Волчкова Е. В., Алленов М. Н., Умбетова К. Т., Иванова И. В., Пак С. Г
|
|
Скачать 216.87 Kb.
|
|
Волчкова Е.В., Алленов М.Н., Умбетова К.Т., Иванова И.В., Пак С.Г. АУТОИММУННЫЕ ПРОЯВЛЕНИЯ ПРИ ОСТРЫХ ВИРУСНЫХ ГЕПАТИТАХ. Опубликована в журнале «Терапевтический архив».-2003.- Том 75. - №11.- С.11-14. Существование широкого спектра антител против собственных тканей организма при различных неинфекционных и инфекционных заболеваниях установлено более 30 лет назад. Причиной возникновения аутоантител считается утрата организмом толерантности к «своим» собственным антигенам (1), а наличие этих аутоантител может определять исход патологического процесса. Известно, что различные антитела против собственных тканей в низких титрах присутствуют у 10% нормальной человеческой популяции и носят транзиторный характер, являясь маркёрами повреждения тканей в результате различных воздействий. Пусковые механизмы возникновения аутоиммунных нарушений окончательно не установлены, но тем не менее принято считать, что в качестве триггеров могут выступать генетические, вирусные, лекарственные и гормональные факторы, действующие как изолированно, так и в комбинации с друг другом (20). При прекращении такового воздействия и удалении из организма разрушенных тканей образование аутоантител может прекратиться, но может и сохраняться, определяя исход патологического процесса. В настоящее время особое место отводится аутоиммунным нарушениям в патогенезе вирусных поражений печени, т.к. высокая частота внепечёночных проявлений при хронических гепатитах В и С в сочетании с выявлением широкого спектра аутоантител позволяет предположить роль гепатотропных вирусов в этиологии некоторых аутоиммунных заболеваний. Гипотеза о возможной роли активной вирусной инфекции в возникновении внепечёночных проявлений у больных с хроническими вирусными гепатитами принадлежит З.Г. Апросиной (2), впервые определившей хроничексий активный гепатит как системное заболевание. В основе возникновения аутоиммунных нарушений лежат следующие реакции - так называемая «антигенная мимикрия» и стимуляция поликлональными активаторами аутореактивных В-лимфоцитов (1, 3, 4). Феномен «антигенной мимикрии» характерен для инвазивных микроорганизмов имеющих общие антигенные детерминанты с «хозяином», что может вызвать выработку перекрёстно реагирующих аутоантител. В то же время целый ряд авторов высказывает сомнение о роли активной вирусной инфекции в запуске аутоиммунных реакций, считая, что они обусловлены только индивидуальными генетическими особенностями организма (7, 8, 9). Проведённые многочисленные исследования в основном касаются хронической персистирующей HCV и HBV инфекции (4,10, 11). Изучение аутоиммунных проявлений при острых вирусных гепатитах в динамике инфекционного процесса могло бы помочь хотя бы предположительно ответить на вопрос о связи этих реакций с персистенцией вируса. Перечисленные литературные данные послужили основанием для изучения наличия аутоантител у больных острыми вирусными гепатитами – ВГА, ВГВ, ВГС в динамике острого инфекционного процесса. Материалы и методы. Методом случайной выборки было обследовано 134 больных острыми вирусными гепатитами различной этиологии: 36 - больных острым вирусным гепатитом А, 40 больных - острым вирусным гепатитом В, 137 больных - вирусным гепатитом С. Диагноз у больных установлен на основании анамнестических, эпидемиологических, клинических и лабораторных данных. При анализе возрастного состава больных вирусными гепатитами обращает на себя внимание преимущественно поражение лиц молодого возраста в группах 15-30 лет, с явным снижением заболеваемости в группах старше 30 лет и особенно после 40. Сопутствующие заболевания распределялись во всех группах больных ОВГ пропорционально их численности. В основном это были хронические заболевания желудочно-кишечного тракта. В исследования вошли больные, не имеющие хронические заболевания эндокринной системы, крови, аутоиммунной природы. При анализе клинических симптомов и характера печеночных проявлений у больных ВГС (98,2%) на высоте интоксикации (таблица №1) обращает на себя стойкое сохранение жалоб на слабость, повышенную утомляемость и чувство тяжести в правом подреберье. В то же время симптомы печеночной интоксикации (тошнота, рвота, анорексия), а также кровоточивость слизистых были наименее всего выражены именно в этой группе больных. В остальном группы больных мало отличались по выраженности тех или иных клинических симптомов.
В целях верификации этиологии вирусного поражения печени определяли серологические маркеры в сыворотке крови: HBsAg, anti-HBcor-IgM, anti-HAV-IgM, anti-HCV-IgM, anti-HCVсумм. с использованием стандартных сывороток (институт эпидемиологии, г. Н-Новгород) на базе КИБ №2 в иммунологической лаборатории (зав.лаборатории – к.м.н. Ольшанский А.Я.). Для дополнительного подтверждения диагноза острого вирусного гепатита С в сыворотке крови этих больных определяли антитела к cor, неструктурным (NS3, NS4, NS5) и оболочечными антигенами HCV с использованием тест-системы “РекомбиБест-антиВГС-спектр” для проведения иммуноферментного анализа (ЗАО “Вектор-Бест”, г. Новосибирск). Наличие репликации HCV подтверждали методом ПЦР, полученные результаты генотипирования показали преобладание генотипа 1 b (74%); 3 a (23,9%); 2 a (4,3%), других генотипов выявлено не было. В соответствии с существующими на сегодня представлениями для установления природы HCV-инфекции наиболее информативными являются антитела к неструктурным белкам, в частности, для хронической HCV-инфекции необходимо наличие NS5. Отсутствие NS5 у наших больных ВГС позволило нам отнести их к больным острой HCV-инфекции (12). Антиядерные антитела ( ANA ), антигладкомышечные антитела ( SMA ) и антимитохондриальные антитела (АМА) определялись методом иммунофлюоресцентного анализа с использованием тест-системы ATS COMVI -1, IMMCO diagnostics (США). Антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM-1) определялись полуколичественным методом ИФА (ELISA) тест-системами IMMCO diagnostics (США). Ревматоидный фактор ( RF ) определялся в сыворотке крови полуколичественным методом латекс-агглютинации на слайде производства фирмы Human (Германия). Криоглобулины (КГ) были определены качественным визуальным методом. Результаты и обсуждения При обследовании 36 больных острым вирусным гепатитом А на высоте интоксикации (таблица №2) антитела к гладкой мускулатуре ( SMA ) выявлены в диагностически значимых титрах (1:40 – 1:160) у 13 пациентов (36%) и ни у одного больного не определены ANA . К периоду реконвалесценции у 12 больных (33,3%) ВГА сохранялись SMA и у одной больной появились в диагностическом титре ANA (1:5). ^
По данным литературы антитела к гладкой мускулатуре (актину) относятся к классу IgM , а актин представляет собой S -актин гладких и скелетных мышц. Так как он присутствует в клеточной мембране и цитоскелете печеночной клетки, то его выявление может рассматриваться как отражение глубокого повреждения гепатоцитов. Ш. Шерлок с соавт. отмечает, что данные антитела могут встречаться при ВГА, но только в низких титрах. В наших же исследованиях SMA представлены как в низких титрах (1:20) у 27,7% обследованных, так и в диагностически значимых у 36%. Следовательно, выявленные нами SMA хотя и свидетельствуют о повреждении клеток печени, однако это не может быть доказательством того, что антитела самостоятельно осуществляют аутоиммунную атаку. Тем более, что различий в уровне АЛТ у больных с наличием SMA или без них мы не выявили, хотя установили затяжную реконвалесценцию с длительным холестазом у больных с SMA . Выявленные к периоду реконвалесценции у одной больной ANA не нашло пока адекватного объяснения, хотя описанный в литературе единичный случай формирования аутоиммунного гепатита I типа после ВГА объясняется авторами (6) генетической предрасположенностью, реализованной активной персистенцией HAV в остром периоде заболевания. Обследование 40 пациентов с ОВГВ выявило высокий процент больных с SMA как в низких титрах (1:20) у 13 (32,5%), так и в диагностически значимых (1:40 – 1:80) у 15 (37,5%) обследованных. К периоду реконвалесценции значительно возросло число лиц у которых отсутствовали SMA - (42,5%) за счет уменьшения числа пациентов в группе больных, у которых SMA выявлялись в низких диагностических титрах (1:20) до 20%. Общее же число обследованных с диагностически значимыми SMA (1:40 – 1:80) хотя и осталось неизменным – 37,5%, но у одного больного отмечалось снижение титра с 1:80 до 1:40. Полученные нами результаты также отличаются от единичных литературных сообщений о крайне редком выявлении у больных ОВГВ SMA в титрах превышающих 1:40. Установленная в настоящее время роль цитотоксических лимфоцитов в патогенезе ОВГВ косвенно опровергает возможность осуществления аутоиммунной атаки антителами к клеточным антигенам. Скорее всего, имеет место антителозависимая цитотоксичность усиленная аутоантителами. Особый интерес представляют результаты, полученные нами при обследовании больных ОВГС (таблица №3). Отсутствие у них NS5 и анамнестические данные свидетельствуют, по крайней мере, о недавних сроках инфицирования, что позволило нам рассматривать их как больных острым гепатитом С. В диагностически значимых титрах у больных ОВГС выявлялись SMA (1:40 и выше) у 26,3% и ANA у 4,4%, что, как показано ранее свидетельствует о глубоких структурных поражениях гепатоцитов; о чем косвенно так же говорит отсутствие данных аутоантител у больных с нормальным уровнем билирубина и незначительным подъемом трансаминаз (2N -4N ), а также исчезновение SMA в периоде реконвалесценции у основного числа пациентов. ^
Сохранявшееся постоянным число больных с ANA свидетельствует о высокой воспалительной активности, что и подтверждает в этой группе высокий уровень цитолитических ферментов. В связи с этим представляло интерес исследовать наших больных ОВГС на антитела (АМА), не обладающие ни органной, ни видовой специфичностью и направленных против антигенов, расположенных на внутренней мембране митохондрий. Предполагается, что наличие этих антител свидетельствует о прогрессировании заболевания. В доступной нам литературе мы не встретили сообщений о выявлении АМА у больных ВГС. Достаточно высокий процент лиц с положительны АМА как в диагностически значимых титрах (1:40 и выше) у 19,9% , так и в низких титрах (1:20) у 5,1%, со снижением числа пациентов с выявленным АМА к периоду реконвалесценции, косвенно подтверждает глубокие структурные нарушения, обусловленные аутоиммунными повреждениями. В то же время, имеющиеся доказательства общности митохондрий млекопитающих и бактерий, особенно грамотрицательных энтеробактерий (10), могут обусловливать перекрестные реакции АМА с субклеточными компонентами грамотрицательных бактерий, в избытке циркулирующих у больных острыми вирусными гепатитами, при недостаточной дезинтоксикационной функции печени в разгар инфекционного процесса (17). Возможно, что АМА с самого начала направлены против антигенов энтеробактерий, и таким образом поддерживают аутоиммунный процесс. У 2,19% наших пациентов мы выявили anti - LKM -1, представляющих собой антитела против цитохрома Р450 2Д6, экспрессированного на поверхности гепатоцита. Возникновение этих антител напрямую связывают с молекулярной мимикрией между антигенными структурами квазивидов вируса и эпитопами клеток хозяина (18, 19). Обращает на себя очень большое число больных с криоглобулинемией – 87 (63,5%), причем у всех этих пациентов выявлен мочевой синдром, который сохранялся к моменту реконвалесценции. В то же время большинство исследователей считает, что развитие криоглобулинемии итог длительной персистенции вируса (13), хотя есть мнение, что подобные проявления возможны уже на ранних стадиях процесса (14). Несмотря на то, что нами установлено большое число лиц с ОВГС, у которых выявлена криоглобулинемия, только у 44 (32,1%) обнаружен ревматоидный фактор. Прогностическую роль раннего выявления криоглобулинов и ревматоидного фактора у больных ОВГС предстоит еще выяснить, хотя в настоящее время доказана основная этиологическая роль HCV в реализации криоглобулинемического нефрита (4,16). Представленные нами данные по выявлению при острой HCV инфекции аутоантител, криоглобулинемии и ревматоидного фактора со снижением выраженности аутоиммунных проявлений в периоде реконвалесценции, свидетельствует в пользу большого патогенетического и клинического значения наличия аутоиммунных поражений печени уже на ранних этапах инфекционного процесса. Однако, природа возникновения аутоантител при гепатитах вирусной этиологии крайне разнится. Большую роль в этих процессах играет как изменчивость вируса по поверхностным белкам, что неизбежно ведет к поликлональной активации В-лимфоцитов и появлению аутореактивных цитотоксических лимфоцитов, так и возникновение перекрестно реагирующих антител с многообразными антигенами грамотрицательных энтеробактерий, в избытке циркулирующих в общем кровотоке у больных острыми вирусными гепатитами независимо от этиологии (17). Полученные результаты подтверждают наличие аутоиммунных реакций на фоне активной вирусной инфекции у больных острыми гепатитами А, В, и С, что может играть значительную роль в патогенезе данных нозологических форм. Список литературы опубликован в журнале «Терапевтический архив».-2003.- №11.- Стр. 11-14. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям