Обзор литературы. Клинико-эпидемиологические особенности острого лейкоза, неходжкинских лимфом и лимфогранулематоза и рецидивов этих заболеваний
|
|
Скачать 0.51 Mb.
|
|
^ системные злокачественные опухоли иммунной системы, субстратом которых являются клетки внекостной мозговой лимфоидной ткани гистогенетической принадлежности и степени дифференцировки, определяющей их гетерогенность. Распространенность по Республике Мордовия 0,9 – 1,1 случаев на 100 000 детей/год, 3-я по частоте встречаемости опухоль у детей. Эти опухоли характеризуются некоторыми положениями:
Эпидемиологические исследования, позволившие выявить определенное увеличение случаев заболевания НХЛ, дали основание для предположения о возможной вирусной природе некоторых форм. Это особенно важно для лимфомы Беркитта, которая по встречаемости у детей занимает первое место. Индуцирующим фактором в развитии заболевания является вирус Эпштейн-Барра (ЭБВ). Под воздействием вируса в T и B клетках возникают хромосомные транслокации в генах и развитие опухолевого роста. При B-клеточных лимфомах классическая транслокация t(8,14) вовлекает локус 24 длинного плеча хромосомы 14, где расположен ген синтеза тяжелых цепей Ig, и происходит развитее опухоли. При T-клеточной лимфоме происходят транслокации t(10,14), t(11,14) t(14,14), а при Ki-лимфоме t(2,5). Частота лимфом у больных с иммунодефицитами в 10000 раз превышает таковую в общей популяции, аналогичной по возрасту. Атрофия или отсутствие вилочковой железы, проявление аутоимунизации и особенно наличие структурных хромосомных изменений в лимфоидных клетках способствуют развитию опухоли. Выделение различных вариантов НХЛ, основанное изначально только на морфологических особенностях опухолей, в настоящее время базируется на иммунофенотипических характеристиках опухолевых клеток и является комплексным, учитывающим клиническую картину и другие биологические особенности. В настоящее время в мире используется классификация, учитывающая все эти характеристики неходжкинских лимфом, получившая название REAL (Европейско-Американский пересмотр опухолей лимфоидной ткани). На основании интегральной оценки значения каждого параметра все варианты НХЛ разделены на две группы по происхождению: В - и Т - клеточные варианты и на две основные группы по прогнозу: опухоли высокой или низкой степени злокачественности. Клиническая картина НХЛ зависит от локализации первичного очага. Выделяют две формы: поражение мезентериальных и забрюшинных лимфатических узлов и поражение желудочно-кишечного тракта (чаще всего опухоль локализуется в области илеоцекального отдела кишечника). Заболевание длительное время может протекать бессимптомно. Затем могут отмечаться интенсивные боли в животе, похудание, тошнота, рвота, потеря аппетита. Увеличиваются печень и селезенка. Морфологически это чаще всего B-клеточная опухоль. На втором месте по частоте НХЛ определяются в переднем средостении с поражением внутригрудных лимфатических узлов и вилочковой железы. Поражение средостения у детей составляет от 13 до 30% от общего число заболевших. У больных рано появляются кашель, одышка, затрудненное дыхание. Возникает “синдром верхней полой вены” с резким нарушением дыхания, отеком и цианозом лица, шеи, верхней половины грудной клетки. Наиболее часто поражаются л/у передней группы (78,1%) и вилочковой железы (70,7%). Реже встречается увеличение трахеобронхиальных (29,6%), бронхопульмональных (26,8%), л/у корней легких (17%). Морфологическим субстратом при НХЛ средостения являются T-клетки. Часто имеет место экстранодальный рост опухоли: поражение печени, яичников, молочных желез, иногда наблюдается поражение костного мозга (20%) и оболочек головного мозга (10%)-это наиболее агрессивно текущая форма среди B-клеточных опухолей. В (9%) случаев поражается глоточное (Вальдейеро кольцо), сопровождается изменением ритма дыхания, ощущением инородного тела при глотании. Поражение периферических лимфатических узлов может быть локализованным и генерализованным. Наиболее часто в процесс вовлекаются л/у шеи, подчелюстной области, реже подмышечные и паховые. Лимфатические узлы, плотные, безболезненные, не спаянные с окружающими тканями, часто сливаются в когломераты. При биохимическом исследовании крови у больных с распространенным опухолевым процессом характерно наличие B- симптомов (снижение массы тела более 10%, лихорадка, потливость), резко повышенные показатели лактат дегидрогеназы (ЛДГ) > 500 ЕД./л; церулоплазмина и гаптоглобина в сыворотке крови > 200 ЕД./л/. В диагностике при подозрении на опухоль назначают: анализы крови, R-графические и ультразвуковые исследования; компьютерная томография (ЯМР, сцинтиграфия), исследование костного мозга, спиномозговой жидкости. Получение опухоли: биопсия опухоли, пункции, плевральная лапароцентез. Верификация диагноза - цитология, гистология, иммуногистохимия при возможности – цитогенетический и молекулярный анализы. При лимфобластных лимфомах: T-клеточный фенотип, а в 10-15% случаев ранние пре B-клетки (CD19+, Ia+Ca11a+) и преB-клеток (CD19+, Ia+Ca11a+CLgM+). У детей чаще всего встречается B-клеточный Беркиттоподобный вариант,составляет 90% B-клеточных вариантов лимфом, относится к L3 варианту FAB классификации. Иммунологически B-клеточная опухоль (CD19+,CD22+, Slg+Ig+, Ca11a+). Среди анапластических лимфом чаще встречается Ki-1 (CD30+)тип с экспрессией (D30+ CD19+ CD22+CD68+). Окончательный диагноз: неходжкинская лимфома, вариант (согласно классификации), стадия, прогноз. Клиническая классификация, принятая S. Murrphi используется в настоящее время у детей с НХЛ. Iстадия -одна экстанодальная или нодальная опухоль без локального распространения (кроме медиастинального, абдоминального, эпидурального поражения). IIстадия- одна экстанодальная опухоль + поражение регионарных л/у; -поражение двух или более л/у по одну сторону диафрагмы; -две одиночные экстранодальные опухоли или поражение регионарных л/у по одну стороны диафрагмы; -первичная опухоль ЖКТ (илеоцекальный отдел) или поражение мезентериальных л/у: IIR- резецированная (опухоль макроскопически полностью удалена); IINR- нерезецированная (опухоль макроскопически не полностью удалена). Ш стадия- две одиночные экстранодальные опухоли по обе стороны диафрагмы; -две и более групп лимфатических узлов выше и ниже диафрагмы; -все первичные внутригрудные опухоли; -все распространенные внутрибрюшные опухоли, нерезектабельные; -все параспинальные и эпидуральные опухоли независимо от других зон поражения. IV стадия- любое опухолевое поражение с исходно м поражением ЦНС и/или костного мозга (менее 25%) и/или с мультифокальным поражением скелета. В зависимости от стадии, размера опухолевой массы (полное или не полное удаление), уровня лактат дегидрогеназы с учетом неблагоприятных прогностических факторов – формулируется прогноз заболевания. К группам риска для НХЛ относятся: R1- стадия I-IIR; первичная опухоль макроскопически полностью удалена. R2- стадия IINR-III; первичная опухоль не удалена или удалена не полностью. -только экстраабдоминальное поражение; -интраабдоминальная локализация при показателях ЛДГ, не превышающих удвоенные нормальные значения до начала ПХТ после первичной операции; R3- стадии IINR-III-IV; первичная опухоль не удалена или удалена не полностью и имеет место хотя бы один из признаков: - при абдоминальном поражении увеличение ЛДГ более, чем в 2 раза от возрастной нормы перед началом ПХТ после первично операции; - поражение ЦНС; - поражение костного мозга; - мультифокальное поражение костей; - B-ОЛЛ (>25% бластов в костном мозге). Не-В-клеточные лимфомы I-II стадии относятся к группе стандартного риска. III-IV стадии относятся к группе среднего риска. Ki-лимфомы: К1 – больные с I-IIR стадиями, К2- больные с IINR-III стадиями, К1 – больные с IV стадией. Группой BFM разработаны программы лечения НХЛ для B-клеточных, не-B-клеточных и для крупноклеточной анапластической лимфомы (Ki-1) – NHL- 90-95. При этом для назначения лечения необходимо знать гистлогический вариант лимфомы, иммунофенотип опухолевых клеток, стадию заболевания, уровень ЛДГ в сыворотке, объем хирургического вмешательства. Выделяют 3 терапевтические группы ( I, II, III). I терапевтическая группа делится на 3 группы риска: 1.Стандартная группа риска SR- стадии I+II. 2.Средняя группа риска MR- стадии III-IV. 3.Группа высокого риска HR. -остаточная опухоль после 1 фазы протокола I ( 33-й день); - >30% бластов костного мозга в начале или 5% на 33-й день; - поражение ЦНС; - прогрессия опухоли во время проведения I протокола. II лечебная группа для B- клеточной лимфомы- кроме 3-х степеней включает 4–ю группу риска. Лечение B-клеточных лимфом основано на проведении высокодозных коротких курсов ПХТ до 6 месяцев, проводимых в жестко установленные сроки с включением высоких доз метатрексата, интенсивная индукционная непрерывная ПХТ с назначением циклофофсфана, цитозара, вепезида, адриабластина. Поддерживающая терапия не требуется. Интенсивность терапии (число курсов) определяется в зависимости от стадии НХЛ и массы опухоли (с учетом активности лактатдегидрогеназы). Неэффективность лучевой терапии, только химиопрофилактика нейропоражения. Жесткие требования к сопроводительному лечению с учетом высокого риска синдрома лизиса опухоли и инфекционных осложнений (Г - КСФ). с включением метатрексата и антрациклинов. Непрерывная поддерживающая терапия для больных с не-B клеточной лимфомой (1,5 года). Общая продолжительность лечения - 2 года. Химиолучевая терапия для профилактики поражения ЦНС. Тактика лечения крупноклеточных анапластических лимфом зависит от стадии заболевания и группы риска, больные со стадиями I и IIR лечатся с применением 3 циклов или блоков, при стадиях IINR-III проводят 6 блоков. Больные с IV стадией получают циторедуктивную фазу и 6 блоков. ^ Несмотря на несомненные успехи в лечении НХЛ у детей, в ряде случаев возникает рецидив заболевания, требующий особых подходов к терапии этого серьезного осложнения. При лечении НХЛ по различным интенсивным программам рецидивы возникают не часто: при B-клеточной НХЛ у 9,5 %, а при T-клеточной лимфоме у 16% больных. У детей с B-клеточной лимфомой большинство рецидивов выявляется в первые 6-8 месяцев заболевания. При T-клеточной НХЛ наиболее часто диагностируются рецидивы впервые 2 года. Обычно рецидив возникает не в области первичного очага, а в костном мозге или ЦНС. Поэтому основными причинами рецидивов и неудач в лечении могут быть: -позднее поступление больного и начало лечения, - неадекватное сопроводительное лечение, -высокая частота инфекций и нарушение тайминга ПХТ, -ошибки в определении варианта НХЛ, -неадекватная цито - и гистологическая диагностика и отсутствие иммунофенотипирования. Кроме, того, одним из важнейших механизмов развития рецидивов является химиорезистентности опухолевой клетки. Это может быть связано как с гиперэкспрессией генов, ответственных за выведение цитостатиков из клетки (транспортные гены семейства множественной лекарственной устойчивости: multidrug resistance gene-1-MDR-1, multidrug resistance-associated protein-MRP), так и с мутациями генов, ответственных за апоптоз (р53, BCL-2, Rb и др.). Между тем на основании литературных данных оказалось, что один из генов, ответственных за выведение цитостатиков из клетки, – ген mdr-1, влияет также на разные звенья апоптоза. По-видимому, этот механизм является крайне существенным при воздействии на клетку биологически активных веществ с противоопухолевой направленностью, возможно, более важным, чем выведение цитотоксических агентов. В исследованиях Dano K. было выявлено значительное снижение концентрации цитотоксических препаратов в P-gp+ линиях клеток 12. В настоящее время известно, что P-gp как АТФ-зависимый транспортный белок может выводить из клетки против концентрационного градиента в основном липофильные вещества, принадлежащие к разным классам химических соединений – антрациклины, эпиподофиллотоксины, стероидные гормоны, разные пептиды, цитокины, продукты метаболизма клетки 28, 37. В норме P-gp экспрессируется на CD34+ гемопоэтических клетках, на NK и CD8+ Т-лимфоцитах 14. Выявлена экспрессия гена mdr-1 в клетках большинства опухолей. Pirker с соавторами у больных с ОМЛ, экспрессирующих ген mdr -1, выявили снижение числа полной ремиссии, ответа на индукционную химиотерапию и выживаемости, по сравнению с больными, опухолевые клетки которых не экспрессировали данный ген 27. Такие же данные были получены в отношении некоторых острых и хронических миело- и лимфопролиферативных заболеваний4. Эти исследования свидетельствуют, что повышение экспрессии гена mdr-1 является плохим прогностическим фактором, по крайней мере, при некоторых форм ОЛ и НХЛ. Транспортная функция Р-гликопротеина является основным, но не единственным, как ранее считалось, механизмом развития множественной лекарственной устойчивости (МЛУ) в mdr-1+клетках. Появление резистентности к цитостатикам и комплементу в mdr-1+ клетках может быть связано с увеличением внутриклеточного рН, обычно наблюдаемого в клетках с mdr-1 фенотипом, что подтверждено в исследованиях, в которых изменение рН клетки сопровождалось изменением их чувствительности к данным цитотоксическим веществам, не связанным с гиперэкспрессией гена mdr-1 39. Внутриклеточный рН изменяется путем удаления анионов Cl–/HCO3– или Na+/H+ ионов из клетки. Полагают, что в mdr-1+ клетках меняется градиент анионов Cl–/HCO3– , а не Na+/H+ катионов через вновь образованные Na+/Cl– каналы, приводя к увеличению уровня внутриклеточного рН, а также к деполяризации клеточной мембраны. Показано, что повышение внутриклеточного рН сопровождается подавлением доксорубицин-зависимого апоптоза, что, вероятно, связано не со снижением концентрации препарата, а с его инактивацией. Предполагается, что в условиях защелачивания подавляется активность и других цитостатиков 31, 32. В настоящее время в лечении рецидивов используются различные высокодозные химиотерапевтические режимы в сочетании с АуТКМ. Первоначально предложенный режим BACT (кармустин, цитарабин, циклофосфамид, тиогуанин), был впсоледствии интенсифицирован за счет увеличения дозы кармустина. Режим BEAM (этопозид, мелфалан) был разработан с целью снижения токсичного режима BACT. После завершения интенсивной терапии в зависимости от группы риска и типа лимфомы может проводиться сопроводительное лечение с обязательным динамическим контролем: клинические проявления, ЛДГ сыворотки крови, УЗИ брюшной органов брюшной полости и рентгенография грудной клетки. Но, несмотря на все возможные усилия, все режимы, используемые при лечении рецидивов остаются высокотоксичными и сопровождаются отдаленными осложнениями, высоким риском развития вторичных опухолей. ^ занимает особое место среди лимфопролиферативных заболеваний у детей, частота 5-7%, редко у детей до 5-и лет, нет у детей до 1 года. В настоящее время существует несколько гипотез об исходных (нормальных) клетках, которые претерпевают трансформацию в злокачественные неопластические при ЛГМ. Долгое время ЛГМ относили к первично-диссеминированным злокачественным опухолям, исходящим из лимфоидной ткани, в последние же годы к злокачественным клональным заболеваниям лимфатической системы, происходящим из В-клеток зародышевых центров [4, 6—14] . Молекулярный анализ показал, что почти во всех случаях это заболевание относится к В-клеточным новообразованиям. Этот факт подтвержден и установлены изменения в этих клетках. Во-первых, в В-клетках довольно часто обнаруживаются перестройки генов вариабельных участков тяжелых цепей иммуноглобулинов (IgH) и реже Т-клеточного рецептора (TCR). Во–вторых, при анализе вариабельных генов иммуноглобулинов выявлен высокий уровень соматической гипермутации [4, 15—17]. Такие изменения наблюдаются достаточно часто при варианте лимфоидного преобладания ЛГМ, когда определяются мутации генов иммуноглобулинов и опухолевые клетки экспрессируют белки иммуноглобулинов и транскрипты, но не типичны для других вариантов [14]. При других формах ЛГМ определяются схожий антигенный профиль и клиническая картина, поэтому они объединены в REAL-классификации под названием «классическая лимфома Ходжкина» [14]. При варианте нодулярного склероза более часто наблюдается экспрессия Т-клеточных антигенов и выявляются перестройки гена Т-клеточного рецептора, что дает право думать об участии Т-лимфоцитов в патогенезе ЛГМ [4]. С другой стороны, в гистологических препаратах выявляются различия морфологии клеток Ходжкина и Рида-Штернберга [4, 13, 18, 19], однако все они имеют внешний вид гистиоцитарной клетки. На этих клетках выявлены высокая экспрессия антигенов HLA-II, отсутствие молекул HLA-I, присутствие активационных маркеров CD15, CD25, CD30, CD70, CD71, ко-стимулирующих молекул CD40, CD80, CD86. Кроме того, для этих клеток характерна активная секреторная деятельность. Все это дает возможность предположить, что нормальным аналогом клетки Рида-Штернберга могут быть антигенпрезентирующие клетки — макрофаги и дендритные клетки [3, 4, 20]. Интересная роль в гипотезах возникновения ЛГМ отводится вирусу Эпштейна-Барр (ВЭБ). В большом количестве работ представлены результаты обнаружения ДНК вируса в геноме клеток Ходжкина и Рида-Штернберга [4, 18, 30, 31]. Современные молекулярно-биологические методики позволяют анализировать геном не только клеточной популяции, но и отдельно взятой с помощью микроманипулятора клетки (методика полимеразой цепной реакции на отдельно взятой клетке - single cell RCR). Факт частого выделения ДНК ВЭБ в клетках Ходжкина и Рид-Штернберга своего окончательного объяснения пока не получил. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что больные, перенесшие инфекционный мононуклеоз, заболевают ЛГМ в несколько раз чаще, чем бессимптомные носители [18, 31, 32]. Суть инфекционного мононуклеоза состоит во временной доброкачественной пролиферации В-лимфоцитов [3], причиной которой является транскрипционный фактор вируса, способствующий индукции генов, причастных к митогенезу. При этом транслокаций (перестроек) не происходит, однако близость процессов к хромосоме 18 (содержащей bcl-2 протоонкоген) и гену тяжелых цепей IgH дает предпосылки возникновения со временем В-клеточных лимфом. Таким образом, инфицирование ВЭБ является ведущим, но не единственным условием формирования генетических перестроек и развития лимфомы. У 40—50% больных ЛГМ определяется ВЭБ, который локализуется в ядрах клеток Ходжкина и Рид—Штернберга. По-видимому, ВЭБ при болезни Ходжкина является не просто «случайным попутчиком», а фактором, имеющим важное патогенетическое значение. В качестве одного из возможных механизмов действия вируса, ведущих к аккумуляции опухолевых элементов, можно рассматривать активацию онкогена bcl-2. Имеются работы, показывающие, что во всех ВЭБ-позитивных случаях болезни Ходжкина независимо от гистологического варианта повышается экспрессия белка, кодируемого этим геном [18, 33—35].Одним из механизмов нарушения апоптоза в опухолевых клетках являются мутации в генах, контролирующих апоптоз. В ряду этих процессов находятся хорошо изученная гиперэкспрессия гена bcl-2, тормозящего апоптоз, и мутации в гене p53, препятствующие функционированию кодируемого им белка как индуктора апоптоза. Имеются работы, в которых детально изучается функционирование белков, кодируемых генами p53 и bcl-2, разнонаправлено влияющих на развитие апоптоза при болезни Ходжкина [15, 23, 28, 29, 33, 35]. Клинические проявления характеризуются общими симптомами: лихорадка > 38°С в течение 3 дней, не купируется антибиотиками; ночные поты; потеря веса > 10% за 6 месяцев, симптомы компрессии (по локализации), гепато/спленомегалия, экстранодулярные поражения - 5-8% случаев: костный мозг, легкие, плевра, кости, почки, печень, кожа. Характерно увеличение периферических лимфатических узлов, преимущественно: шейные, надключичные –50% случаев, медиастинальные – 30 % случаев, изолированное поражение –15-20%, выше диафрагмы – 90% и только ниже диафрагмы 10%, только подмышечные или паховые – не более 10% случаев ЛХ. При пальпации они становятся плотными на ощупь, безболезненными, подвижными. Верификация диагноза на основании гистологического исследования биопсийного материал с уточнением гистологического варианта. Заболевание классифицируется на лимфому (болезнь) Ходжкина, нодулярная с лимфоцитарным преобладанием и на классическую лимфому Ходжкина
Морфологическая диагностика лимфомы Ходжкина (болезни Ходжкина, лимфогранулематоза) основана на идентификации опухолевых клеток с учетом "фона" - реактивного клеточного компонента. Наиболее характерными для лимфомы Ходжкина (ЛХ) являются клетки Рид-Штернберга (КРШ), в отечественной литературе - это клетки Березовского-Штернберга и клетки Ходжкина (КХ), а также лакунарные клетки и клетки, получившие название Lymphocytic and histocytic (L@H). Морфологическое своеобразие ЛХ обусловлено также реактивным компонентом, который может составлять до 99% клеточной популяции. Реактивные клетки - это малые лимфоциты, гистиоциты, нейтрофилы, эозинофилы, плазматические клетки, фибробласты. При выделении морфологических вариантов учитывается структура опухолевых клеток, клеточный состав реактивного компонента, характер роста. Однако благодаря морфоиммунологическим сопоставлениям стало очевидным, что лимфоидное преобладание включает в себя, по крайней мере, две нозологические формы. Одна из них, собственно ЛХ с лимфоидным преобладанием, получившая также название парагранулемы (термин, использованный Jaeksona и Parker, 1944), и вторая, богатая лимфоцитами, классическая ЛХ. Оказалось, что ЛХ с лимфоидным преобладанием (парагранулема) характеризуется фенотипом, весьма отличающимся от фенотипа остальных вариантов ЛХ, которые объединены термином "классические". Своеобразие фенотипа опухолевых клеток при лимфоидном преобладании заключается, прежде всего, в том, что они не экспрессируют ключевой для классификации вариантов ЛХ антиген СД15, а слабая экспрессия СДЗ0 отмечается лишь в единичных клетках. Опухолевые клетки экспрессируют СД45, СД20, СД79а, J-chain и нередко ЕМА (эпителиальный мембранный антиген). Фенотип большинства реактивных малых лимфоцитов соответствует таковому клеток зоны мантии лимфоидного фолликула, среди которых располагаются СД21+ фолликулярные дендритические клетки. Классической богатой лимфоцитами ЛХ более всего свойственен диффузный характер роста, однако, встречается и нодулярный. Богатая лимфоцитами классическая ЛХ с нодулярным ростом была впервые описана Ashton-Key et. al. в 1995 г. и названа "фолликулярной болезнью Ходжкина". Если в случаях с нодулярным "фоном" для опухолевых клеток служат В-лимфоциты, то при диффузном преобладают Т-клетки (СДЗ0+). Основным критерием принадлежности богатой лимфоцитами ЛХ к классическому варианту служит преобладание среди опухолевых клеток типичных КРШ и КХ с соответствующим фенотипом (СД15+, СДЗ0+, СД45-, ЕМА-, J-chain-). Смешанно-клеточный вариант характеризуется диффузным ростом и, в случае частичного поражения лимфоузла, локализацией опухолевого инфильтрата в паракортикальной зоне. Среди малых лимфоцитов преимущественно выявляются Т-клетки (СДЗ+, СД57-). Вариант с лимфоидным истощением ЛХ представлен двумя гистологическими подвариантами: диффузным фиброзом и так называемым ретикулярным подвариантом. Прежде чем говорить о лечении БХ необходимо оценить факторы риска и прогноза заболевания в соответствии, с которыми будет назначено адекватное лечение в виде химио или комбинированной химиолучевой терапии. По мере совершенствования лечения болезни Ходжкина менялось прогностическое значение различных факторов. Однако некоторые из них продолжают влиять на успех и выбор лечения. Прежде всего, прогноз зависит от стадии заболевания, для этого необходимо применять клиническую классификацию: I Вовлечение в процесс одной группы лимфатических узлов или лимфоидной структуры ( селезенки, тимуса, лимфоглоточного кольца Вальдеера) или вовлечение одной вне лимфоидной области. II Вовлечение двух или более групп лимфатических узлов, по одну сторону диафрагмы (множественные узлы, когда вовлечены обе стороны диафрагмы, составляют II стадию болезни), локализованное вовлечение, только одного экстра лимфатического органа и одной или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II E) III Группы л/у с обеих сторон диафрагмы (+селезенка III с; +очаги в нелимф.органе III Е) Вовлечение областей лимфатических узлов по обе стороны от диафрагмы (III ), которое может сопровождаться вовлечением селезенки (III S) или ограниченным смежным вовлечением области экстра лимфатического органа (III E) или двух областей вместе (III SE). С вовлечением или без вовлечения селезеночных, ворот легкого, кишечных, и портальных узлов. С вовлечением пара аортальных, подвздошных, и мезентериальных узлов. IV диссеминированное /диффузное поражение нелимфоидных органов ±л/у Распространенная вовлеченность одного или нескольких вне лимфоидных органов с вовлеченностью или без причастности лимфатического узла. Прогноз зависит от стадии заболевания. Чем больше стадия заболевания, тем хуже прогноз. Самой неблагоприятной является IV стадия, особенно при наличии B- симптомов с высокими показателями маркеров “ биологической активности” к которым относят высокие уровни церулоплазмина, гаптоглобина, фибриногена. Гистологический вариант также влияет на прогноз заболевания. У больных с I – II стадиями и смешанно - клеточным вариантом имеется риск возникновения поддиафрагмальных рецидивов. У больных с лимфоцитарном истощением прогноз плохой. Возраст детей является также важным прогностическим фактором: по данным университета Стэнфорда, 5 и 10 летняя выживаемость у детей до 10 летнего возраста составляет 94 и 92 %, по сравнению с 93 и 86 % среди подростков (11- 16 лет). Лучшая выживаемость у детей младшего возраста можно объяснить высокой частотой лимфоидного преобладания и смешанно - клеточного варианта, меньшей частотой генерализованных стадий и общих симптомов. Таким образом, к неблагоприятным факторам прогноза можно отнести: 1.Пубертатный и препубертатный возраст. 2. Гистологические варианты - лимфоидное истощение и нодулярный склероз. 3. Поражение внутригрудных л/у. 4. IV стадия заболевания. 5. Наличие симптомов интоксикации биологической активности процесса. 6. Массивность поражения: размеры л/у более 5 см в диаметре, поражение 5 и более групп л/у, медиастинально- торакальный индекс (МТИ), 0,5 и >. В соответствии с этим выделяют 3 группы прогностического риска: к ^ группе риска относятся больные II А и II В + один или несколько неблагоприятных факторов или III А и III В стадиями без неблагоприятных факторов риска, к 3-й группе риска можно отнести больных с III А и III В при наличии неблагоприятных прогностических факторов. Наиболее высокий риск имеют больные с IV стадией заболевания с вовлечение в процесс легких, плевры, перикарда, печени, костей. Необходимо коснуться и роли лучевой терапии, которая в последние годы полностью утратила самостоятельное значение и применяется исключительно с консолидирующей целью после окончания химиотерапии. К концу 90-х гг. по результатам радикальной лучевой терапии были определены прогностические факторы для I-II стадий лимфомы Ходжкина [6, 9]. Набор прогностических факторов несколько варьировал, но основными неблагоприятными прогностическими факторами для I и II стадий были: поражение 3 и более лимфатических областей (или 4 и более), СОЭ выше 30 мм/ч при наличии симптомов интоксикации и выше 50 мм/ч при их отсутствии, гистологические варианты смешанно-клеточный и лимфоидное истощение, а также массивное (медиастинально-торакальный индекс - МТИ - более 0,33) поражение медиастинальных лимфатических узлов. Эти прогностические факторы разделяли только больных с I и II стадиями лимфомы Ходжкина на две группы, нуждающиеся в различном объеме лечения. Во второй половине 90-х гг. уже по результатам комбинированных химиолучевых программ EORTC и Германской группы по изучению лимфомы Ходжкина (GHDG) снова был проведен анализ прогностических факторов. Этот анализ показал, что для всех больных лимфомой Ходжкина при использовании химиотерапии и комбинированного лечения кроме стадии заболевания и симптомов интоксикации прогностически значимыми являются только следующие факторы: 1) массивное поражение средостения (МТИ>0,33); 2) массивное поражение селезенки (наличие 5 и более очагов или увеличение органа с его диффузной инфильтрацией); 3) экстранодальное поражение в пределах стадии, обозначаемой символом "Е"; 4) поражение лимфоузлов трех или более областей; 5) увеличение СОЭ>30 мм/ч при стадии Б и СОЭ>50 мм/ч при стадии А [2, 3, 5]. Преимущество комбинированной терапии было выявлено и при сравнении ее с полихимиотерапией. Однако в терапии этой группы до последнего времени оставался открытым вопрос об объеме лучевой терапии: облучать ли только зоны исходного поражения или необходимо использовать широкопольное облучение на все лимфатические коллекторы выше диафрагмы. Из обзора литературных данных этих исследований, можно заключить, что для больных с лимфомой Ходжкина сокращение объема лучевой терапии в рамках комбинированного химиолучевого лечения до облучения только зон исходного поражения не снижает ни непосредственных, ни отдаленных результатов лечения. Лучевая терапия стала применяться для всех больных только в сочетании с химиотерапией, исключительно на зоны поражения и в дозах не выше 30-40 Гр. Четко определилась тенденция к дальнейшему снижению суммарных очаговых доз облучения в целях снижения отдаленных побочных эффектов, таких как атрофия костно-мышечного аппарата, функциональных нарушений сердечно- сосудистых и эндокринных систем, а самое главное снижения риска развития вторичных опухолей.. Основным лечебным принципом стало соответствие объема терапии объему опухолевой массы. Достижения в лечении ЛХ позволили разделить больных на прогностические группы в соответствии с объемом опухолевой массы, что позволило более адекватно выбирать программу лечения. Так для благоприятной прогностической группы с минимальным объемом поражения показан минимальный объем лечения - 2-4 цикла химиотерапии + облучение только исходно пораженных лимфатических коллекторов; для промежуточной прогностической группы - 4-6 циклов полихимиотерапии + облучение только исходно пораженных зон; для неблагоприятной прогностической группы с большим объемом опухоли - максимальный объем лечения - 8 циклов полихимиотерапии + облучение зон исходно больших массивов и/или зон с остаточными лимфатическими узлами. Большинство программ I линии, используемых в настоящее время. Протокол DAL HD 90 прокарбазин (натулан), винкристин, циклофосфан, преднизолон, адриамицин, ± вепезид, MOPP- COPP мустарген/циклофосфан, онковин, прокарбазин, преднизолон, CVPP вместо онковина + винбластин, DOPP-допан вместо циклофосфан, в схемах 2 линии IEP ифосфамид, этопозид, преднизолон, ABVD, CCVPP- ломустин, винбластин, прокарбазин, преднизолон. Больным с 1 группой риска назначают 3 курса COPP или CVPP без облучения, или комбинация с низкими дозами облучения зон первичного поражения ( суммарная доза 20-26 Гр.). Больным со 2 группой риск увеличивают число курсов до 4-6 с обязательным включением антрациклинов и облучением исходно пораженных л/у. Больным с 3 группой риска лечение до 8 циклов- 1 линия обязательно с включением антрациклинов, и схемы препаратов 2 линии. Обязательным условиям эффективности терапии является соблюдением режима цикловой терапии. Двухнедельные циклы обязательно чередуются с 2х недельными перерывами. В течении цикла химиотерапии могут развиться интеркурентные заболевания ( пневмония, Т-клеточный иммунодефицит, Herpes Zoster, сепсис) в этом случае лечение прерывается, и возобновляется при удовлетворительном состоянии больного: отсутствие гипоплазии кроветворения, Л- 2,0 Гр. 0,5, Тр. 100000. При достижении полного эффекта после курсов химиотерапии, обязательно проводится косолидирующая лучевая терапия на зоны поражения. Несмотря на достигнутые успехи в лечении ЛХ частота рецидивов заболевания колеблется от 6,4% до38%. Большинство исследований посвящено анализу рецидивов с оценкой прогностических факторов на безрецидивную выживаемость детей. Возникнвение рецидивов чаще связано с с неадекватностью терапии ввиду недооценки стадии заболевания и факторов риска или нарущшением режима и доз химиотерапии и лучевой терапии. Рецидивы по времени развития делятся на ранние – до 1 года после окончания терапии; поздние - больше 1 года, после достижения полной ремиссии. По локализации – в облученных зонах, в необлученных зонах. Большинство рецидивов (94,4%) возникает в первые 3 года после окончания лечения. Причем в 1-й год число рецидивов составляет более 52%. У детей с поражением средостения при первичной диагностике заболевания рецидивы наблюдаются в 26% случаев. Чаще всего встречаются трансдиафрагмальные (32,6%), реже местные (27,7%), или диссеминированные (25,7%) поражения. Наиболее часто отмечается поражение селезенки, забрюшинных л/у или сочетанные пораженное поражение печени, л/у и костей, легких и почек. Механизмы возникновения рецидивов изучены недостаточно, семейство генов BCL-2 возможно играет роль в химиорезистентности через ингибирование апоптоза в опухолевых клетках. Например, оказалось, что уровень BCL-2 в опухолях после химиотерапии у пациентов с устойчивостью к определенным препаратам выше по сравнению с образцами от пациентов, не получавшими до этого терапию. В это семейство входят белки, которые либо ингибируют, либо индуцируют апоптоз. Соотношение про- и анти-апоптотических членов семейства и определяет, подвергнется ли клетка апоптозу. Но прогностическая значимость активно изучается пока только для BCL-2 в силу его более давних исследований. Интересно, что BCL-2 оказывает разное влияние на резистентность опухолей к проводимой терапии и прогноз исхода заболевания. В одних типах опухолей экспрессия BCL-2 коррелирует с лучшим прогнозом, в других - наоборот. Приобретенной резистентности опухолевых клеток к химиотерапевтическим средствам при лечении ЛГМ возникает за счет следующих механизмов: усиление П-гликопротеина экспрессии и супрессия накопления лекарства в клетках [Goldstein et al., 1989]; инактивация лекарства при увеличении интраклеточного уровня глутатиона[Наmilton et al., 1989] и глутатиона S-трансфераза (комплексная группа белков) связана с детоксикацией химических веществ и канцерогенов из окружающей среды. Показано увеличение их экспрессии в нормальных и опухолевых клетках после экспозиции к цитотоксическим средствам. Во всех случаях изменения в экспрессии энзимов глутатиона S-трансферазы следуют параллельно с увеличением резистентности к цитотоксическим средствам [Schecter et al., 1992]. Farbег [1984] отмечает, что резистентность ко многим лекарствам (РМЛ) и канцерогенез взаимосвязаны. Многие из предпринимавшихся попыток улучить результаты лучевого лечения онкологических больных были основаны на идее преодоления "гипоксической радиорезистентности" клеток опухоли и включали такие попытки как достижение реоксигенации опухоли при ее длительном фракционированном облучении относительно небольшими дозами; однократное протрагированное облучение при низкой мощности дозы. По-видимому, резистентность опухолевых клеток, связанная с их постоянной или временной гипоксией, хотя и является важной составляющей существования клеточной популяции большинства опухолей, но не определяет полностью ответ опухоли на лучевое воздействие, а гипоксические клетки не могут быть главной "мишенью" в попытках повышения эффективности лучевой терапии. Показано, что в постоянных культурах клеток, полученных из различных типов опухолей, несмотря на сравнительно высокую вариабельность показателя средней клеточной летальной дозы D0 (может варьировать при действии стандартных редкоионизирующих излучений в условиях достаточной оксигенации примерно от 0,5 Гр до 1,5 Гр), в большинстве случаев сохраняется различие в радиочувствительности, установленное лучевыми терапевтами на основании длительного опыта лечения больных с различными видами злокачественных новообразований. В течение последних 10-15 лет значительно изменился взгляд на природу и механизмы радиационной гибели клеток, что связано, в первую очередь, с изучением генетических механизмов апоптотической формы клеточной гибели. Современной общепринятой тактикой лечения больных с рецидивом заболевания считается применение ХТ второй линии - комбинированная химио-лучевая терапия. При ранних рецидивах – аутоТКМ, основной целью ХТ второй линии является уменьшение остаточной опухолевой массы. В качестве химиотерапии второй линии наиболее часто используются следующие схемы: CBV (циклофосфан, кармустин, вепезид); mini-BEAM (кармустин, этопозид, цитарабин,алкеран) и др. К сожалению, этот метод лечения находится в стадии клинических испытаний и доступен только Научным Центрам в больших городах, поэтому постоянно разрабатываются новые доступные схемы и режимы в лечении ЛХ. Ряд авторов предлагают для лечения рецидивов ЛГМ ориентироваться на локализацию поражения при выборе схем химиотерапии. При поражение легочной ткани используются схемы, включающие препараты мочевины (CCNU, BCNU, нитрозомочевина), при поражении печени – противоопухолевые антибиотики, при поражении л/у имидазолин-карбоксамид, вепезид, проспидин (ABVD - адриамицин, блеомицин, винкристин, дексаметазон, PCVP- винкристин, циклофосфан, проспидин, преднизолон, CEP- циклофосфан, этопозид, преднизолон, IEP- ифосфамид, этопозид, преднизолон). Эффективность противорецидивной химиотерапии оценивается после 1 цикла лечения. Уменьшение размеров опухолевой массы не менее 50%, купирование общих симптомов и показателей биологической активности является показанием для продолжения лечения по прежней схеме. При отсутствии эффекта схема меняется. К сожалению, на сегодняшний день нет единой принятой схемы лечения рецидивов, поэтому все большее значение приобретает адекватная оценка стадии заболевания при учете неблагоприятных факторов риска. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям