Учебное пособие Новосибирск 2002 введение
|
|
Скачать 2.06 Mb.
|
|
Глава 16. БИОЛОГИЯ ЗЛОКАЧЕСТВЕННОГО РОСТА КЛЕТОК. В мире каждый пятый человек умирает от злокачественной опухоли. По смертности это заболевание стоит на втором месте, после сердечно-сосудистых заболеваний. Проблема злокачественного роста во многом является медицинской проблемой. Но в основном это проблема биологии, и прежде всего, клеточной, так как в основе раковых заболеваний лежат нарушения наиболее фундаментальных законов поведения клеток в многоклеточном организме. Именно по этой причине исследования в области канцерогенеза существенно обогатили наши знания о функционировании клеток вообще, особенно в области регуляции роста и пролиферации клеток. В настоящее время большое развитие получила молекулярная биология злокачественных опухолей. Можно спорить о том, в какой степени эти исследования способствовали решению основной задачи - развитию профилактики и лечения рака. Тем не менее, определенный прогресс в этих направлениях безусловно есть. В многоклеточном организме сообщество представлено тесно взаимодействующими клетками. При этом в норме клетки характеризуются альтруистическим характером поведения. Если же какие-то клетки начинают процветать и неуклонно размножаться в ущерб своим соседям и всему организму, не подчиняясь никаким сдерживающим регулирующим сигналам, они в итоге образуют злокачественную опухоль, которая убивает организм. Опухоль, которая образует компактное скопление клеток и не прорастает окружающую ткань, называют доброкачественной. Нельзя сказать, что это определение является удачным, так как и такая опухоль может доставлять организму массу неприятностей. В отличие от доброкачественных, злокачественные опухоли прорастают окружающие ткани, будь то сосуд, нерв, кость и т.д. Это свойство называется инвазивностью. Опухолевые клетки могут проникать в кровеносное и лимфатическое русло и формировать вторичные опухолевые узлы (метастазы) в местах отдаленных от локализации первичных опухолей. В быту все опухоли называют раками, но специалисты классифицируют их по типу ткани, из которой они происходят. Карциномы – опухоли из эпителиальной ткани, саркомы – из соединительной, миомы – из мышечной, лейкозы – из кроветворной ткани и т.д. Злокачественная трансформация, которая произошла в клетке, должна быть наследуемой. Наследуемый дефект может быть результатом как генетического (мутации), так и эпигенетического изменения, т.е. изменения экспрессии генов, а не структуры ДНК. Очевидно, что оба эти механизма участвуют в превращении нормальных клеток в злокачественные. Обычно развитие злокачественных опухолей – это результат сочетания разных факторов – канцерогенных веществ, стресса, иммунодепрессии, а также генетической конституции человека и факторов окружающей среды. Какие бы факторы ни вызывали рак, главное – это нарушение нормальной дифференцировки и ограничения пролиферации клеток, достигаемое разными путями и при действии разных факторов. ^ Среди главных причин смертности людей злокачественные опухоли занимают второе место после сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на успехи в изучении причин и патогенеза онкологических заболеваний, их частота и смертность от них продолжают увеличиваться. Это делает проблему злокачественного роста клеток одной из самых актуальных в биологии и медицине. Злокачественная опухоль, или новообразование, возникает тогда, когда нормальные клетки организма в результате злокачественной трансформации изменяются так, что начинают безудержно делиться, не подчиняясь никаким регулирующим сигналам со стороны организма. При этом опухолевые клетки прорастают окружающие ткани, инвазируют их. Инвазия может наблюдаться в виде распространения опухолевых клеток через кровь и лимфу в отдаленные от опухоли места. Этот процесс называется метастазированием, а новые опухолевые узлы – метастазами. Как правило, метастазы являются главной причиной гибели онкологических больных. Рак поражает все живые многоклеточные организмы. По данным палеонтологов эта древняя болезнь гораздо старше человека как биологического вида. По свидетельствам античных папирусов, еще за 2 тысячи лет до нашей эры врачи пытались лечить рак. Бытует представление, что проблема злокачественного роста не решается потому, что не известно, отчего возникают опухоли. Однако это не так. Причины возникновения опухолей известны. Они оказались многочисленными. Другая их особенность в том, что между причиной и следствием (опухолью), как правило, проходит такой большой промежуток времени, что сопоставить их для каждого конкретного случая удается не всегда. ^ В настоящее время ни у кого не вызывает сомнений факт, что этиологическими факторами возникновения опухолей человека являются, главным образом, канцерогенные химические вещества и канцерогенные физические факторы. Все возрастающее их количество – результат антропогенного влияния на нашу среду обитания. Опасность воздействия этих факторов на организм усугубляется курением, ожирением, неправильной диетой и всеми воздействиями, угнетающими иммунную защиту. Прямые исследования влияния канцерогенных веществ (а также и других факторов) на человека являются неприемлемыми с этической точки зрения, и это в значительной степени осложняет проблему. Поэтому обычно проводятся эпидемиологические исследования, в которых сопоставляется частота опухолей у людей, которые испытывают на себе действие определенных вредных факторов, с таковой среди прочего населения данной местности. При использовании этого метода, прежде всего, были установлены причины так называемых профессиональных раков. Впервые причинная связь между химическим веществом и возникновением опухоли была установлена в 1775 г. английским врачом Персивалем Поттом. Он опубликовал сообщение о раке мошонки у трубочистов и назвал причину этого заболевания. По его мнению, это были сажа и каменноугольная смола, содержащиеся в каминных трубах, которые прочищали трубочисты. В дальнейшем это было подтверждено на рабочих, занятых на производстве каменноугольной смолы. При перегонке смолы Эрнест Кенноуэй выделил 3,4-бензпирен – канцероген в чистом виде. До этого Кук синтезировал 1,2,5,6-дибензантрацен, который тоже является канцерогеном. Оба вещества принадлежат к классу полициклических углеводородов. Другая группа этиологических факторов злокачественных опухолей была открыта при наблюдении за людьми, в силу своей профессии соприкасающимися с радиоактивным излучением. Опасность радиоактивного излучения была распознана не сразу. Одно время было даже увлечение радиоактивными веществами. Их использовали как лекарства. Считалось, что “радиевая волна” излечивает от всех болезней. Некоторым больным эти вещества вводили даже внутривенно. Врачи в целях диагностики назначали облучение рентгеновскими лучами, в том числе и беременным женщинам. Продавцы магазинов с помощью рентгеновских лучей подбирали клиентам обувь. Вообще было такое впечатление, что рентгеновские лучи откроют путь к благоденствию человека. Это заблуждение было преодолено в связи с двумя крупными трагедиями. Первая связана с работницами, расписывающими люминисцентными красками, содержащими радиоактивные вещества – радий и торий, циферблаты часов и военных приборов. Они заболели раком костей, а именно, нижней челюсти. Вторая трагедия произошла с врачами-рентге-нологами. Работая без каких-либо средств защиты, они подвергли себя воздействию радиации. В результате у них проявился рак кожи рук. В Гамбурге воздвигнут монумент, на котором высечены имена 110 врачей, инженеров и ученых, ставших жертвами рентгеновских лучей. Во второй половине XIX в. в Европе распространилось производство анилиновых красителей, а вместе с этим появились и случаи заболевания раком у людей, работающих на этих производствах. Врачи заподозрили, что анилин повинен в возникновении опухолей, особенно рака мочевого пузыря. Даже был в то время термин “анилиновый рак”. Правда, впоследствии выяснилось, что не сами анилиновые красители вызывают рак, а вещества, используемые при их производстве: -нафтиламин, бензидин и др. После этого проверке на канцерогенную активность на животных были подвергнуты многие красители. В результате были обнаружены канцерогенные азокрасители – ортоаминоазотолуол (ОАТ) и диметиламиноазобензол (ДАБ). Последний назывался раньше желтым масляным красителем, так как его добавляли (страшно подумать!) к сливочному маслу для придания ему красивого желтого цвета. В табл. 1 приведены сведения о канцерогенах, представляющих профессиональную вредность. ^
^ Микроорганизмы также могут быть причиной злокачественной трансформации клеток. У животных многие опухоли вызываются онкогенными вирусами, которые, как правило, передаются вертикально – от родителей потомству. У человека лишь относительно небольшое число опухолей индуцируется вирусами. В последнее десятилетие получены доказательства участия вирусов папилломы 16-го и 18-го типа в развитии рака шейки матки. Установлена также связь вируса гепатита В с раком печени. Хронические носители этого вируса образуют группу повышенного риска возникновения рака печени. Вирусы группы герпес повинны в развитии африканской лимфомы Беркетта, карциномы носоглотки, распространенной в Юго-Восточной Азии, лимфогранулематоза и лимфомы Ходжкина. Очевидно, вакцинация против этих вирусов поможет снизить частоту этих опухолей. В странах, где высока заболеваемость гепатитом В, проводятся массовые вакцинации, что уже заметно снизило частоту опухолей печени. С возникновением рака желудка ассоциировано инфицирование бактериями Helicobacter pylori. Они вызывают воспаление слизистой желудка и при сопутствующей генетической предрасположенности на этом фоне возникает опухоль. В регионах, где потребляется рыба, зараженная описторхами, повышена частота опухолей печени, развивающихся на фоне воспалительного процесса, вызванного описторхозом. ^ Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что среди женщин, у которых менструации начинаются очень рано (раньше 14-летнего возраста), а заканчиваются поздно (климакс наступает позднее 50 лет), возрастает частота опухолей молочной железы и матки. Очевидно, это связано с увеличением периода, в течение которого эти органы подвергаются атаке эстрогенными гормонами. В развитых странах репродуктивное поведение женщин определяется главным образом экономическими и социальными факторами. Наблюдается тенденция вступления в брак в более позднем возрасте, чем раньше, наступление первой беременности также в более позднем возрасте, и уменьшениия числа детей в семье. Все это увеличивает риск опухолей молочной железы и яичников. По некоторым данным аборты повышают канцерогенный риск. Отмечаются также некоторые ассоциации между половым поведением и возникновением опухолей, но они не являются прямыми. Так, при наличии многих сексуальных партнеров повышенный риск развития опухолей обусловлен, по-видимому, передающимися половым путем онкогенными вирусами. ^ Считается, что лекарственные прапараты и медицинские процедуры ответственны за 1 % всех опухолей человека. Это, прежде всего, процедуры, проводимые с целью диагностики заболеваний, лечение методами радиоактивного облучения и некоторые лекарственные препараты. Известно, что комплекс препаратов, применяющихся для лечения лимфомы Ходжкина, у 5% пациетов вызывает развитие острой лейкемии и в редких случаях рак мочевого пузыря. Иммунодепрессивные агенты вызывают увеличение частоты опухолей, в особенности в лимфоретикулярной ткани (лимфомы, лейкемии и др.). Применение эстрогенов для купирования симптомов климакса нередко приводит к развитию рака молочных желез и матки. Лекарственные прапараты для лечения бесплодия, в особенности те из них, которые имитируют эффекты гонадотропинов, например пергонал, предположительно увеличивают риск развития рака яичников. Применение гормона роста в детском возрасте чревато развитием лейкемии. Оральные контрацептивы предположительно увеличивают риск появления некоторых типов опухолей молочной железы. Нормальное развитие и функционирование молочной железы существенно снижает риск развития опухолей. В противоположность этому роды, не сопровождающиеся грудным вскармливанием (лактацией) ребенка, являются фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. Например, автору этого пособия удавалось существенно повысить процент опухолей молочной железы и снизить латентный период их появления у мышей высокораковых инбредных линий путем отсадки новорожденных мышат от матери и предотвращения естественной лактации. Вскармливание материнским молоком, безусловно, важно для здоровья ребенка, так как он получает с ним все необходимое и прежде всего антитела; но еще в большей степени оно необходимо для здоровья матери, так как снижает для нее риск заболевания раком молочных желез. В последнее время эпидемиологи бьют тревогу по поводу загрязнения окружающей среды веществами, обладающими эстрогенным эффектом. Их называют эко- или ксеноэстрогенами. Эти вещества стимулируют процессы деления клеток в молочных железах и других репродуктивных органах, обеспечивая предрасположенность к развитию опухолей (о влиянии экоэстрогенов см. также разд. 1.4). ^ По данным американских онкоэпидемиологов 60 % опухолей человека обусловлено курением табака и неправильной диетой. Они констатируют, что курение является причиной 30 % смертей от рака. “ Не будет преувеличением сказать, что рак легкого в наши дни является величайшим онкологическим экспериментом”. Эти слова принадлежат онкологу К. Бауэру. Добавим к этому: экспериментом, который люди поставили сами на себе, разделившись на подопытную (курильщики) и контрольную (некурящие) группы. Статистические данные свидетельствуют, что заядлые курильщики, выкуривающие две пачки сигарет в день, имеют в 20 раз больше шансов заболеть раком легкого. Эти данные позволили другому известному онкологу сказать, что только невежеством и предвзятостью можно объяснить отрицание прямой связи между курением и раком легкого. Ветеринары наблюдают увеличение рака легких среди собак и кошек, хозяева которых курят. Курение обусловливает не только рак легких, но и дыхательных путей, пищевода, мочевого пузыря, поджелудочной железы, желудка и печени. При этом риск возникновения опухоли зависит от того, в каком возрасте человек начал курить, что курит, сколько, а также от сопутствующих условий и заболеваний. У “пассивных” курильщиков, т. е. у людей, которые сами не курят, но позволяют курить в их присутствии (дети из семей курящих родителей), частота рака легких меньше, чем у активных курильщиков, но больше, чем у людей, избегающих соприкосновения с табачным дымом. В дыме сигарет много вредных для человека веществ: никотин, 3,4-бензпирен, многие металлы и др., всего около 4000 веществ. Среди них тяжелый металл кадмий. Онкологи его аббревиатуру Cd расшифровывают как cancer disease (так опасен этот металл!), Курильщики же добровольно потребляют его. Если курение сочетается с употреблением большого количества алкоголя, увеличивается риск заболевания раком верхних дыхательных путей и желудочно-кишечного тракта. Кроме того, алкогольный цирроз – это неблагоприятный фон для развития первичного рака печени. Несмотря на опасность не только для курильщиков, но всех людей остановить курение табака, это повальное безумие, пока не удается. Конечно, кое-какие шаги в этом направлении предпринимаются : некоторые фирмы не берут на работу курильщиков, не разрешается курить в рабочих помещениях, учебных заведениях и т. д. Однако в целом борьба с курением неудовлетворительна. Пока, к сожалению, нам не с чем себя поздравить. Как ни странно, решить эту проблему может помочь мода – если станет не модно курить. Надо заметить, что такая тенденция уже наблюдается. ^ Молекулярно-генетические исследования показывают, что причины рака кроются и в наших генах. Рак может начаться после повреждения химическим канцерогеном или радиацией важного гена в клетке. В результате мутировавшая клетка размножится, потомки ее образуют большой агрегат клеток – опухоль. В последнее время выявлены генетические мишени канцерогенов. Ими оказались гены, в норме участвующие в регуляции дифференцировки и пролиферации клеток. Они могут вовлекаться и в процесс канцерогенеза, вернее, оказать стимулирующее или ингибирующее влияние на канцерогенез. Эти гены можно разделить на два типа : 1) собственно онкогены, являющиеся результатом мутаций нормальных клеточных генов – протоонкогенов, которые приводят к их активации и количественному и качественному изменению продукта, способствующего канцерогенезу; 2) антионкогены и гены-супрессоры, которые осуществляют отрицательный контроль опухолевого роста – их изменение или утрата продукта снимает ограничение на опухолевый рост. Если для первого типа генов участие в канцерогенезе обеспечивается их активацией , то для генов второго типа – инактивацией. Все эти изменения могут быть вызваны канцерогенными веществами. Вместе с тем оценивая причинно-следственную связь между канцерогенами и активацией онкогенов, нельзя не учитывать другую информацию, ставящую под сомнение необходимость активации онкогенов. Так, активация онкогенов выявляется не во всех индуцированных канцерогенами опухолях. В последнее время продолжает развиваться концепция, согласно которой ряд онкогенов взаимодействует в процессе канцерогенеза. Для относительно небольшого числа опухолей человека установлена прямая связь с мутациями в определенных генах. Так, мутации в генах-супрессорах BRCA-1,2 и p53 обусловливают высокий риск рака молочной железы, в гене RB –- ретинобластомы, в генах Nf-1,2 и RET – опухолей мозга и щитовидной железы. Развитие меланомы ассоциировано с повреждениями генов MTS1 и CDN4. Вопрос о том, можно ли считать мутации в критических генах необходимым и единственным звеном в злокачественной трансформации клеток, является принципиальным, так как это определяет дальнейшую тактику выявления канцерогенных веществ, профилактики и терапии опухолей. Гипотеза мутационного механизма возникновения опухолей была выдвинута немецким биологом Бовери в начале XIX в. Каково же состояние этой проблемы в настоящее время? Каковы связи между канцерогенезом и мутагенезом? При исследовании в тестах на мутагенность было показано, что почти все (90%) канцерогены являются мутагенами. При этом многие канцерогены сами по себе опухоли не вызывают, не вызывают они и мутаций. Канцерогенными и мутагенными они становятся после метаболической активации в организме. Образовавшиеся высокоактивные продукты могут вступать в связь с ДНК, РНК и белками, что приводит к возникновению опухолей. Подтверждением ведущей роли мутаций в канцерогенезе являются факты, доказывающие, что в основе превращения протоонкогена в онкоген лежат мутации. Как показано для семейства генов RAS, мутации, в основном точечные, возникают преимущественно в 12-м и 61-м кодонах этих генов. Предполагают, что они возникают благодаря непосредственному связыванию канцерогенов с ДНК. При этом нарушение процесса репарации ДНК является необходимым условием для развития опухолей. Процесс развития опухолей протекает в две стадии: инициации и промоции. Мутации необходимы для прохождения первой стадии. Вторая стадия вызывается веществами, усиливающими действие канцерогенов. Таковы основные положения мутационной теории рака. Противники этой теории выдвигают ряд аргументов, которые невозможно объяснить с точки зрения преобладающей роли мутаций в канцерогенезе. Во-первых, не все канцерогены, как уже было сказано, являются мутагенами. Таких веществ приблизительно 10 %. Игнорировать этот факт нельзя. Мутационист Дж. Эшби считает немутагенные канцерогены скрытыми мутагенами, т. е. вызывающими незначительные изменения ДНК, не улавливающиеся обычными тестами на мутагенность. Не проще ли согласиться, что раз некоторые канцерогены не являются мутагенами, канцерогенный эффект опосредуется совершенно другими механизмами, а мутации представляют собой одно из проявлений эффекта канцерогенов, не главное для развития опухолей. Приверженцы мутационной теории рака должны объяснить тканевую и видовую специфичность канцерогенов, т. е. способность некоторых веществ вызывать опухоли только у определенного вида животных или у многих, но в одной ткани. Не укладываются в эту теорию и случаи самопроизвольного излечения от опухолей. Наряду с мутационной теорией канцерогенеза существуют представления, связывающие злокачественную трансформацию клеток с нарушением не структуры ДНК, а генетической программы, т. е. с эпигенетическими механизмами. Предполагают, что канцерогены взаимодействуют с факторами транскрипции и инактивируют их. Это обусловливает сбой в развертывании нормальной для данной ткани генетической информации. В результате в клетке может проявиться такое сочетание функционирующих генов, которое обусловит ее автономизацию от сдерживающих сигналов организма и образование злокачественной опухоли. Многочисленными экспериментами показано, что, действительно, у опухолевых клеток нет необычных свойств, но есть необычное сочетание свойств, характерных для нормальных клеток разных тканей, в т. ч. и эмбриональных. Концепция эпигенетического механизма канцерогенза позволяет объяснить многие факты, не объяснимые с точки зрения мутационной теории рака, а именно: отсутствие однозначного соответствия между канцерогенной и мутагенной активностью веществ, латентный период в формировании опухоли, необходимость длительного введения канцерогенов, обратимость ранних стадий канцерогенеза и т. д. По этой концепции канцерогенную активность веществ надо определять по их способности вмешиваться в нормальную дифференцировку клеток, по нарушению регуляции экспрессии генов. Представления о механизмах канцерогенеза важны для выявления канцерогенных свойств химических соединений, с которыми в век бурного развития химии человек все больше сталкивается в повседневной жизни. Если основываться на генотоксическом механизме действия канцерогенов, то потенциально канцерогенные вещества нужно выявлять по их мутагенной активности. Были разработаны многочисленные тесты на мутагенность веществ. В них тестирование проводится на дрожжах, дрозофиле, клеточных культурах, грибах Физариум, на эритроцитах и т. д. Однако в случае, если канцерогенные вещества не обладают мутагенными свойствами, они тестами на мутагенность будут пропущены. Их необходимо и возможно тестировать по влиянию на экспрессию генов. В настоящее время такие подходы уже имеются. ^ Все возможные причины возникновения опухолей являются в равной, а иногда даже большей степени причинами нарушения функции иммунной системы, которое можно обнаружить задолго до того, как будет диагностирована опухоль той или иной локализации. Многие онкологи считают, что в организме с нормальной иммунной системой опухоль возникнуть не может, что главным предрасполагающим моментом в этом процессе является подавление иммунитета. Это утверждение основано на гипотезе иммунологического надзора. Эта гипотеза утверждает, что в обычных условиях иммунная система реагирует на появление в организме опухолевых клеток и включает все свои эффекторные механизмы для их уничтожения. Впервые эта гипотеза была сформулирована в 1900 г. Паулем Эрлихом, известным иммунологом, награжденным в 1908 г. Нобелевской премией за создание гуморальной теории иммунитета. Эрлих полагал, что опухолевые клетки распознаются иммунной системой как чужеродные и элиминируются. В середине 60-х годов Макферлайн Бернет вернулся к этой гипотезе и досконально ее разработал. Он считал иммунологический надзор за генетическим постоянством соматических клеток главной функцией иммунной системы. Возникновение в процессе эволюции у позвоночных иммунной системы Бернет объяснял тем, что огромное число клеток, составляющих организм этих животных, обусловливает высокую вероятность появления в клетках различных генетических изменений. Часть этих изменений может обусловливать злокачественное перерождение клеток. Без системы защиты от таких клеток ни одно многоклеточное животное не смогло бы существовать. Предсказания гипотезы иммунного надзора подтверждаются обширным фактическим материалом. Прежде всего показано, что многие иммунодепрессивные воздействия приводят к увеличению частоты возникновения опухолей. Это ярко проявляется при наследственных иммунодефицитах, характеризующихся дефектом Т-клеточного звена иммунитета. Пациенты с таким дефектом погибают, как правило, от различного рода опухолей. При развитии синдрома приобретенного иммунодефицита (СПИДа) больные погибают либо от опортунистических инфекций, либо от опухолей. Еще одно доказательство в пользу существования иммунологического надзора за возникновением опухолей представляют реципиенты трансплантатов органов. Для предотвращения реакции отторжения этих пациентов подвергают иммунодепрессивной терапии в течение длительного времени. Есть данные, что опухоли у них возникают в 20 – 140 раз чаще, чем в обычных условиях. Таким же эффектом обладает длительная иммунодепрессия, применяемая для лечения аутоиммунных заболеваний. Это все были аргументы в пользу гипотезы иммунологического контроля. Однако есть аргументы и против. Главный из них состоит в том, что у мышей nude, у которых отсутствует тимус и, следовательно, сильно угнетена тимусзависимая клеточная иммунореактивность (в результате чего им можно трансплантировать разные опухоли, в т. ч. и человека), никаких спонтанно возникающих опухолей вообще не обнаружено. Сторонники Бернета, пытаясь совместить этот феномен с представлениями парадигмы, объясняют отсутствие опухолей у мышей nude недостаточным сроком наблюдений – эти мыши обычно доживают лишь до 7 – 8 месячного возраста. Однако именно по теории Бернета опухоли у бестимусных мышей должны развиваться значительно раньше, чем у обычных. В одном из экспериментов этих животных содержали в стерильных условиях, в результате чего они доживали до такого возраста, в котором обычно возникают опухоли у обычных мышей. Оказалось, что у старых мышей nude опухоли возникали, но не чаще чем у нормальных мышей. Есть еще один серьезный аргумент против теории иммунологического надзора. Если у мышей высокораковых линий в раннем постнатальном периоде удаляли тимус, то возникновение у них опухолей молочной железы, вопреки ожиданиям, не стимулировалось, а наоборот тормозилось. У автора пособия имеются публикации на эту тему (см.. Попова Н.А. Влияние иммунодепрессии на рост опухолей молочной железы у мышей высокораковых линий А и С3Н. Сб.” Вопросы теор. и прикл. Генетики. 1997. Новосибирск. Институт цитологии и генетики; Popova N. et a.l. The effect of thymectomy on mammary tumor development in mice.10th Meeting on mammary Cancer in experimental animals and man. Japan.1997). Таким образом, основной постулат теории иммунологического контроля, а именно, что злокачественные опухоли возникают только в том случае, если иммунная система повреждена или если опухолевые клетки, утрачивая иммуногенность, ускользают от иммунного надзора, остается к настоящему времени недоказанной. Как жаль! Эта теория очень привлекательна; ведь окажись она верной, как просто можно было бы бороться с опухолями. Сторонники противоположной точки зрения на взаимоотношения опухоли и организма полагают, что, поскольку опухоль возникает из нормальных клеток организма, она не отличается от них, поэтому иммунная система не реагирует на опухолевые клетки. Следовательно, опухолевые клетки гарантированы от иммунной атаки и могут свободно и безнаказанно размножаться в организме даже с нормальной иммунной системой. Но и эта гипотеза встречает возражения. Где же истина? Постараемся ответить на этот вопрос, рассмотрев два других. Во-первых, могут ли опухолевые клетки экспрессировать на своей поверхности антигены, и, во-вторых, какие эффекторные механизмы развивает иммунная система, реагируя на эти антигены? Некоторые опухоли, индуцированные онкогенными вирусами и химическими канцерогенами, экспрессируют специфические опухолевые антигены. Большинство же опухолевых антигенов не являются уникальными. Они экспрессируются и многими нормальными клетками, только, может быть, в меньшей степени. Они называются антигенами, ассоциированными с опухолью. Среди антигенов этого типа стадиоспецифические дифференцировочные антигены, такие как -фетопротеин в опухолях печени и раковоэмбриональный антиген в опухолях кишечника, а также белки, кодируемые онкогенами и генами-супрессорами. Поскольку на опухолевых клетках присутствуют антигены, отличающиеся от тканей организма, иммунная система должна распознавать их и развивать свои эффекторные механизмы (см.: Н.А. Попова. Иммунология, часть 2). Таким образом, на роль противоопухолевой иммунной реакции может претендовать только механизм клеточной цитотоксичности, осуществляемый Т киллерами. Однако многие опухоли успешно ускользают от Т киллеров. Этого добиваются опухолевые клетки, в которых синтез молекул МНС-I снижен вплоть до полного отсутствия. Вследствие этого Т-кил-лерный ответ на опухоль не развивается, поскольку Т киллеры распознают АГ только в комплексе с молекулами МНС – I. Итак, из-за низкой иммуногенности большинства опухолей, а также из-за того, что опухоли легко избегают иммунной атаки, иммунологические механизмы нельзя считать главными в противоопухолевой защите организма. Тем не менее это не означает, что их вообще нет. На этом основана иммунодиагностика опухолей. Особенно широко этот метод применяется для иммунофенотипирования гемобластозов, каждая из форм которых соответствует стадии дифференцировки определенной ветви кроветворения. Эта закономерность настолько четко проявляется, что некоторые стадии онтогенеза лимфоцитов описаны благодаря соответствующим лейкозам. Именно так была определена ранняя стадия, на которой только начинается рекомбинация D и J-генных сегментов в В-лимфоцитах. Иммунофенотипирование является бесценным методом для определения терапии и для прогноза лечения. - Фетопротеин и раковоэмбриональный антигены относятся к серологическим маркерам солидных опухолей. Они используются для ранней диагностики соответствующих опухолей. Особое внимание онкологов в последнее время привлекает серологический маркер рака простаты (PSA); он, в частности, может применяться даже для диагностики клинически не проявляющихся опухолей, т. е. он годится для иммуномониторинга групп мужчин повышенного риска. На роли иммунной системы в канцерогенезе основаны и методы иммунопрофилактики и иммунотерапии опухолей (см.: Н.А. Попова. “Иммунология”, часть 2). В большей степени, чем иммунная система, от опухолей организм защищает система неспецифической резистентности, а именно натуральные киллеры (НК) и активированные макрофаги. НК представляют собой гетерогенную группу больших гранулярных лимфоцитов, составляющих 0,6-2,4 % общего пула лимфоцитов. НК распознают опухолевые клетки способом, отличающимся от иммунологического распознавания, но еще не до конца изученным. Показано, что НК имеют несколько типов рецепторов. Одни активируют, другие подавляют их функцию. Уничтожение опухолевых клеток НК осуществляют за счет образования в клетке-мишени пор порообразующим белком перфорином, освобождающимся из НК при контакте с опухолевой клеткой. Значительная роль в защите от опухолей принадлежит макрофагам (МФ). Их в большом количестве находят в регрессирующих опухолях. МФ, изолированные от животных-опухоленосителей, тормозят рост опухолевых клеток in vitro. Противоопухолевая активность МФ осуществляется за счет секреции токсичных для опухолевых клеток лизосомальных ферментов и фактора некроза опухолей (ФНО). Все вышеизложенное свидетельствует о том, что нарушение иммунологического надзора или неспецифических факторов защиты может создать фон, благоприятный для развития опухолей. Чем слабее иммунная система, тем она снисходительнее к измененным клеткам, тем легче возникают опухоли. После того как опухоль возникла, она может осуществлять настоящую контратаку на иммунную систему или вербовать ее на свою сторону, так что усиление иммунитета приведет в последнем случае к стимуляции ее роста. Опухолевые клетки могут экспрессировать FasL и, следовательно, запускать апоптоз Т-лимфоцитов, в норме экспрессирующих Fas. Показано, что Т-лимфоциты, инфильтрирующие некоторые опухоли, весьма чувствительны к FasL-опосредованному апоптозу. Следует также заметить, что опухолевые клетки совсем не эспрессируют или экспрессируют очень мало костимулирующих молекул B7, необходимых для активации Т-лимфоцитов. Опухоли, экспрессирующие FasL, вызывают гибель и натуральных киллеров, что позволяет им избегать их противоопухолевого эффекта. Поэтому чем больше FasL в опухоли, тем хуже прогноз. FasL может выделяться опухолевыми клетками в растворимой форме, благодаря мембранному шеддингу и вызывать апоптоз в клетках, например, печени. Таким образом, FasL является существенным фактором ингибирования противоопухолевой защиты организма. В связи с этим, одним из подходов к повышению противоопухолевого иммунитета может быть снижение чувствительности Т-лимфоцитов к FasL-опосредованному апоптозу. Это можно сделать, например, введением в Т-лимфоциты гена антисенс Fas РНК. Кроме того, исправить эту ситуацию можно химиопрепаратами (блеомицин, метатрексат, доксорубицин), повышающими Fas- опосредованный апоптоз опухолевых клеток, или осуществляя трансфекцию их кДНК р53, каспазы 1 или bax.  Из всего сказанного о причинах (только основных!) развития опухолей ясно, что знание их может существенно снизить заболеваемость людей. И это действительно наблюдается в отношении так называемых профессиональных раков. Ограничение соприкосновения с химическими канцерогенами на производстве значительно уменьшило риск заболеваемости. Но беда в том, что если раньше с канцерогенными веществами контактировали лишь ограниченные профессиональные группы населения, то в настоящее время, в условиях сильного загрязнения среды обитания человека, канцерогены “употребляют” очень многие: с выхлопными газами автомобилей, при попадании в пищу инсектицидов, диоксинов, многих мутагенных веществ, химических экотоксикантов и др. Один американский онколог так обрисовал современную ситуацию – мы живем опасной жизнью в “канцерогенном” океане. Логичнее ставить вопрос не почему так часто люди болеют раком, а почему некоторым все же удается дожить до глубокой старости, не заболев раком. Мы не знаем, как влияет на человека сочетание, с одной стороны, разнообразных канцерогенных факторов, а с другой – сочетание этих факторов с факторами, обеспечивающими генетическую предрасположенность к развитию опухолей. Последние, как известно, отвечают за чувствительность ткани-мишени к канцерогенному воздействию, метаболизм канцерогенов, гормональную регуляцию клеточного деления и т. д.^ Альбертс Б., Брей Д., Льюис Дж., Рэфф М., Робертс К., Уотсон Дж. Молекулярная биология клетки. Москва. Мир. 1994. 3 тома Эллиот В., Эллиот Д. Биохимия и молекулярная биология. Издательство НИИ Биомед. Химии. ООО “Материк-альфа”. Москва. 2000 Успехи современной биологии т.121. № 4.С. 388-398. 2001(статья О.Л.Серова о модификации генома на уровне хромосом) Молекулярная биология. Т. 35. № 4. 2001 (весь журнал посвящен биосинтезу белка) Молекулярная биология (под ред. А.С. Спирина). Москва. Высшая школа.1990 Н.Грин, У. Стаут, Д.Тейлопр. Биология. Москва.Мир.1996 Общая биология.10-11 кл. Под редакцией В.К.Щумного, Г.М. Дымшица и А.О.Рувинского. Москва. Просвещение. 2001. М.Сингер, П.Берг. Гены и геномы. Москва. Мир.1998. Б.Льюин. Гены. Москва.Мир.1997 Дж.Уилсон, Т. Хант. Молекулярная биология клетки. Сборник задач. Москва. Мир.1994 Р. Рэфф., Т. Кофмен. Эмбрионы, гены, эволюция. Москва. Мир. 1986 М.Д.Голубовский. Век генетики: эволюция идей и понятий. Санкт-Петербург. Борей Арт. 262 с. Попова Н. А. Экология и иммунитет. Учебное пособие. Новосибирск. Издательство НГУ. 2001. 108 с. Попова Н. А. Иммунология. Часть 1 и 2. Учебное пособие. Новосибирск. Издательство НГУ. 1999-2001 г. 208 с. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям