Сравнительная оценка эффективности применения урсодеоксихолевой кислоты (Урсофалька®) и холестирамина при лечении внутрипеченочного холестаза беременных. Результаты рандомизированного исследования
|
|
Скачать 106.66 Kb.
|
|
Опубликовано в журнале "Гастробюллетень" (Санкт-Петербург), 2001, № 4 Сравнительная оценка эффективности применения урсодеоксихолевой кислоты (Урсофалька®) и холестирамина при лечении внутрипеченочного холестаза беременных. Результаты рандомизированного исследования Ю. Кондрацкене, Л. Купчинскас, Й. Шумскене Клиника гастроэнтерологии Каунасского медицинского университета, Литва Юрате Кондрацкене – врач-гастроэнтеролог. В 1985 г. начала работать в Клинике гастроэнтерологии Каунасского медицинского университета. Интересуется вопросами гепатологии. Автор целого ряда научных публикаций. Участвует в клиническом исследовании холестатического гепатоза беременных. ^ в 1976 г. окончил Каунасский медицинский институт. В 1976-1992 гг. – ассистент кафедры госпитальной терапии КМИ, с 1992 г. – руководитель гастроэнтерологической клиники, доцент, продекан по международным программам КМУ, вице-президент Литовской ассоциации гастроэнтерологии, член Всемирной ассоциации гастроэнтерологов. Основная область профессиональных интересов – воздействие инфекции H. pylori на патогенез гастрита, язвенной болезни и рака желудка. Автор более 80 научных публикаций. ^ в 1982 г. окончила Каунасский медицинский институт. С 1985 г. работает врачом-гастроэнтерологом в Клинике гастроэнтерологии Каунасского медицинского университета. Одна из областей профессиональных интересов – гепатология. На данную тему опубликовала ряд научных публикаций. Проводит клинические исследования для оценки эффективности лечения холестатического гепатоза беременных. Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) чаще всего проявляется в третьем триместре беременности. Для него характерны зуд кожи, повышение концентрации желчных кислот, аминотрансфераз в сыворотке крови, преждевременные роды, антенатальная гибель плода (1 10). Оптимальные режимы терапии до настоящего времени разработаны не были. В последнее время большие надежды связывают с применением урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). Результаты исследований показывают, что УДХК снижает зуд, нормализует биохимические параметры крови и не оказывает побочного воздействия на плод. Целью настоящего рандомизированного исследования явилась сравнительная оценка эффективности применения УДХК (Урсофалька®) и холестирамина у пациентов с ВХБ на основании анализа динамики клинических симптомов и данных печеночных проб. В исследование было включено 26 больных с ВХБ, 13 из которых получали Урсофальк® в дозе 8 10 мг/кг в сутки, 13 – холестирамин в дозе 8 г в сутки. Курс лечения в обеих группах составил 14 дней. В группе больных ВХБ, получавших Урсофальк®, отмечалось достоверное уменьшение зуда, снижение уровня АЛТ и АСТ. В группе, получавшей холестирамин, не было выявлено достоверного уменьшения биохимических показателей, отмечалось только уменьшение зуда. Побочные эффекты в обеих группах отсутствовали. Заключение. Урсофальк®, но не холестирамин, достоверно уменьшает интенсивность кожного зуда и улучшает результаты функциональных печеночных проб у женщин, страдающих ВХБ. ^ внутрипеченочный холестаз беременных, урсодеоксихолевая кислота, урсофальк, холестирамин, рандомизированное исследование. Efficacy of Ursodeoxycholic acid (Ursofalk®) and Comparison with Cholestyramine in the Treatment of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy: A Randomized Parallel Group Study ^ Department of Gastroenterology, Kaunas Medical University Clinic, Lithuania Summary Intrahepatic cholestasis of pregnancy (ICP) is a rare liver disorder of late pregnancy, characterized by pruritus, elevated bile acids, increasing of serum aminotransferases, associated with prematurity and perinatal mortality. The cause of ICP is unknown and effective treatment was limited. Ursodeoxycholic acid (UDCA) has been shown to improve pruritus, liver functions tests, fetal prognosis. Aim of this study was to evaluate the efficacy of low doses of UDCA (Ursofalk®) (8 10 mg/kg/day) in the treatment of ICP and compare it to cholestyramine treatment. In this randomized parallel group study 26 women with ICP, who were treated with Ursofalk® 8 10 mg/kg/day (n = 13) and cholestyramine 8 g/day (n = 13) both for 14 days, were enrolled. After treatment no adverse effects were detected in the mothers or babies in both groups, while treatment with Ursofalk® significantly reduced the severity of pruritus, improved the serum ALT and AST levels as compared to cholestyramine. Conclusion: Treatment with Ursofalk® 8 10 mg/kg/day but not cholestyramine significantly reduces the severity of pruritus and improves the liver function tests. No adverse effects were observed. ^ : Intrahepatic cholestasis of pregnancy, Ursodeoxycholic acid, Ursofalk, Cholestyramine, Randomized study. Внутрипеченочный холестаз беременных (ВХБ) во многих странах встречается редко – 1 10 случаев на 10 тысяч родов. Наиболее часто эта патология беременности встречается в Швеции (почти у 2 беременных), Чили и Боливии (до 14), а в некоторых племенах чилийских индейцев ее распространение достигает даже 24% [1, 2, 3, 4]. ВХБ чаще всего наблюдается при многоплодной беременности среди женщин, матери или сестры которых перенесли эту болезнь [1, 2, 5, 12]. Истинная причина ВХБ неясна. Предполагается, что большое влияние на патогенез ВХБ оказывает повышение концентрации эстрогенов [1, 4, 12] или нарушение метаболизма прогестерона во время беременности, что приводит к повышению уровня цитотоксичных эндогенных гидрофобных желчных кислот. При генетической склонности это вызывает апоптоз гепатоцитов, нарушает транспортную систему желчных кислот [1, 10, 11, 12, 18]. Основной симптом ВХБ – кожный зуд (без каких-либо видимых поражений кожи, сыпи). У большинства (87) пациенток зуд появляется на 28 30 неделе беременности [1, 4, 12]. У 20 больных может появиться желтуха [1, 4, 12]. Необычные формы заболевания встречаются в 20 случаев: 1) начало ВХБ в раннем периоде беременности; 2) типичный зуд беременных без изменения печеночных ферментов; обострение болезни после родов, продолжающееся до 1 2 месяцев [7, 18]. При исследовании крови обнаруживается повышение уровня аминотрансфераз (2 10 кратное), у 20 больных – повышение уровня билирубина, иногда в 4 5 раз превышающее нормальные значения. Обычно умеренное повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) не коррелирует с интенсивностью зуда. Другие маркеры холестаза, такие как глутамилтрансфераза ( ГТ), 5' нуклеотидаза, остаются неизмененными или незначительно повышаются. Протромбиновое время не изменяется [1, 2, 3, 4, 12, 18]. Постановке диагноза иногда помогает выявление повышенного (в 10 100 раз) уровня желчных кислот (особенно, гидрофобной холевой кислоты) в сыворотке [1, 4, 8, 9, 10, 12, 15, 16, 17, 18]. После родов все клинические симптомы, чаще всего, исчезают, а биохимические параметры нормализуются спустя 1 4 недели. Если этого не происходит, необходимо предполагать наличие других болезней печени, прежде всего, первичного билиарного цирроза (ПБЦ) [1, 4, 12]. ВХБ обычно имеет доброкачественное течение. Однако в связи с нарушением усвоения жирорастворимых витаминов (в том числе, витамина K) при родах (и после них) может появиться опасность кровотечения. Согласно литературным данным кровотечения после родов наблюдались у 20% женщин с ВХБ [1, 4, 12, 15]. Эпидемиологические исследования не констатировали ни одного случая летального исхода у женщин, страдающих ВХБ [1, 2, 3, 4, 12, 15]. Эта патология беременности особенно опасна для плода. 36-40 беременных, болевших ВХБ, рожают преждевременно, в 1 10 случаев наблюдается антенатальная гибель плода [1, 2, 3, 4, 12, 15, 16, 18]. Различные исследователи подчеркивают, что как состояние плода, так и летальный исход (у плода) не зависят от степени тяжести заболевания матери [1, 4, 12]. Это усложняет выбор тактики лечения ВХБ и ведения родов. Многие авторы рекомендуют стимуляцию родов уже на 36 ой неделе беременности у женщин с более тяжелым течением ВХБ (желтуха, раннее начало болезни). Если же течение болезни легкое, то (с учетом развития легких плода) роды стимулируются на 38 ой неделе беременности. Такой выбор тактики дал позитивные результаты [1, 4, 12]. Основная цель медикаментозного лечения ВХБ – снижение зуда, улучшение биохимических показателей и прогноза при родах. Поскольку истинная причина ВХБ не ясна, то и оптимальные режимы терапии до настоящего времени разработаны не были. Больным назначались антигистаминные препараты, бензодиазепины, малые транквилизаторы, эпомедиол, C аденил-метионин, которые подавляли зуд, но не оказывали существенного влияния на биохимические показатели и прогноз (особенно в тяжелых случаях). Чаще всего назначался холестирамин, который, в том числе, способствует выделению желчных кислот с калом. У многих беременных холестирамин снижает зуд, но не улучшает биохимические показатели и состояние плода [1, 2, 3, 4, 12, 14]. В последнее время большие надежды связаны с применением для лечения ВХБ урсодеоксихолевой кислоты (УДХК). Это естественная гидрофильная желчная кислота, которая замещает цитотоксичные эндогенные гидрофобные желчные кислоты. При пероральном приеме УДХК ее содержание в пуле желчных кислот достигает 40. Помимо антихолестатического эффекта и улучшения результатов функциональных печеночных проб УДХК улучшает гистологическую картину и иммунологические показатели. Результаты исследований показывают, что побочного действия на плод УДХК не оказывает и, поэтому, может назначаться беременным. В Клинике гастроэнтерологии Каунасского медицинского университета в течение одного года было проведено рандомизированное исследование параллельных групп, целью которого явилась сравнительная оценка эффективности и безопасности применения удхк (Урсофалька®) и холестирамина при лечении ВХБ. ^ В рандомизированное исследование, проводившееся в течение 1 года (1999 2000 г.г.), было включено 26 больных с ВХБ в возрасте 18 35 лет. Исследование было разрешено Национальным комитетом по этике. ^ 1) зуд во II-III триместре беременности; 2) повышение уровня хотя бы одного печеночного фермента в сыворотке крови. ^ 1) вирусные гепатиты A, B, C, herpes simplex, вирус цитомегалии, вирус Эпштейна-Барра; 2) болезни обмена веществ; 3) аутоиммунные болезни; 4) острое воспаление и обструкция желчевыводящих путей; 5) первичный билиарный цирроз; 6) болезни кожи, аллергические заболевания. С помощью рандомизации больные были распределены на две группы (I и II): группа I (n = 13) получала Урсофальк® в дозе 8 10 мг/кг массы тела в сутки; группа II (n = 13) – холестирамин в дозе 8 г в сутки. Продолжительность лечения в обеих группах составила 14 дней. До и после лечения определялись активность печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ и ГТ) в сыворотке крови, уровень билирубина, маркеры вирусных гепатитов, проводилось ультразвуковое исследование (УЗИ). Интенсивность зуда оценивалась по визуальной шкале в баллах от "0" до "4" ("0" – отсутствие зуда, …, "4" – постоянный зуд). ^ переносимость препарата; изменение интенсивности зуда; уменьшение активности печеночных ферментов в сыворотке крови; исход беременности: своевременность родов, вес новорожденного, его состояние по шкале "АПГАР". Статистический анализ данных проводился с помощью программы ^ . Результаты Побочных эффектов в обеих группах не наблюдалось. У всех больных, получавших Урсофальк®, отмечалось достоверное уменьшение или исчезновение зуда, а в группе, получавшей холестирамин, зуд незначительно уменьшился только у 9 больных (у 4 женщин зуд исчез только после родов) (рис. 1). До лечения уровень аминотрансфераз в обеих группах был повышен в 2 10 раз (по сравнению с нормальными показателями) (табл. 1). После лечения у больных группы I, получавших Урсофальк®, было отмечено достоверное снижение активности трансаминаз в сыворотке в отличие от пациентов, получавших холестирамин (рис. 2 и 3). У 15 больных (57) наблюдалось 2 3 кратное повышение уровня ЩФ, у 3 (11,5) – умеренная гипербилирубинемия, а уровень ГТ не был повышен ни у одной больной. В процессе лечения уровень ЩФ достоверно понизился (p <� 0,01) только в группе I. Достоверных изменений других вышеупомянутых показателей ни в одной из групп отмечено не было. Т а б л и ц а 1. Влияние Урсофалька® и холестирамина на уровень печеночных ферментов и билирубина
Между обеими группами не было отмечено достоверных различий, касавшихся исхода беременности (табл. 2). Т а б л и ц а 2. Исход беременности
Дискуссия Поскольку ВХБ – довольно редкая болезнь, многие врачи недостаточно хорошо ознакомлены с этой патологией беременных. Имеющий, на первый взгляд, доброкачественное течение внутрипеченочный холестаз беременных может быть очень опасен для эмбриона: антенатальная гибель плода колеблется от 1 до 10, а преждевременные роды достигают 40. По данным нашего исследования лечение УДХК (Урсофальком®) в суточной дозе 8 10 мг/кг массы тела способствовало не только достоверному снижению зуда и улучшению биохимических показателей, но параметров, но и нормальному исходу беременности. Только 2 женщины (8) родили раньше времени: для обоих случаях были характерны раннее начало болезни, желтуха, наличие сопутствующих заболеваний. Все новорожденные родились живыми (состояние по шкале "АПГАР": 8,8 0,6). Как уже отмечалось, если преждевременные роды достоверно связаны с более тяжелой формой болезни, то гибель плода никак не коррелирует со степенью тяжести заболевания матери. Это затрудняет выбор тактики лечения и ведения родов. На важность этой проблемы обращает внимание и международный центр регистрации случаев гибели плода у больных с ВХБ – IRIS (International Registry of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Related Stillbirth) [12]. Немало исследователей рекомендует стимуляцию родов на 36 ой неделе беременности у женщин с тяжелым течением ВХБ. Многообещающие результаты ряда исследований, в том числе и настоящего, дают весьма обоснованную надежду, что лечение УДХК (Урсофальком®) улучшит течение этой патологии беременности и поможет избежать развития осложнений. Выводы 1. У больных ВХБ, получавших Урсофальк® (8 10 мг/кг массы тела в день), отмечается статистически значимое уменьшение интенсивности кожного зуда и снижение уровня аминотрансфераз в сыворотке крови в отличие от больных, получавших холестирамин (8 г в день), у которых только незначительно уменьшился зуд, а биохимические параметры не изменились. 2. Побочных эффектов при применении Урсофалька® не наблюдалось. Литература 1. McDonald J.A. Cholestasis of pregnancy // J. Gastroenterol. Hepatol. – 1999. – Vol. 14. – P. 515 518. 2. Knox T., Olands L. Liver disease in pregnancy // N. Eng. J. Med. – 1996. – Vol. 335. – P. 596 575. 3. Riely C. Liver disease in the pregnant patient // Am. J. Gastroenterol. – 1999. – Vol. 94. – P. 1728 1731. 4. Davidson K.M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy // Semin. Perinatol. – 1998. – Vol. 22. – P. 104 111. 5. Gonzales M., Reyes H., Arrese M. Intrahepatic cholestasis of pregnancy in twin pregnancies // J. Hepatol. – 1989. – Vol. 9. – P. 84 90. 6. Meng L.J., Reyes H., Palma J. et al. Progesterone metabolism in normal human pregnancy and in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy // In: Reyes H.B., Leuschner V., Arias I.M. eds. Pregnancy, sex hormones and the liver / – Dordrecht: Kluver Academic Publishers, 1996. – P. 91 98. 7. Brites D., Rodrigues C.M.P., Cardoco M.C., Graca L.M. Unusual case of severe cholestasis of pregnancy with early onset, improved by ursodeoxycholic acid administration // Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol. – 1998. – Vol. 76. – P. 165 168. 8. Men L.J., Reyes H., Palma J., Hernandez J., Ribalta J., Sjovall J. Effects of ursodeoxycholic acid on conjugated bile acids and progesterone metabolites in serum and urine of patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 27. – P. 1029 1040. 9. Brites D., Rodriques C.M.P., Oliveira N, Cardoso M C, Graca L.M. Correction of maternal serum bile acid profile during ursodeoxycholic acid therapy in cholestasis of pregnancy // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 28. – P. 91 98. 10. Serano M.A., Brites D, Larena M.G. et al. Beneficial effect of ursodeoxycholic acid on alterations induced by cholestasis of pregnancy in bile acid transport across the human placenta // J. Hepatol. – 1998. – Vol. 28. – P. 829 839. 11. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Ursodeoxycholic acid in the treatment of cholestasis of pregnancy: a randomized, double-blind study controlled with placebo // J. Hepatol. – 1997. – Vol. 27. – P. 1022 1028. 12. Germain A.M., Nien J.K., Mena B., Carvajal J.A. IRIS – International Registry of Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy Related Stillbirth. Frontiers in Fetal Health. – 2000. – Vol. 2. – P. 1 6. 13. Palma J., Reyes H., Ribalta J. et al. Effects of ursodeoxycholic acid in patients with intrahepatic cholestasis of pregnancy // Hepatology. – 1992. – Vol. 15. – P. 1043 1047. 14. Sadler L., Lane M., North R. Severe fetal intracranial hemorrhage during treatment with cholestyramine for intrahepatic cholestasis of pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1995. – Vol. 102. – P. 169 170. 15. Nicastri P.L., Diaferia A., Tartagni M., Loirzi P., Fanelli M. A randomised placebo-controlled trial of ursodeoxycholic acid and S adenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy // Br. J. Obstet. Gynaecol. – 1998. – Vol. 105. – P. 1205 1207. 16. Macias R.I.R, Pascual M.J., Bravo A., Alcalde M.P. et al. Effect of Maternal Cholestasis on Bile Acid Transfer Across the Rat Placenta – Maternal Liver Tandem // Hepatology. – 2000. – Vol. 31. – P. 975 983. 17. Rodrigues C.M.P., Marin J.J.G., Britz D. Bile acid patterns in meconium are influenced by cholestasis of pregnancy and not altered by ursodeoxycholic acid treatment // Gut. – 1999. – Vol. 45. – P. 446 452. 18. Reyes H. and Sjovall J. Bile acids and progesterone metabolites in intrahepatic cholestasis of pregnancy // Ann. Med. – 2000. – Vol. 32. – P. 94 106. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям