Принципы диагностики и лечения крапивницы
|
|
Скачать 250.76 Kb.
|
Принципы диагностики и лечения крапивницы E.C. Феденко ГНЦ Институт иммунологии Минздрава РФ Крапивница (от лат.игйса — крапива) — понятие, охватывающее группу заболеваний, основным симптомом которых является уртикарный элемент на коже. При всем разнообразии этиологических факторов для всех видов крапивницы характерен общий патогенетический механизм — повышение проницаемости сосудов микроциркуляторного русла и острое развитие отека в области, окружающей эти сосуды. Клинически крапивница проявляется возникновением локализованных высыпаний на коже, характеризующихся волдырями и эритемой, которые сопровождаются зудом. Крапивница часто сочетается с ангионевротическим отеком (АО), описанным в 1882 г. Quincke и названным его именем - отеком Квинке. АО - подобные крапивнице поражения кожи, затрагивающие также более глубокие подкожные структуры, проявляющиеся участками отека, не сопровождающиеся, как правило, зудом. Лишь у 10% больных АО может возникать изолированно от крапивницы. Среди большого разнообразия аллергических заболеваний крапивница занимает второе место после бронхиальной астмы и поллиноза [I]. По данным эпидемиологических исследований, один случай крапивницы в течение жизни отмечают 10 — 20% населения. Частота возникновения крапивницы, по данным отечественных авторов, составляет от 15,5 до 51% [2, З]. По характеру течения крапивницу подразделяют на острую, которая продолжается не более 6 нед и хроническую (ХК), при которой уртикарные элементы многократно повторяются в течение длительного времени - более 6 нед. Острая крапивница может возникать в любом возрасте; хроническая чаще наблюдается у женщин в возрасте от 20 до 50 лет [1, 4, 5, б]. Если хроническая крапивница персистирует более 6 мес, то в последующие 10 лет симптомы сохраняются у 40% больных [б]. В настоящее время существуют различные классификации крапивницы: по характеру течения, этиологическим признакам, патофизиологическим механизмам, лежащим в основе ее развития [4,8]. На основании анализа данных, полученных в результате изучения различных вариантов крапивницы в клинике ГНЦ Института иммунологии Минздрава РФ, нам представляется наиболее удобной и отвечающей современным понятиям об этиологии и механизмах развития крапивницы, модифицированная нами классификация Stanley M. Fineman, 1988 [8] (табл. 1). Диагностические тесты при крапивнице В случае острой аллергической крапивницы поставить правильный диагноз и выявить причинный фактор не является сверхтрудной задачей. Иногда, чтобы ответить на вопрос, что вызвало острую крапивницу, достаточно собрать аллергологический анамнез, назначить элиминационный режим, а при необходимости провести провокационные тесты и анализ на определение специфических IgE-антител. Эозинофилия в периферической крови также может косвенно указывать на аллергический генез крапивницы. Идентифицировать уртикарные элементы, как правило, не составляет труда, за редким исключением пигментной и холинергической крапивницы (см. миниатлас на стр. 15). В случае пигментной крапивницы высыпания представляют собой гиперпигментированные пятна различного размера и локализации, которые только при расчесывании трансформируются в волдыри, а холинергическая крапивница характеризуется мелкими гиперемированными уртикариями размером 1 - 3 мм, которые окружены участками гиперемии. Однако во всех случаях необходимо начинать диагностический поиск с физикального обследования и тщательного сбора анамнеза. Если на основании опроса не удается выявить причиннозначимый фактор, то необходимо провести комплексное обследование, включающее лабораторные и инструментальные методы диагностики, направленное на выявление очагов хронической инфекции, системного заболевания, неопластического процесса, эндокринной патологии или другого сопутствующего заболевания, которое могло вызвать появление крапивницы. Кроме того, существуют вспомогательные диагностические процедуры, иногда необходимые для дифференциального диагноза форм физической крапивницы (табл. 2). Следует помнить о том, что правильно собранный анамнез и проведение диагностических тестов на самом больном может значительно сократить дорогостоящее дополнительное лабораторное обследование, что в наше время особенно актуально. Принципы лечения ХК Выбор схемы лечебных мероприятий непосредственно связан с формой крапивницы, хотя существует единая концепция терапии, отражающая общий терапевтический подход в каждом конкретном случае (табл. 3). 1. Установление причинных факторов основано на проведении диагностических тестов и имеет основополагающее значение для дальнейшего выбора терапии. 2. Элиминация причинных агентов, если таковые имеются, является залогом успеха дальнейшей терапии. В случае острой аллергической крапивницы показаны элиминационные диеты, исключающие причинный фактор, а также элиминация уже поступившего в организм аллергена с помощью очистительных клизм (не менее 3 дней подряд). При обострении ХК также необходимы элиминационные гипоаллергенные диеты с исключением продуктов - гистаминолибераторов, ограничение приема различных медикаментов, на фоне ко- торых появилась крапивница, и назначение ограничительного режима, исключающего эмоциональный и другие провоцирующие факторы. При любых формах физической крапивницы назначаются соответствующие ограничительные режимы, исключающие влияние причинных факторов. 3. В случае острой крапивницы или обострения ХК необходимо проведение мероприятий, направленных на купирование острого состояния. С этой целью показана дезинтоксикационная инфузионная терапия, заключающаяся в парентеральном введении гемодеза, системных глюкокортикостероидов (ГКС), таких как дексаметазон, в общей курсовой дозе в пересчете на дексаметазон 8 - 32 мг , системных антигистаминных препаратов I поколения (супрастин, тавегил). Длительность инфузионной терапии индивидуальна, зависит от эффективности, переносимости и не должна превышать 7-10 дней. В случаях особенно тяжелой крапивницы, плохо купируемой дезинтоксикационной терапией, следует проводить плазмаферез с удалением 1 000 мл плазмы за 1 процедуру. Кратность процедур определяют индивидуально. Таблица 1. Классификация крапивницы Иммунологически-обусловленная - анафилактический тип - цитотоксический тип - иммунокомплексный тип Анафилактоидная - вызванная медиатор-высвобождающими агентами - аспиринзависимая Физическая - дермографическая (механическая) - температурная (холодовая и тепловая) - холинергическая - солнечная - контактная - вибрационная ^ - идиопатическая - папулезная - пигментная - системный мастоцитоз - инфекционная крапивница - кожная форма васкулита и другие системные заболевания - обусловленная неопластическими процессами - эндокринная - психогенная ^ - наследственный ангионевротический отек - наследственный синдром, характеризующийся крапивницей, амилоидозом, глухотой - нарушение метаболизма протопорфирина 9 - наследственная холодовая крапивница - дефицит СЗв-инактиваторатрая крапивница может возникать в любом возрасте; Таблица 2. Диагностические тесты при физической крапивнице
Таблица 3. Концепция терапии крапивницы 1. Установление причинных факторов. 2. Элиминация причинных агентов. 3. Купирование обострения. 4. Базисная терапия (антигистаминные препараты II и III поколения). 5. Лечение основного заболевания. 6. Коррекция сопутствующих заболеваний. 7. Профилактика. Таблица 4. Критерии идеального антигистаминного препарата,блокирующего H1-рецепторы гистамина Фармакодинамика - быстрое начало действия; - эффективный контроль над всеми симптомами в течение 24 ч; - удобный режим дозирования; - противовоспалительная эффективность; - отсутствие тахифилаксии; - отсутствие последействия. Фармакокинетика - быстрое всасывание; - отсутствие кумуляции; - отсутствие печеночного метаболизма; - отсутствие лекарственных взаимодействий; - отсутствие необходимости корригировать дозу при назначении лицам пожилого возраста, пациентам с нарушениями функции печени или почек. Безопасность - полное отсутствие седативного эффекта; - отсутствие кардиотоксичности. Больным с наследственным ангионевротическим отеком (НАО) в период обострения необходимо проведение заместительной терапии нативной плазмой в дозе не менее 250-300 мл одномоментно, а также введение У/о раствора е-аминокапроновой кислоты внутривенно капельно в дозе 100 - 200 мл, затем - по 100мл капельно каждые 4 ч или 4 г внутрь до полного купирования обострения. При отеке в области лица и шеи дополнительно вводят фуросемид 40 - 80 мг, дексаметазон 8 - 12 мг. При развитии отека гортани ингаляционно вводят 0,1% раствор адреналина, 5% раствор эфедрина, (3-адреностимуляторы. Все случаи отека гортани, как наследственного, так и приобретенного, требуют немедленной госпитализации в ЛОР- или реанимационное отделение. 4. Базисная симптоматическая терапия любых видов крапивницы (за исключением холинергической и наследственного ангионевротического отека) заключается в постоянном приеме антигистаминных препаратов последнего поколения и является основополагающей для поддержания нормального качества жизни пациентов. Выбор антигистаминного препарата зависит от его эффективности, переносимости, побочных действий, а также финансовых возможностей в каждом конкретном случае. Тем не менее существуют определенные критерии идеального антигистаминного препарата (табл. 4), которым соответствуют, и то не в полной мере, лишь некоторые . Из наиболее эффективных антигистаминных препаратов следует назвать фексофенадин (телфаст) в суточной дозе 180 мг, который в большей степени отвечает названным критериям, а также цетиризин, хотя он и обладает в известной степени седативным действием, и другие. Определенный эффект оказывает сочетание H1 и Н2 блокаторов, тем более это оправдано у больных, страдающих хроническим гастритом или язвенной болезнью. При неэффективности антигистаминных препаратов, в особенности у больных с ХК, приходится прибегать к системным стероидам; из всех существующих предпочтительнее применять пролонгированные парентеральные формы системных ГКС (бетаметазон, триамсинолон и др.). В качестве базисной терапии следует рассматривать и психотропные препараты, обладающие транквилизирующим и седативным действием, поскольку больные, длительно страдающие ХК, эмоционально лабильны, у них нарушен сон, что в свою очередь поддерживает клинические проявления крапивницы. При холинергической крапивнице наиболее эффективны М - холиноблокаторы: беллатаминал, белласпон, беллоид и др.; антигистаминные препараты оказываются часто неэффективными, что объясняется особенностями механизмов холинергической крапивницы. Достаточно эффективными являются антидепрессанты, такие как доксепин, пароксетин, флюоксетин, являющиеся селективными ингибиторами серотонина, а также бензодиазепины - алпразолам, диазепам и др. 5. Лечение основного заболевания, на фоне которого развилась крапивница; коррекция сопутствующих заболеваний. Таким образом, крапивница - это понятие, объединяющее как собственно заболевание “крапивница”, имеющее в своей основе различные патогенетические и этиологические механизмы развития, так и частый симптом различных заболеваний; и только правильно проведенный диагностический поиск дает возможность направленно выбрать этиопатогенетическую терапию и определить основные пути профилактики в каждом конкретном случае. Приложение 6 ^ Н.И. Ильина д-р. мед. наук, Институт иммунологии Минздрава России Аллергический ринит (АР) - это заболевание слизистой оболочки носа, основой которого является аллергическое воспаление, вызываемое причинно-значимым аллергеном, клинически проявляющееся обильной ринореей, назальной блокадой, зудом в полости носа, повторяющимся чиханием и нередко аносмией. АР - весьма распространенное заболевание, встречающееся во многих развитых странах мира и поражающее около 10 - 20% общей популяции. Как за рубежом, так и в нашей стране отмечается увеличение частоты встречаемости АР в последнее десятилетие. АР подразделяют на сезонные аллергические риниты (САР), причиной которых является сезонное появление аллергических частиц в воздухе (пыльца растений, споры простейших грибов) и круглогодичные аллергические риниты (КАР), причиной которых чаще всего являются клещи домашней пыли и перхоть домашних животных. САР может быть связан с разнообразными пыльцевыми аллергенами, включая травы, Parietaria, Ambrosia, Artemisia, березу, оливковое дерево, орех и др. Распространенность САР четко зависит от географического региона, времени года (сезон цветения) и местного климата. Календарь цветения основных растений, пыльца которых является причинным аллергеном для возникновения САР в средней полосе России приводится в табл. 1. ^
Механизмы АР В основе развития АР лежит IgE-опосредованная аллергия, сопровождающаяся воспалением слизистой оболочки носа различной интенсивности. Главными участниками аллергического воспаления в слизистой оболочке носа являются тучные клетки, эозинофилы, лимфоциты, базофилы и эндотелиальные клетки. Участие этих клеток определяет раннюю и позднюю фазы аллергической реакции. Гистамин является главным медиатором, продуцируемым тучными клетками при сезонном и круглогодичном воздействии аллергена, однако появлению симптомов могут способствовать и другие медиаторы, такие как лейкотриены, простагландины и кинины, взаимодействующие с нервными и сосудистыми рецепторами. Клинические проявления и функциональные нарушения, обусловленные различными биохимическими медиаторами, представлены в табл. 2. ^
^
^
^
^ Условно пациентов как с САР, так и с КАР по выраженности того или иного симптома можно разделить на 2 группы: “чихальщики” и “блокадники” (табл. 3). Пациенты, страдающие САР, относятся чаще к группе “чихальщиков”, хотя это разделение весьма условно. Некоторые различия двух форм АР суммированы в табл. 4. ^ Сбор анамнеза имеет основное значение в диагностике АР. Нередко для установления правильного диагноза и назначения лечения достаточно в ходе беседы с пациентом установить ведущий причинно-значимый аллерген. Необходимо выявить сезонность заболевания, возникновение или усиление симптомов АР при непосредственном контакте с тем или иным аллергеном (контакт с пыльцой, домашними животными, обострение при уборке квартиры и др.). Наличие или отсутствие эффекта элиминации, влияние факторов погоды, продуктов питания, смены климатической зоны. ^ использовать покрытия для матрасов, одеял и подушек, не проницаемые для аллергенов; тщательно пылесосить матрасы, подушки, пространство вокруг изголовья кровати и пол в спальне каждую неделю; заменить пуховые подушки и одеяла и шерстяные пледы синтетическим; стирать их каждую неделю при температуре 600С; по возможности убирать ковры; каждую неделю протирать влажной тряпкой все поверхности, в том числе подоконники и верхнюю часть шкафов; повесить хлопчатобумажные занавески и часто стирать их; использовать пылесосы с одноразовыми бумажными пакетами и фильтрами или пылесосы с резервуаром для воды. Одевать маску во время уборки. Желательно, чтобы уборку проводил другой человек; применять химические средства (акарициды), уничтожающие клещей. Другие помещения особое внимание уделять уборке мебели, обитой тканями. Пылесосить мебель по крайней мере два раза в неделю, в том числе ручки и спинки стульев и подголовники. Дети во время уборки больные дети должны находиться вне помещения и возвращаться туда не ранее, чем через 2 ч; дети не должны спать с меховыми игрушками в кровати. Игрушки необходимо пылесосить, подвергать химической чистке или класть в морозильник (-200С) на ночь, чтобы уменьшить количество клещей. Домашние животные по возможности удалить домашних животных; не заводить новых животных; домашние животные никогда не должны находиться в спальне. При появлении аллергических заболеваний в семье нежелательно заводить меховых и пушных животных, так как со временем может развиться гиперчувствительность, признаки которой отсутствовали при первом контакте; регулярно мыть животное. ^ мониторирование и прогнозирование сезонов цветения растений; избегать регионов, где в воздухе содержится большое количество пыльцы; оставаться дома во время периода цветения растений; плотно закрывать окна и двери; использовать защитные фильтры в автомобилях; носить очки на улице. ^
Наследственность Необходимо обратить внимание на наличие аллергического заболевания у ближайших родственников. ^ Профессиональные (производственные аллергены, различные раздражители), бытовые (дом, школа, животные) факторы являются вескими в развитии АР. ^ Наиболее часто АР сочетается с аллергическим конъюнктивитом, атопической бронхиальной астмой, атопическим дерматитом. ^ Классическими симптомами являются: “аллергический салют”, “аллергические очки”, отечность под глазами, постоянно открытый рот, “шмыганье” носом, покраснение кожи вокруг крыльев носа. При риноскопии следует обращать внимание на состояние носовой перегородки, цвет слизистой (бледно-розовый, ярко-красный, пятна Воячека), характер выделений, наличие полипов. Таблица 9  Таблица 10 Таблица 11 Таблица 12 Таблица 13 Аллергодиагностика 1. Кожное тестирование. 2. Определение общего и аллергенспецифического IgE. 3. Провокационные назальные тесты. Основным методом диагностики являются кожные пробы, которые проводятся в аллергологическом кабинете специально обученным персоналом. Метод является весьма информативным, прост и безопасен в применении, дешев. Обычно используют пробы уколом. Однако этот метод имеет ряд ограничений, затрудняющих правильную трактовку результатов (уртикарный дермографизм, прием антигистаминных препаратов, кожные заболевания). В этом случае важное диагностическое значение имеет определение уровня специфического IgE в сыворотке (определение аллергенов или их групп). Сенсибилизация к аллергену не всегда означает, что пациент страдает аллергическим заболеванием, поэтому необходимо оценить клиническое значение результатов кожной пробы или определить уровень специфических IgE. Клиническое значение полученных данных при САР обычно можно продемонстрировать на основании тщательного изучения анамнеза, в то время как при КАР может быть полезной назальная проба с провокацией аллергена. ^ Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика КАР и круглогодичных ринитов не аллергической природы. Важнейшие признаки аллергических и неаллергических ринитов представлены в табл. 5. Лечение АР Основными принципами лечения АР и других аллергических заболеваний являются: 1. Устранение (уменьшение) контакта с причинно-значимыми аллергенами. 2. Фармакотерапия. 3. Аллергенспецифическая иммунотерапия. 4. Обучение пациентов. Устранение (уменьшение) контакта с причинно-значимыми аллергенами Благоприятный эффект различных мер, направленных на удаление аллергена из окружающей среды, в полной мере проявляется лишь через несколько недель или месяцев. В большинстве случаев полное исключение контакта с аллергеном по практическим или экологическим причинам невозможно. Тем не менее по возможности до назначения лекарственных препаратов или на фоне их применения целесообразно предпринять меры с целью уменьшения контакта с аллергеном (табл. 6, 7). Единственным эффективным методом борьбы с аллергенами перхоти животных является устранение домашних животных из дома. Фармакотерапия В лечении АР используют 5 основных групп лекарственных препаратов: 1. Антигистаминные препараты 2. Стабилизаторы мембран тучных клеток 3. Сосудосуживающие препараты 4. Антихолинергические средства 5. Кортикостероиды. В табл. 8 представлены основные эффекты различных лекарственных средств, используемых для лечения АР. Пероральные антигистаминные средства широко применяют при лечении АР, так как они, связываясь с гистаминовыми рецепторами, обладают конкурентным антагонизмом к основному медиатору тучных клеток и базофилу гистамину. Применение антигистаминных средств I поколения (хлорфенирамина, дифенгидрамина, прометазина, триполидина) ограничивается их седативными и антихолинергическими эффектами. Другим доводом против их применения является короткий период полувыведения. Антигистаминные средства II поколения (акривастин, астемизол, азеластин, цетиризин, эбастин, лоратадин, терфенадин) и III поколения (фексофенадин) эффективно уменьшают симптомы АР, действие их наступает быстро (в течение 1-2 ч) и продолжается в течение 12-24 ч за исключением акривастина, метаболизм и фармакокинетика этих препаратов имеют определенные особенности. Биодоступность. Антигистаминные препараты II поколения крайне редко вызывают нежелательные побочные действия со стороны ЦНС и антихолинергические эффекты, что значительно отличает их от предшественников. Недостатком некоторых из них является возможность развития тяжелых желудочковых аритмий из-за удлинения интервала QT, особенно при комбинации с макролидами и некоторыми противогрибковыми антибиотиками. Это в основном относится к терфенадину и астемизолу (в некоторых странах их применение запрещено). Цетиризин и фексофенадин (представитель III поколения) в этом отношении безопасны. Таким образом, терапевтический индекс антигистаминных препаратов II и III поколения достаточно высок и их следует считать средствами первого ряда в лечении АР. ^ В настоящее время существует 2 местных антигистаминных препарата - азеластин и левокабастин. Они являются эффективными и высокоселективными блокаторами Н1-гистаминных рецепторов. Азеластин и левокабастин в виде назального спрея быстро купируют зуд и чихание. Препараты имеют высокий профиль безопасности. ^ После появления беклометазона в 1973 г. его с успехом использовали для местной терапии АР. В последующем были разработаны несколько новых местных ГК (будесонид, флютиказон пропионат, мометазон фуроат, триамцинолона ацетонид). Препараты назначают 1 - 2 раза в день. Все местные ГК сегодня применяют в виде механического или сухого порошка. ГК обладают мощными противовоспалительными свойствами, воздействуя практически на все звенья аллергического воспаления. По своей эффективности местные ГК превосходят антигистаминные средства и местные кромогликаты. Современные интраназальные ГК хорошо переносятся и не вызывают атрофию слизистой оболочки носа при длительном применении. Иногда они дают побочные эффекты в виде сухости и незначительных носовых кровотечений. Описаны единичные случаи перфорации перегородки носа при их длительном применении. У больных, получающих только интраназальные ГК, риск поражения гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы небольшой благодаря низкой биодоступности этих препаратов и их применению в малых дозах. Местные ГК можно рассматривать как высокоэффективные средства первого ряда в лечении АР среднетяжелого и тяжелого течения. Кромоны Для лечения аллергических заболеваний применяют динатрия кромогликат (кромолин) и натрия недокромил. Эти препараты оказывают действие на тучные клетки. Препараты менее эффективны, чем антигистаминные средства и местные ГК, но являются безопасными и практически полностью лишены побочных эффектов. Кромолы не являются основными средствами лечения АР, но показаны для профилактики и лечения легкого и начального АР. Деконгестанты Деконгестанты (Д) или сосудосуживающие средства оказывают влияние на симпатическую регуляцию тонуса кровеносных сосудов за счет действия на адренергические рецепторы. Для местного введения в виде капель и аэрозолей чаще используют a2-адреномиметики (оксиметазолин, ксилометазолин, нафазолин). Наиболее широко используемыми Д являются сосудосуживающие препараты, такие как эфедрин, фенилэфрин, и особенно псевдоэфедрил. Обычно они оказывают более слабое действие на заложенность носа, чем местные средства, но не вызывают феномен отмены (вазодилатация). Кратковременное применение местных препаратов не приводит к функциональным или морфологическим изменениям. Длительное использование (более 10 дней) подобных препаратов может сопровождаться тахифилаксией, отечностью слизистой оболочки носа и “медикаментозным ринитом”. Псевдоэфедрин не рекомендуют назначать маленьким детям (до 1 года) и пожилым людям (старше 60 лет), беременным женщинам, больным артериальной гипертонией, кардиопатией, гипертиреозом, глаукомой и психическими заболеваниями. ^ Основным действием ипратропиума бромида является блокада мускариновых рецепторов. В связи с этим ипратропиума бромид уменьшает только ринорею. У больных АР обычно наблюдаются заложенность носа, зуд и чихание, поэтому у подавляющего большинства таких пациентов предпочтительно применять другие препараты. ^ Этот метод применяется эмпирически для лечения респираторной аллергии с 1911 г. В настоящее время эффективность АСИ подтверждена в большом числе контролируемых исследований как за рубежом, так и в нашей стране. АСИ показана больным с клиническими признаками IgE-опосредованного заболевания, начинать ее следует на ранних этапах аллергических заболеваний, чтобы добиться максимального эффекта. АСИ должен проводить врач-аллерголог. Согласно согласительному заключению по лечению АР (Allergy, 2000; 55), рекомендуются ступенчатые схемы лечения САР и КАР, приведенные в табл. 9-12. ^ В принципе лечение детей не отличается от лечения взрослых, однако необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать нежелательных эффектов, которые типичны для этой возрастной группы (Allergy, 2000; 11). При лечении КАР у маленьких детей всегда следует избегать применения ГК внутрь, интраназальную дозу подбирают с учетом возраста ребенка (табл. 13). АР оказывает различное влияние на физическое, психологическое и социальное здоровье пациентов. Роль АР как причины страданий и ухудшения качества жизни явно недооценивается. В Европе прямые затраты, связанные с АР, ежегодно составляют 1-1,5 млрд евро, а непрямые затраты - 1,5-2 млрд евро. При оценке социально-экономического значения болезни необходимо учитывать ассоциации АР с другими заболеваниями, в том числе бронхиальной астмой, синуситами, средним отитом, полипозом носа, инфекциями дыхательных путей. Поэтому значение алгоритмов диагностики и лечения АР является необходимым как для специалистов, так и для врачей общей практики. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям