к дисеменации. Бородавчатый тип подобен вульгарным бородавкам. Бородавчатые поражения характерны для полностью кератинизированного эпителия наружной поверхности больших половых губ, промежности, паховой складки. В некоторых случаях возможен спонтаный регресс кондилом, особенно во время беременности, проходящий после родов, но в этом случае высок риск инфицирования ребенка при прохождении через родовые пути инфицированной матери. Иногда возможна стабилизация процесса, которая имеет место в 50-70 % случаев. Интенсивный рост папиллом и прогресс заболевания требует радикального вмешательства. В случаях, когда остроконечные кондиломы быстро пролиферируют, образуется полузлокачественное образование-опухоль Бушке-Левенштейна, для которой характерен как эндофитный так и экзофитный рост (50). Некоторые авторы различают вестибулярный папилломатоз( С. И.Роговская 2002). Ацетобелый эпителий и расширение сосудов представляют ранние и легкие симптомы, а болезненность вестибулярных желез как более тяжелые проявления. Иногда хронические кондиломы способны трансформироваться в неопластические процессы вульвы и малигнизироваться, но это наблюдается лишь а 0,3% выявления кондилом вульвы. Для диагностики всех клинически выраженных форм папилломавирусной инфекции кроме визуального осмотра приемлемы и необходимы проведение расширенной кольпоскопии (при патологии шейки матки) и вульвоскопия. Кольпоскопически могут визуализироваться остроконечные кондиломы, в виде отдельных элементов или сливных бляшек, имеющих ярко выраженную сосудистую реакцию и йод-пестрое окрашивание (1,4,11). При аппликации уксусной кислотой участки вульварной интраэпителиальной неоплазии могут выглядеть как не четко очерченные пласты уксусно-белого эпителия. Наиболее неблагоприятным признаком является выявление мозаики и пунктации на вульве, которые соотвтствуют инфицированию ВПЧ высокого онкогенного риска (16/18) и морфологически представлены интраэпителиальной неоплазией вульвы различной степени тяжести. 1991 году. Л. Мейд и М.Гринберг обнаружили поражения с периферической пигментацией папул, которая была ими классифицирована как болезнь Боуэна, установлено, что эти патологические изменения соответствуют вульварной интраэпителиальной неоплазии 3 степени и внутроэпителиальному раку (79). Для верификации диагноза применяются цитологическое и патоморфологическое исследования. Диагностическим критерием является обнаружение койлоцитарной атипии в мазке отпечатке с вульвы. Однако цитологическое исследование мазков с вульвы не имеет диагностической ценности в виду своей низкой информативности (25). Золотым стандартом диагностики для подтверждения папиломовирусных поражений является патоморфологическое иссследование прицельно взятых биоптатов. Классические остроконечные кондиломы характерихуются акантозом, дискератозом, пара и гиперкератозом, выраженным зернистым слоем многослойного плоского эпителия, в строме явления воспаления, характеризующиеся лейкоцитарной инфильтрацией. В промежуточном и поверхностном слоях эпителия клеточные элементы имеют перинуклеарное просветление, ядра пикнотичные и несколько увеличенные (койлоцитоз), нередко встречается многоядерность, в парабазальном слое- пролиферация эпителия. Иногда отличить остроконечные кондиломы от ВИН бывает затруднительно, гистологически неоплазия характеризуется патологичесими митозами с атипией и гиперхроматозом ядер. В отличие от неоплазии кондиломы обычно диплоидные, а полиморфизм ядер связан с полиплоидией. Нами для верификации диагноза и оценки онкологического риска широко применяется метод полимеразной цепной реакции с определением ДНК ВПЧ высокого и низкого онкогенного риска. В случае взятия анализа прицельно, непосредственно с поражения положительный результат был у нас в 42% случаев (2,11,14,25). До настоящего времени этиотропные средства для лечения ВПЧ-поражений отсутствуют. По мнению Г.Н.Минкиной терапия кондиломатоза НПО должна включать в себя деструктивное лечение, направленное на удаление тканевого аффекта, с последующим назначением противовирусных средств и иммуномодуляторов. Деструктивное лечение может состоять как в химической коагуляции кондилом (“Солкодерм”), так и в физическом воздействии на очаг поражения. Наиболе современными методами деструкции мы считаем лазерную вапоризацию и радиохирургическую коагуляцию кондилом. В качестве противовирусных препаратов некоторыми авторами рекомендуется назначение препаратов рекомбинантного интерферона, комплекса естественных цитокинов, различных Т-клеточных иммуномодуляторов. Для комплексной терапии ВПЧ-поражений наружных половых органов в нашей клинике на ряду с СО2 лазерной деструкцией применяется новый противовирусный препарат ПАНАВИР. Сразу после деструктивного лечения мы применяем местно аппликации с гелем ПАНАВИРа 3 раза в сутки сроком на 12-14 дней. При обширных поражениях, носящих пролиферативный характер, рецидивирующее течение мы назначаем пациенткам раствор препарата 0,04%, внутривенно, струйно, по 5,0 мл каждые 24-36 часов, на курс 5 инъекций. Хочется отметить, что при данной схеме комплексной терапии нам удалось повысить эффективность с 77% до 89% и значительно снизить количество рецидивов. Местное и системное лечение с применением этого раствора хорошо переносится больными, не вызывает побочных реакций и нежелательных явлений. Поражение шейки матки вирусом папилломы человка, относится в своем большинстве, к субклинической илатентной формам ПВИ. Наиболее важным в патогенезе папилломавирусной инфекции является механизм индукции рака шейки матки. Геном ВПЧ содержит 8 генов-Е 6,Е 7,Е 5,Е 4,Е 2,Е 1, Л1 и Л 2. Ранние гены вовлечены преимущественно в регуляцию вирусного жизненого цикла, поздние гены кодируют вирусные капсидные протеины. Иммунологически активные капсиды названы вирусоподобными частицами. Главными вирусными преобразовющими генами являются Е 6 и Е 7, основными точками приложения их являются клеточные гены (р53). Когда вирус интегрируется в геном клетки хозяина, кольцевая ДНК открывается в области генов Е 1 и Е 2. Последние регулируют и контролируют вирусную транскрипцию, этот разрыв приводит к неконтролируемой вирусную транскрипции, этот разрыв приводит к нерегулируемой экспрессии Е 6 и Е 7 генов. Они названы онкогенами. В многих исследованиях доказано, что увеличение экспрессии Е 6 и Е 7 является первичной и критической особенностью злокачественной трансформации. Гены Е 6 и Е 7 задерживают дифференцировку эпителиальных клеток в соответствии с количеством продуцированных протеинов. Онкогенный потенциал Е 6 и Е 7 протеинов типов высокого онкогенного риска состоит в их способности воздействовать и тормозить активность клеточных опухолевых супрессоров. Поскольку эти супрессоры индуцируют апоптоз ( програмированная гибель клеток) и контролируют клеточный цикл, их инактивация онкопротеинами является главным канцерогенным результатом в инфицированной клетке. Продолжающаяся экспрессия Е 6 и Е 7 необходима для поддержания пролиферации и антиапоптотического состояния клеток рака шейки матки. Они же могут играть роль в поддержании стабильности вирусной эписомальной ДНК во время инфекции. Установлено, что ВПЧ инфекция в зависимости от степени риска вируса оказывает разное влияние на экспрессию протеинов. Таким образом ВПЧ содействуя потере функции р53, уменьшает гибель раковых клеток и увеличивает выживаемость клетки после повреждения ДНК и развития геномной нестабильности, позволяя аккумулировать генетические изменения, которые могут в дальнейшем приводить к злокачественной прогрессии. Эти онкогенные вирусы могут создать кератиноциты с неограниченным периодом жизни (30). Изменения в генетическом аппарате опухолей несомненно связаны с их генетической запрограмированной клеточной гибелью, обозначенной как апоптоз. В настоящее время считается, что усиление атипии клеток шейки матки связано со снижением активности апоптоза. При изучении процессов апоптоза при ЦИН, выявлено, что апоптотические тельца выявлялись в поверхностных слоях эпителия в небольшом количестве в случаях с незначительными отклонениями и в большом количестве в случаях ЦИН. Таким образом, дисрегуляция в слущивании апоптотических клеток и сопротивление апоптозу является необходимым фактором в патогенезе предрака шейки матки (25,30). Таким образом, можно сделать определенные заключения о современном понятии ПВИ. Для передачи генитальных форм папилломавирусной инфекции необходимы сексуальные контакты. Инфицирование, обычно, происходит в самом начале половой жизни женщины, а в 70% при первом половом крнтакте. Если это инфицирование вирусами низкого онкогенного риска, то в зависимости от состояния иммунной системы и наличия инициирующих кофакторов она может либо индуцировать кондиломы, либо регерессировать. При инфекции вирусами высокого онкогенного риска, иногда при сочетании их между собой или инфицирование вирусами низкого онкогенного риска в сочетании с вирусами среднего онкогенного риска и в случае отсутствия повреждения иммунной системы, может происходит элиминация вируса. Только у пациенток инфицированных вирусами высокого онкогенного риска в сочетании с другими ИППП, при наличии выраженного иммунодефицита, ПВИ развивается до предраковых состояний, которые могут прогрессировать в рак, если они не диагносцированы и не излечены. Наибольший интерес исследователей вызывают субклиническая и латентная формы ПВИ, с их локализацией на шейке матки. И это понятно, учитывая неуклонный рост онкологической патологии и рака шейки матки значительная росль должна отводиться профилактике и терапии предраковых состояний гениталий. Для диагностики плоскоклеточных интраэпителиальных поражений и ранних стадий рака шейки матки в 1925 году H. Hinselman предложил использовать кольпоскопию – метод, широко применяемый в настоящее время и известный любому практикующему врачу. Среди методик кольпоскопии различают: простую кольпоскопию – осмотр шейки матки при стандартном увеличении без использования медикаментозных средств; расширенную кольпоскопию, которая проводится с использованием медикаментов, являющихся эпителиальными и сосудистыми тестерами. Чаще всего используются проба с 3% раствором уксусной кислоты и 2% раствором Люголя (проба Шиллера). 3% раствор уксусной кислоты растворяет цервикальную слизь. За счет кратковременного отека эпителия, набухания клеток происходит изменение цвета цилиндрического эпителия – он бледнеет из-за малой толщины и близости сосудов. Многослойный плоский эпителий (МПЭ) именно ввиду его многослойности практически не изменяет цвета. Атипически измененный МПЭ (с акантотическими выростами, явлениями паракератоза) бледнеет незначительно, но варикозно расширенные концевые отделы атипических сосудов не спазмируются, поэтому они четко видны на пробе с 3% раствором уксусной кислоты. Проба Шиллера при расширенной кольпоскопии основана на способности зрелых клеток МПЭ накапливать гликоген, который, в свое время, обладает тропностью к йоду. Поэтому при взаимодействии с 2% раствором Люголя многослойный плоский эпителий приобретает темно-коричневую окраску. Такие участки на шейки матки называют йод-позитивными. Цилиндрический эпителий (ЦЭ), за счет своей однослойности и отсутствия в клетках гликогена окрашиваются в красновато-желтый цвет (йод-прозрачный). В измененных участках МПЭ, когда слой зрелых поверхностных клеток замещается клетками, не накапливающими гликоген базального и парабазального слоев, окрашивания не происходит и такие участки остаются йод негативными. Нами выявлены кольпоскопические критерии поражения шейки матки вирусом папилломы человека, при чем основываясь на большом клиническом материале мы попытались повести параллель между кольпоскопической картиной и инфицированием шейки матки тем или иным типом вируса, что по нашему мнению является ценным при скрининговой диагностике поражений шейки матки. Данные нашего исследования представлены в таблице.
Как видно из таблицы наиболее часто инфицирование высокоонкогенными типами ВПЧ сочетается с кольпоскопической картиной мозаики, реже пунктации. Для инфицирования ВПЧ низкого онкогенного типа характерны чаще уксусно- белый эпителий, немые йод- негативные зоны. Цитологический метод является простым и относительно не дорогим, и долгие годы он применялся для скрининго рака шейки матки. Этот метод является одним из самых основных в диагностике предопухолевых, злокачественных процессов женских половых органов. Совпадение данных цитологических и морфологических исследований патологии влагалищной части шейки матки отмечается в 79-94% случаев (по данным В. Н. Прилепской и соавт.). Недостатком метода является невозможность оценки глубины и распространенности патологического процесса, возможность диагностики только субклинических и клинических форм ПВИ. Существует возможность появления ложноотрицательных результатов при наличии плоскоклеточных эпителиальных поражений высокой степени тяжести, когда в мазок часто попадают поверхностные клетки МПЭ, а койлоцитоатипия может наблюдаться в его более глубоких слоях. Долгие годы цитологическая классификация поражений шейки матки основывалась на данных ВОЗ. Среди них выделяются цервикальные интраэпителиальные поражения слабой степени, средней степени и высокой степени. Однако в последние годы является дискутабельным вопрос о применении классификации Бедстеда, в которой автор объединяет ЦИН 1 и ЦИН 2 в плоскоклеточные интраэпителиальные поражения легкой степени тяжести, а ЦИН 3 относит к ПИП тяжелой степени. Однако, несмотря на видимое удобство, пока эта классификация не нашла в России должного применения. Материалом для цитологического исследования являются мазки-отпечатки с поверхности шейки матки, а также аспирационный материал содержимого цервикального канала и соскоб с эндоцервикса. Инструментами для получения материала могут служить: пипетки Папаниколау, шпатель Эйра, ложки Фолькмана, специальные щетки, пайпель петли. Окраска мазков производится различными способами (по Романовскому-Гимзе, Паппенгейму, Лейшману, по Алексееву, Май-Грюнвальду, по Папаниколау). Наиболее широко в мире используется окрашивание по Папаниколау . Результаты цитологического исследования разделяются на 5 основных классов по Папаниколау.: ПАП 1-ый класс – атипических клеток нет. Нормальная цитологическая картина (клетки поверхностного и промежуточного слоя МПЭ, единичные нейтрофильные лейкоциты). ПАП 2-ой класс изменение морфологии клеток, обусловленное воспалением (клетки МПЭ несколько увеличены в размерах, ядра их неровные, в протоплазме отмечаются вакуоли, имеются нейтрофильные лейкоциты в большом количестве). ПАП 3-ий класс характеризуется наличием в мазках единичных атипических клеток, с явлениями дискариоза, единичных митозов. ПАП 4-ый класс морфологически измененными являются почти все клетки ПАП 5-ый класс соответствует картине плоскоклеточного рака. Плоскоклеточные интраэпителиальные поражения низкой степени тяжести объединяют цитологические изменения, указывающие на слабую дисплазию (CIN 1) и ВПЧ – индуцированные морфологические изменения (койлоцитотическая атипия). Интраэпителиальные поражения высокой степени тяжести включают умеренную дисплазию (CIN 2), тяжёлую дисплазию (CIN 3) и карциному in sity. Характерным морфологическим признаком папилломавирусного поражения шейки матки является обнаружение койлоцитов. Койлоциты – это клетки с разной степенью поражения ядра и перинуклеарной вакуолизацией. Если вакуолизация резко выражена, эти клетки называют «гало», а если при этом цитоплазма оттеснена к периферии – «баллонирующими». Ядра отдельных койлоцитов могут содержать базофильные тельца включений – кристаллические оболочки вирусных частиц. Второй тип клеток, обнаруживаемых вместе с койлоцитами – дискератоциты. Это клетки МПЭ, небольших размеров с гиперхромными ядрами различной величины, эозинофильной цитоплазмой. В гистологических срезах плоской кондиломы койлоциты занимают верхнюю и среднюю часть эпителиального пласта. При возникновении малигнизации установлено, что изменения, характерные для ПВИ, уменьшаются (койлоцитоз), тогда как нарастает анэуплоидия и число патологических митозов. До внедрения молекулярно-биологических методов патоморфологическое исследование являлось основополагающим в диагностике ВПЧ поражений шейки матки. При наличии морфологических критериев, лишь косвенно можно судить об онкологическом потенциале вируса. Поэтому внедрение методов ПЦР (полимеразной цепной реакции и дот-, блот-гибридизации) дало возможность прогнозировать канцерогенные возможности в данном, конкретном случае. Общеизвестно, что латентная форма ПВИ шейки матки не может быть диагностирована при помощи кольпоскопического, цитологического и морфологического методов исследования. Присутствие ВПЧ в биоптатах шейки матки при латентной форме инфекции можно определить по наличию ДНК вируса. Для этой цели могут применяться современные методы молекулярной биологии: ДНК-гибридизация in situ, Southerin-blot, обратный блоттинг, дот-слот-гибридизация, амплификация ДНК ВПЧ методом полимеразной цепной реакции, Hybrid Capture (метод на основе гибридизации в растворе. Метод амплификации нуклеиновых кислот в процессе полимеразной цепной реакцией является чувствительным и специфичным, он достаточно широко используется в практической медицине как эффективный инструмент лабораторной диагностики. Явным достоинством метода ПЦР является чрезвычайно высокая чувствительность анализа – до 1 копии геномной ДНК ВПЧ в исследуемой пробе. Чувствительность выявления ДНК ВПЧ в ПЦР с одной парой праймеров составляет обычно 30 – 100 копий генома в исследуемой пробе. Возможности метода ПЦР позволяют достигать максимальной специфичности анализа, т.е. отсутствия перекрестных реакций и способности выявлять ДНК ВПЧ в присутствии ДНК других микроорганизмов и ДНК хозяина. Высокая чувствительность и специфичность, непосредственное обнаружение инфекционного агента и возможность проведения генотипирования определяют широкую область применения метода ПЦР в клинической диагностике. Что касается вирусологических методов диагностики ПВИ, то они весьма трудоемки. ВПЧ отличаются строгой клеточной и видовой специфичностью, не могут размножаться культуре тканей и переноситься на ткани подопытных животных. Лечение плоскоклеточных интраэпителиальных поражений шейки матки в ассоциации с вирусом папилломы человека вызывает особые трудности и является дискутабельным. По нашему мнению, что соответствует ряду данных других исследователей, наличие атипического изменения на шейке матки в сочетаниии с морфологическими критериями ВПЧ-поражения и положительными тестами на ДНК ВПЧ должно подвергаться обязательному деструктивному лечению. Нами широко используется высоко интенсивное лазерное излучение в качестве метода вапоризации ВПЧ поражений. Мы производим СО2 лазерную деструкцию пораженного эпителия. Однако изолированно одно деструктивное лечение, без воздействия на иммунный гомеостаз организма, геном вируса не дает необходимой эффективности. Рядом авторов предлагаются различные иммуномодуляторы и иммунокорректоры в качестве комплекса для терапии. Широко применялись Т клеточные иммуномодуляторы, противовирусные средства, препараты рекомбинантного интерферона. Нами в качестве местной терапии применялись рекомбинантные и эндогенные цитокины ( в комплексе), в состав которых входили как провоспалительные цитокины, так и интерферон. Нами проведено иследование по эффективности применения препаратов стимулирующих регенеративные процессы на шейке матки (гиалуронат цинка, коммерческое название “Куриозин”). В данном исследовании противовирусный эффект терапии обусловлен ускорением процессов репарации послелазерных ран и быстрым восстанавлением целостности многослойного плоского эпителия, что препятствует размножению вируса и развитию рецидива заболевания. Данная методика позволила повысить эффективность лечения до 84%. В последнее время для терапии рецидивирующих ВПЧ поражений шейки матки, распространенных процессов, захватывающих весь эктоцервикс, своды влагалища мы применяем новый противовирусный препарат ПАНАВИР. Сразу после лазерной деструкции препарат вводится внутривенно струйно 0,004% раствор по 5,0 мл, 5 инъекций на курс с интервалом 24-36 часов. Эффективность оценивалась через 6 недель на основании данных расширенной кольпоскопии, ПАП-скрим исследования мазков с шейки матки, ПЦР исследованием на ДНК ВПЧ. Эффективность комплексной терапии ВПЧ поражения шейки матки составила в среднем 86,4%, что значительно выше чем при применении изолированно одной лазерной деструкции. Важно отметить, что элиминации вируса мы добились в 56% случаев, а у остальных больных ПЦР тест оставался положительным без каких-либо клинических и кольпоскопических проявления. В нашей стране для лечения различной патологии шейки матки предложено использование радиохирургической методики. основанной на интенсивном воздействии радиоволн на ткани шейки матки. Мы применяем радиохирургическое воздействие в качестве метода деструкции при ВПЧ-поражениях шейки матки, с обязательным назначением противовирусных средств или геля ПАНАВИР местно в виде аппликаций. Данный комплексный метод также является высокоэффективным (89,4%). До сих пор остается открытым вопрос о рецидивировании и реинфицировании пациенток с ВПЧ поражениями. По нашим наблюдениям у 16% пациенток через 6 месяцев после лечения имелись признаки ВПЧ поражения на шейке матки, при чем у 12 из них тест на ВПЧ после лечения был отрицательным. Возможно результат данного исследования можно оценить как реинфицирование. С этой целью мы провели ПЦР тестирование партнеров наших пациенток (п=42). У 56% мужчин тест на ДНК ВПЧ был положительным, по данным литературы при скрининговом обследовании половых партнеров женщин с ВПЧ они являются ностиелями вируса в 70-72 % случаев. Поэтому с профилактической целью мы назначали мужчинам положительным на ДНК ВПЧ раствор ПАНАВИРА по схеме как и пациенткам с ВПЧ поражениями на шейке матки. Важно отметить, что через 8 енедель после окончания приема препарата тест на ДНК ВПЧ был отрицательным у 48% мужчин. Поэтому, учитывая трудности терапии ВПЧ, высокий процент рецидивов и реинфицирования мы рекомендуем в качестве лечебного и профилактического средства при ВПЧ носительстве и ВПЧ поражениях обоим половым партнерам внутривенное введение препарата ПАНАВИР, в вышеуказанных дозировках. |
1 2
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям