Обзор литературы. Клинико-эпидемиологические особенности острого лейкоза, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза и рецидивов этих заболеваний
|
|
Скачать 0.51 Mb.
|
|
Обзор литературы. Клинико-эпидемиологические особенности острого лейкоза, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза и рецидивов этих заболеваний у детей. Одной из наиболее драматических областей медицины является онкология. Сегодня отмечается тенденция к росту заболеваемостью детей злокачественными новообразованиями [2]. Структура наиболее частых онкологических заболеваний у детей представлена на диаграмме 1.  Относительная частота онкологических заболеваний у детей. Как видно из диаграммы, в детском возрасте наиболее частыми являются опухоли кроветворной и лимфоидной тканей (33%). Из гемобластозов существенно преобладает острый лейкоз (19%), как правило, лимфобластный (65%) по сравнению с миелоидным (2%) и очень редко (в отличие от взрослых) встречаются хронические формы лейкозов (3%). Среди поражений лимфатических узлов часто встречаются лимфосаркома (неходжкинская лимфома) (около 10%) и лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) (4%). Среди злокачественных опухолей различных органов и тканей наиболее часто диагностируются опухоли центральной нервной системы (около 27%), реже - почек (нефробластома)-10%, нейробластома-10%, саркомы костей и мягких тканей (10%), и пр. опухоли 3%. Редкость злокачественных новообразований у детей по сравнению со взрослыми придает особую значимость достоверности статистических показателей заболеваемости и смертности, больных в этом возрасте. Цифры официального общего показателя заболеваемости детей злокачественными новообразованиями в России составляет - 9,5-13 на 100 тыс. детского населения также в основном связаны с недоучетом. Среднее число ежегодно регистрируемых детей со злокачественными опухолями увеличилось за последнее десятилетие на 20% и достигло 6,45 тысяч. Острый лейкоз (ОЛ) - группа заболеваний, характеризующихся злокачествен, ной клональной пролиферацией гематопоэтических клеток, коммитированных в определенном направлении, с выселением и угнетением нормальных гемопоэтических ростков из костного мозга и пролиферацией, в основном, в ретикуло-эндотелиальных органах и центральной нервной системы [2]. Установлено, что пик заболевания приходится на возраст от 2 до 5 лет с постепенным уменьшением числа заболевших в возрасте 7 лет и старше. Менее заметный рост числа заболевших приходится на возраст 10—13 лет. Мальчики болеют ОЛ чаще (53,8%), чем девочки (46,2%) (т.е. соотношение заболеваемости мальчиков и девочек - 1.1:1.2-1.3:1.0) [3,4,54]. Эта закономерность особенно отчетливо прослеживается в возрастном периоде от 2 до 5 лет, когда формируется так называемый младенческий пик возрастной заболеваемости ОЛ. В возрасте 10—13 лет заболеваемость ОЛ имеет примерно одинаковый уровень [3,5,6]. Частота лейкозов у детей в России составляет 3,2—4,4 на 100 000. В Республике Мордовия заболеваемость ОЛ по данным 2003 года составляет 3,5- 4,2 случая на 100 000 детского населения. В целом эти цифры остаются стабильными на протяжении последних лет [5,6]. В детском возрасте наиболее чаще регистрируются ОЛЛ -75%; остальное число представлено острым нелимфобластным лейкозом (ОНЛЛ) - 18-20% [3,6,9]. Считается, что возникновение острого лейкоза могут обусловить следующие факторы: (чаще всего); наследственные: Синдром Блума, анемия Фанкони, синдром ICF, синдром поломки Nijmegen, синдром Seckel "птицеголовые карлики", пигментная ксеродерма, атаксия телеангиэктазия. До настоящего времени этиология ОЛ окончательно не установлена. Современная концепция этиологии и патогенеза основана на предположении об этиологической роли различных эндо - и экзогенных факторов (онкогенные вирусы, неблагоприятные факторы внешней среды, ионизирующая радиация и т. д.), приводящих к мутации соматических или зародышевых клеток, относящихся к системе кроветворения [2,56]. Получены убедительные доказательства участия вирусов в развитии некоторых форм лейкозов у человека и животных [10,57]. Здесь речь должна идти, прежде всего, о вирусе ATLV (вирус Т-клеточного лейкоза взрослых), который при культивировании с лимфоцитами вызывает их трансформацию и передается горизонтальным путем [2,58]. Из других вирусов, способных участвовать в лейкемогенезе, можно выделить вирус Эпсштейна-Барра, который вызывает лимфому Беркитта у детей в некоторых районах Африки и поражает только В-лимфоциты. Очень активно изучаются ретровирусы, как возможные этиологические факторы в патогенезе лейкозов [2,59]. Потенциально опасными являются вирусы, несущие в своем аппарате онкогены, которые в течение несколько суток способны индуцировать опухоль. Активация онкогена может привести усилению пролиферации и разобщению, сцепленных в норме, процессов дифференцировки и пролиферации. [2,11,60]. Согласно клоновой теории, рост лейкозной популяции происходит из одной клетки, и скорость роста зависит от доли активно пролиферирующих клеток, их генерационного времени, числа клеток с ограниченной продолжительностью жизни, скорости потери клеток. Когда лейкемическая популяция достигает определенной массы, происходит торможение дифференцировки нормальных стволовых клеток и резко падает нормальная продукция [18,54]. Итак, для возникновения лейкемического перерождения клетки необходимы следующие условия: высокий пролиферативный потенциал, наличие богатой рецепторами поверхности, клональная изменчивость, внешние и внутренние мутагены. Всем этим условиям отвечают клетки гемпоэтической и лимфоидной системы у детей [4,19]. В результате многих исследований выявлено, что 75% заболевших ОЛ проживало в экологически неблагополучных районах [10,20]. Заболевание возникло при наличии проф. вредностей у родителей в 25% и отягощенной по онкологической патологии наследственности - в 22,5% случаев [20, 21]. Чаще ОЛЛ возникал у редкоболеющих детей (62,5%), причем аллергия в анамнезе отмечалась редко (12,5%) [20,22]. Примечателен факт частой встречаемости патологии у детей с 0(l)Rh+ и A(2)Rh+ группами крови (35,0% и 37,5% соответственно) [14,20,63]. Считается, что внутриматочное облучение плода, при диагностических рентгенологических исследованиях значительно повышает риск заболевания ОЛ для будущего ребенка [14,16]. Большой интерес представляет влияние предшествующего облучения на риск развития лейкемии у потомства. Существуют прямо противоположные данные о роли предшествующего облучения родителей. Одни свидетельствуют о повышенном риске для детей [4,18,23], другие этой связи не показывают [14,64]. Постнатальное диагностическое обследование также, по-видимому, не повышает риск заболевания, хотя хорошо известно, что лечебная лучевая терапия может стать причиной развития не только ОЛ, но и других злокачественных опухолей [14]. Влияние электромагнитных полей на развитие детских лейкозов в настоящее время интенсивно изучается в ряде стран (США, Германия, Канада и Великобритания) [65,66]. Существуют исследования, в которых демонстрируется связь повышенной заболеваемости ОЛЛ и ОНЛЛ у детей, матери которых имели в анамнезе выкидыш, что может быть связано с однотипным влиянием факторов окружающей среды или с врожденным генетическим дефектом [20,56]. Однако исследования такого рода продолжаются, и окончательные выводы еще предстоит сделать в будущем. По крайней мере, в 9 исследованиях указывается, что дети с высоким весом, при рождении имеют в 2 раза больший риск заболеть ОЛЛ и, наоборот, среди заболевших ОЛЛ практически не встречалось маловесных детей. Однако эти исследования касались только развития ОЛЛ у детей до года [12,14]. Относительно других групп, достоверных данных о повышенном риске заболеваемости ОЛЛ, связанном с весом при рождении нет. В настоящее время существуют четкие данные о риске заболевания ОНЛЛ детей, матери которых употребляли алкоголь во время беременности. В частности, исследованиями последних лет [5,21] установлено, что этот риск особенно велик для некоторых типов ОНЛЛ. Более того, указывается также и на умеренный риск заболевания ОЛЛ. Относительно влияния курения, данные тоже противоречивы: в некоторых публикациях просматривается связь с повышенной заболеваемостью ОЛ [5,14] , тогда как другие этой связи не находят [67]. Клиническая практика показала, что ОЛ у детей не однороден как по клиническим проявлениям, реакции на терапию, так и по прогнозу заболевания. Это послужило основанием к попыткам разделить ОЛ на более однородные по течению и прогнозу группы. [11,68,69]. В 1976 году была принята франко-американо-британская (FAB) классификация острых лейкозов на основании цитоморфологических и цитохимических исследований с выделением ОЛЛ 3-х типов: LI, L2, L3 и Ml (малодифференцированный миелобластный лейкоз), М2 (высокодифференцированный миелобластный лейкоз), МЗ (промиелоцитарный лейкоз), М4 (миеломонобластный лейкоз), М5 (монобластный лейкоз), М6 (эритромиелоз), М7 (мегакариоцитарный лейкоз), М8 (эозинофильный лейкоз). Отдельно выделяется недифференцированный острый лейкоз с типом клеток LO/MO [4,24,70]. Согласно этой классификации, ОЛЛ с клетками типа L1 чаще встречается у детей и имеет лучший прогноз. Лимфобластный лейкоз L2 встречается как у детей, так и у взрослых. У детей возможно сочетание вариантов, типа L1/L2; L2/L1 [71]. Разработка гибридомной технологии с использованием спектра высокоспецифических моноклональных антител для идентификации дифференцировочных антигенов лимфоцитов позволила выявить значительное число генетически более однородных субвариантов ОЛЛ у детей, при которых фенотип бластных клеток соответствует ранним стадиям онтогенеза лимфоидных клеток предшественников [5,27]. Выделяют такие субварианты как Tl, T2, ТЗ, общий, la-подобный, пре-В, В, «нулевой». Было показано, что среди всей популяции ОЛЛ в 70—75% случаев встречается «нулевой» вариант заболевания, дающий 90% полных ремиссий. Этот вариант является «благоприятным» по своему течению и ответу на терапию. Большинство детей с данным вариантом имеет 5-летнее безрецидивное течение заболевания. В 20% случаев встречаются Т - ОЛЛ с достижением полных ремиссий в 80—85% случаев. Еще более редко встречается В-ОЛЛ (4—5% случаев), характеризующийся неблагоприятным прогнозом [25,28,29,73]. Различные морфологические варианты ОЛ характеризуются хромосомными аномалиями, что важно для диагностики и прогнозирования заболевания. Для ОЛ у детей с неблагоприятным прогнозом характерны следующие транслокации: t(4,11) и t(9,22), делеция длинного плеча хромосомы 6 и 14 (маркеры 6q и 14q). Высокая частота ремиссий наблюдается у больных с нормальным кариотипом (46XX и 46 XY), а наличие в кариотипе бластов с более 50 хромосомами, является прогностически самым неблагоприятным в течение заболевания. Гиперплоидность наблюдается при пре - пре-В клеточном варианте ОЛЛ и является самым неблагоприятным фактором прогноза. Разделение большой неоднородной группы острых миелоидных лейкозов на три прогностические подгруппы в зависимости от особенностей кариотипа предложено около 20 лет назад (Heim et Mitelman, 1995). За прошедшие годы классификация изменилась и продолжает меняться. Это обусловлено накоплением новых знаний о клиническом значении неслучайных хромосомных аномалий. Неблагоприятными в прогнозе являются кариотип t(3;3) аномалии 11q23,-7,-5, del5q, характеризующийся высоким риском развития вторичных ОМЛ.Клиническая картина ОЛ складывается из комплекса синдромов: анемиче- ский, интоксиционный, пролиферативный, геморрагический, костно-суставной, синдром специфического поражения яичек и яичников, синдром специфического поражения кожи и слизистых оболочек, синдромы поражения почек, сердечно- сосудистой, дыхательной системы, поражение нервной системы, выраженность которых значительно варьирует при разных формах заболевания. Не редко острый лейкоз манифестирует под маской интеркуррентного заболевания (ангина, грипп, пневмония, стоматит) [4,5]. Диагноз ОЛ основывается на сопоставлении всего комплекса клинических проявлений, данных цитологического исследования клеток периферической крови с обязательным подсчетом общего количества тромбоцитов и данных исследования костного мозга [5]. Современный анализ миелограммы включает проведение морфологического исследования клеток костного мозга, цитохимических исследований, иммунологического фенотипирования и цитогенетических исследований [28,31,61]. На этапе разработки находятся новые методы диагностики и прогнозирования острого лейкоза [32,35]. Основная цель терапии ОЛ у детей в настоящее время — излечение. Эффективность терапии, достигаемая современными программами очень высока и составляет для ОЛЛ 65-75%. Первая полная ремиссия достигается в 85-90% случаев. Эффективность лечения ОНЛ ниже и составляет 40-50%. Приведенные цифры отражают пятилетнюю безрецидивную выживаемость и могут рассматриваться как выздоровление [1,6,75]. Наибольшее распространение в России получили программы терапии ОЛ, разработанные исследовательской группой BFM (Berlin- Frankfurt - Германия). В их основу положено активное использование химиотерапии.Разрабатываются и другие методы лечения,такие как иммунотерапия, химиоимуннотерапия, тотальное облучение , но они пока не получили широкого клинического применения, а испоьзуются пока только на экспериментальных моделях. Последними разработками исследовательской группы BFM являются: ALL BFM 90 - для ОЛЛ, ALL - REZ BFM 90 - для лечения рецедивов ОЛЛ, ALL BFM 87 - для лечения ОНЛЛ [2]. Современный подход к лечению лейкозов базируется на нескольких принципах. Главным из них является программность химиотерапии. Под программностью следует понимать строгое соблюдение всех компонентов выбранной для лечения терапевтической схемы. Большинство схем включает в себя индукцию клинико-гематологической ремиссии, консолидацию, реиндукцию (повторную индукцию) и поддерживающую терапию [1,77,78]. Самопроизвольное внесение изменений в химиотерапевтические протоколы резко снижают шансы на успех. Поэтому недопустимо изменение доз химиопрепаратов, предусмотренных программой лечения. Огромное значение имеет сопроводительная терапия лейкозов, включающая в себя психологическую помощь пациенту, его членам семьи, профилактику инфекционных осложнений и заместительную терапию компонентами крови [35,36]. Точное соблюдение химиотерапевтической программы дает возможность в определенной мере прогнозировать развитие событий [37,38]. В настоящее время при остром лейкозе у детей принято выделять факторы прогноза:
В таблице 1 изложены основные прогностические признаки, на основании которых формулируется прогноз заболевания для каждого больного. ^
При этом учитывается возраст больных, степень увеличения лимфатических узлов, селезенки и печени, число лейкоцитов, наличие бластов в периферической крови в момент постановки диагноза, морфологическая и иммунологическая характеристика бластных клеток [4,25,73]. Следующий вопрос, требующий обсуждения, касается гетерогенности прогностических групп, выделенных на основании особенностей кариотипа, и, в частности, группы с благоприятным прогнозом. Как известно, 5-летняя выживаемость у больных этой группы составляет 60-70%. До начала лечения или в период клинико-гематологической ремиссии невозможно предсказать, кто именно попадет в эти 60-70%, а у кого разовьется ранний рецидив. Однако известен целый ряд клинических показателей, ассоциированных с худшим прогнозом, а именно с более частым развитием ранних рецидивов при ОЛ. Среди таких показателей следует отметить экспрессию антигена CD56 на бластных клетках, недостаточное снижение количества бластных элементов в костном мозге на 14-21 день лечения, дополнительные аномалии кариотипа, высокий лейкоцитоз на момент установления диагноза (Schoch et al, 1996; Baer et al., 1997; Daniels et al., 1999; Peniket et al., 1999; Ferrara et al., 2000). Имеются также сообщения о том, что признаки дисплазии клеток остаточного (нелейкозного) эритроидного и мегакариоцитарного ростков костного мозга до лечения предвещают невысокую эффективность терапии при ОНЛЛ de novo (Tamura et al., 1998; Lemez et al., 2000). Относится ли это к лейкозам из благоприятной прогностической группы, пока не ясно. Выявление в каждом случае ОЛ прогностически неблагоприятных симптомов еще на этапе постановки диагноза может оказаться полезным для оптимизации протоколов лечения. Низкая эффективность лечения детей до года связывается с физиологическими особенностями постнатального развития и особой злокачественностью В -лимфолейкоза, характерного для этого возраста. После 12 лет относительно неблагоприятный прогноз, возможно, связан с пубертатным периодом, особенностями гормонального статуса больных [4]. Анализ других публикаций, представленных в литературе, также показывает, что наиболее существенно влияют на неблагоприятный исход ОЛЛ гиперлейкоцитоз периферической крови (более 20,0x10 9/л), увеличение селезенки и печени (более чем на 5 см ниже реберной дуги), а в некоторых случаях L2 морфологический вариант заболевания [22,31,74]. При характеристике ОМЛ неблагоприятными признаками являются факторы, от которых зависит прогноз ОМЛ у детей. К клиническим можно отнести возраст, пол, анамнез, размеры паренхиматозных органов, выраженность геморрагического синдрома, инициальное поражение ЦНС, время наступления ремиссии, количество курсов химиотерапии. Среди лабораторных прогностических факторов выделяют чувствительность бластных клеток к химиопрепаратам in vitro, количество лейкоцитов в анализе периферической крови, FAB-вариант ОМЛ, уровень фибриногена, уровень лактатдегидрогеназы, наличие палочек Ауэра в бластах. Прогноз при ОМЛ зависит от FAB-морфологического варианта, данных генетического исследования и иммунофенотипа бластных клеток. Так, наиболее благоприятную группу составляют больные с морфологическими вариантами М1, М2 с t(8;21), t(9;11), М3 с t(15;17) или М4 с inv(16). В неблагоприятную для прогноза группу входят больные с вариантами М4 без inv(16), М5, М6 и М7, а также пациенты, при исследовании кариотипа опухолевых клеток которых были выявлены следующие хромосомные аномалии: t(9;22), t(6;11), t(10;11), del5q-, del7q-, моносомии -5, -7. Кроме того, обзор литературных данных, показывает, что на прогноз ОМЛ неблагоприятно влияет экспрессия эритроидных и В-линейных антигенов на поверхности бластов. Для риска развития рецидива по программе mBFM-90 в большей степени имеют значение два иммунологических признака (экспрессия CD38 и CD34) [22]. За редким исключением рецидив любой злокачественной опухоли - событие прогностически значительно более серьезное, чем диагноз первичной опухоли, поскольку лечение рецидива намного сложнее и менее эффективно [42]. Прогностическое значение имеет мониторинг минимальной резидуальной болезни (МРБ) как при остром миелоидном лейкозе, так и при ОЛЛ. Для изучения этого вопроса методом полимеразной цепной реакции с обратной транскрипцией ОТ-ПЦР исследуется экспрессия специфических химерных генов. Несмотря на прогресс в результатах лечения ОЛ, лечение рецидивов ОЛЛ и ОМЛ до настоящего времени все еще остается большой проблемой в детской онкологии. Рецидивы при ОЛЛ возникают чаще, за счет большей встречаемости в группе, рецидивов ОМЛ в структуре детской онкологической заболеваемости намного меньше, но они хуже поддаются лечению ^ .
В зависимости от локализации и времени возникновения рецидива различают: ранний рецидив (рецидив, возникающий в период до 6 месяцев после окончания терапии предшествующего заболевания (первичного ОЛ или его рецидива); сверхранний рецидив (рецидив, возникающий в первые 18 месяцев после первичной постановки диагноза); поздний рецидив (рецидив, который возникает позднее 6 месяцев после окончания терапии последней манифестации ОЛ). По локализации:
Нейролейкоз: об изолированном рецидиве говорят тогда, когда у больного определяется 10 и более лейкемических клеток в мкг ликвора или есть характерные для поражения центральной нервной системе при ОЛ неврологические симптомы без сопутствующего поражения костного мозга и других органов. Если количество бластов в костном мозге 5% и больше, то говорят о комбинированном рецидиве [2,4]. В развитии ЦНС рецидива большую роль играют генетические связи (гемопоэз в хориональном сплетении у 18 мм эмбриона; Fc-рецепторы на клетках микроглии). Проникновение бластных клеток в ЦНС: прямой путь из костного мозга костей черепа по адвентициям венул и оболочкам нервов, через системный кровоток путём миграции через венозный эндотелий и в местах геморрагий. Чрезвычайно низкая скорость пролиферации, повторное заселение бластными клетками костного мозга. Можно предположить, что сочетание анемии с развившейся гипоксией и гипоксимеческой энцефалопатией, тромбоцитопения с нарушением свертываемости крови влияют на проницаемость сосудистой стенки наиболее васкуляризованного региона, каким является ЦНС. Увеличение массы лейкозных клеток в циркулирующей крови (гиперлейкоцитоз, выраженная лейкозная метаплазия костного мозга) создает условия для раннего метастазирования в ЦНС. ^ при изолированном тестикулярном рецидиве количество бластов в костном мозге не должно превышать 5%. Если количество бластов в костном мозге 5% и более, то говорят о комбинированном рецидиве [2,19]. Специфическое поражение половых желез является отдаленным клиническим симптомом патоморфоза на фоне лечения ОЛ. Риск развития тестикулярных рецидивов увеличивается с исходным гиперлейкоцитозом, анемией, тромбоцитопенией, гиперплазией периферических и медиастинальных л/у. Возможны другие локализации первичного рецидива: в кожу, кости, глазницу, средостение, изолированный лимфоузел или миндалину [2,54]. Изучение различных механизмов становления и развития рецидивов, возникновение которых, к сожалению, отмечается даже при строгом соблюдении всего комплекса комбинированного химиолучевого воздействия, представляет большой интерес [41]. Резистентность опухолевых клеток к химиопрепаратам является основной причиной рецидивов заболевания и смерти большинства больных (90%) [Young, 1990; Effert et al., 1992; Bashir et al., 1993]. Различают несколько факторов развития резистентности, к ним относятся: 1) фармакокинетическая резистентность (низкая концентрация препарата в опухоли, плохая васкуляризация опухолей, высокое внутриопухолевое давление); 2) физиологическая резистентность (влияние рН в опухоли); 3) опухолевая ростовая кинетическая резистентность (низкая фракция делящихся клеток); Существует два основных механизма возникновения клеточной лекарственной резистентности: 1) экспрессия специфических белков, отвечающих за "нейтрализацию" химиопрепарата в опухолевой клетке. К таким белкам относятся Pgp170, MRP, LRP, глутатион-трансфераза П и т.д.; 2) нарушение механизма гибели клеток под действием химиопрепаратов. К этому механизму относится блокирование апоптоза при мутациях р53, гиперэкспрессии Bcl-2, уменьшение экспрессии CD95 и т.д. Недавно было показано, что противоопухолевые препараты могут действовать через CD95(Fas/APO-1) рецептор-лигандную систему, индуцируя экспрессию лиганда. Взаимодействие Fas-лиганда с экстрацеллюлярным доменом Fas-рецептора может приводить к его тримеризации и активировать процесс программируемой клеточной гибели. Отсутствие экспрессии CD95 рецептора в опухолевых клетках может приводить к их ускользанию от иммунологического контроля и блокированию запуска апоптоза, вызванного химиотерапией. Экспрессия CD95 рецептора и его связь с прогнозом исхода заболевания плохо изучены в солидных опухолях. Однако, при остром лимфобластном лейкозе (ОЛЛ) у детей и миелодиспластическом синдроме (МДС) экспрессия рецептора CD95 имеет прогностическое значение. Было показано, что у детей больных ОЛЛ с CD95+ бластами медиана 10-летней выживаемости не была достигнута, тогда как в CD95-отрицательной подгруппе этот показатель составил 24 мес. Больные МДС, чьи клетки костного мозга экспрессировали этот антиген, имели лучшую выживаемость по сравнению с больными с CD95-отрицательными клетками. В исследованиях Johnstone R.W. c соавт. лейкемические линии клеток, экспрессирующие ген mdr-1, в отличие от их родительских mdr-1-линий, были резистентны к воздействию рекомбинантного FasL и -радиации, индукторов Fas-опосредованного апоптоза 19. В опытах Friesen C. с соавт. отмечалось подавление расщепления ПАРП и апоптоза в mdr-1+, но не в mdr-1- клетках, после воздействия на них как FasL, так и цитостатиков. Повышенная резистентность в mdr-1+ линиях клеток к апоптозу не была вызвана снижением захвата или повышением выброса цитостатиков из клетки и, вероятно, была связана со снижением экспрессии FasR на mdr-1+ клетках, а также отсутствием повышения экспрессии FasL в ответ на воздействие цитостатиков 15, 16, хотя это не было подтверждено другими авторами 11. Принято считать, что субстратом последующего рецидива является так называемая резидуальная бластная популяция, т.е. колоногенные лейкемические клетки, пережившие атаки химиопрепаратов и сохранившие способность к пролиферации [36 ]. Наиболее важные из предпологаемых причин недостаточной противолейкемической эффективности химиотерапии следующие: 1. Воздействию цитостатических агентов в наибольшей степени подвергаются клетки, находящиеся в фазе митоза. Бласты, которые в момент индукционной терапии находятся вне митотической фазы клеточного цикла, могут составить рецидуальную популяцию. Более того, показано, что синтез ДНК значительно усиливается в лейкемических клетках через 7 дней после экспозиции к цитостатикам [37,43]. 2.Недостаточное накопление цитостатических препаратов в лейкемических клетках [37]. 3.Цитостатические препараты могут подвергаться «обратному транспорту» из опухолевых клеток при помощи Р-170, расположенного в мембранах клеток. Как показывают исследования, блокировать этот процесс можно, если вводить больному одновременно с цитостатиками высокие дозы веропамила, хиниди- на, циклоспорина А [5,37]. На клеточном уровне противоопухолевая защита осуществляется клетками - лимфокинактивированными киллерами. Низкий уровень или недостаточная их активность у больного может служить причиной того, что из резидуальной бластной популяции развивается клинический рецидив заболевания [37,54 ]. При ОЛ рецидив возникает у 30-70% больных. Причем 43,8% случаев диагностируется ранний рецидив, у 56,2% больных возникают поздние рецидивы, в большинстве случаев экстрамедуллярного характера, в сроки от 0,5 года до 4 лет после отмены терапии [5,9]. Изолированный рецидив наблюдается в 62,5% случаев, у 37,5% комбинированный рецидив [9]. При этом на долю костномозгового рецидива приходится 75%, примерно у 7-10% больных происходит рецидив лейкоза в центральную нервную систему [3,9,43]. Отмечено, что нейролейкоз чаще развивается при лимфобластном цитоморфо- логическом варианте ОЛ. У мальчиков нейролейкоз встречается в 2 раза чаще, чем у девочек. В большинстве случаев (55-60%) нейролейкоз диагностируется в период полной костномозговой ремиссии. В 30-35% случаев сочетается с генерализованным рецидивом [42,45,59]. Если нейролейкоз развивается, как правило, по протяжении 1-2 лет ремиссии, то специфическое поражение половых желез считается отдаленным клиническим проявлением патоморфоза леченого лейкоза и, как правило, развивается на фоне продолжающегося костномозгового благополучия [14,41]. Рецидивы ОЛ в яички объяснятся наличием гемато - орхического барьера и незначительным проникновением химиотерапевтических препаратов в ткань яичка. Из обзора литературных данных большинство больных с рецидивами ОЛ получают прорецидивное лечение по протоколам ALL-REZ BFM-83, 87, 90, Для предотвращения развития ранних и поздних рецидивов ОЛ в клинической практике стали использоваться методы ранней и поздней интенсификации повы- шенными дозами метотрексата в дозах от 1 до 5г/м^2, цитозара, преднизолона интратекально, практически полный отказ от краниального облучения у больных стандартных групп риска. Применение промежуточных доз метатрексата (500мг/м^2) в период консолидации ремиссии значительно снидает частотку тестикулярных рецидивов у мальчиков. Назначение циклофосфана, L-аспарагиназы и применение иммунокоррегирующей терапии (левамизол, тактивин, человеческий лейкоцитарный интерферон, реаферон) в остром периоде заболевания и в ремиссии [35,48,50]. На фоне такой терапии у 60-70 % детей с ОЛ отмечались полные ремиссии продолжительностью свыше 5 лет [9,51,78]. Но даже в самых оптимистических сообщениях шансы на выздоровление после рецидива не превышает 25% [44]. Поэтому основными направлениями в лечении рецидивов ОЛ у детей станут: химиотерапия-рандомизация в индукции, блоктерапия против продолжительной терапии, жёсткое соблюдение интервалов между инициальными блоками, сдвиг только по клиническим показаниям, поддерживающая терапия: замена 6-TG на 6-MP, МТХ еженедельно per os вместо внутривенных двухнедельных введений, MRD мониторинг. Таким образом, в ходе анализа доступных нам литературных источников, сложилось впечатление, что эффективность проводимой программной терапии ОЛ зависит не только от адекватного соблюдения протоколов лечения, но и в значительной степени от того, насколько полно и грамотно учитываются прогностически благоприятные и, особенно, неблагоприятные факторы в развитии последующих рецидивов костно-мозговой опухоли. </4> |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям