Подходы к объективизации критериев отбора детей, больных поллинозом, для повышения эффективности аллерген-специфической иммунотерапии 14. 00. 36 аллергология и иммунология, 14. 00. 09 педиатрия
|
|
Скачать 377.07 Kb.
|
|
На правах рукописи Юлдашева Адиля Агдановна ПОДХОДЫ К ОБЪЕКТИВИЗАЦИИ КРИТЕРИЕВ ОТБОРА ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ПОЛЛИНОЗОМ, ДЛЯ ПОВЫШЕНИЯ ЭФФЕКТИВНОСТИ АЛЛЕРГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКОЙ ИММУНОТЕРАПИИ 14.00.36 – аллергология и иммунология, 14.00.09 – педиатрия АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Уфа 2009 Работа выполнена на кафедре детских болезней в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент Бикташева Альфия Римовна доктор медицинских наук, профессор Эткина Эсфирь Исааковна Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Еникеева Светлана Ахметовна доктор медицинских наук, профессор Ахмадеева Эльза Набиахметовна Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Самарский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» (443099 г. Самара, ул. Чапаевская, 89) Защита диссертации состоится «___»____________2009 г. в ____ часов на заседании Объединенного диссертационного совета ДМ 208.006.05 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации» по адресу: 450000, г. Уфа, ул. Ленина, 3. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Башкирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию Российской Федерации». Автореферат разослан «___»_______________2009 г. Ученый секретарь диссертационного совета К.А. Лукманова доктор медицинских наук, профессор ^ Актуальность проблемы Поллинозы представляют серьезную проблему мирового и отечественного здравоохранения, что связано со значительной распространенностью и постоянным ростом заболеваемости. По данным обращаемости среди детского населения России поллинозом страдают 2,1-3,7%, что составляет 14,5-26% от общего числа регистрируемых случаев аллергических заболеваний у детей (И.И. Балаболкин, 1998). Несмотря на то, что поллиноз не является заболеванием, влияющим на продолжительность жизни, показатели смертности и инвалидизации, пыльцевая аллергия существенно нарушает качество жизни больного ребенка и его семьи: приводит к снижению работоспособности и школьной успеваемости, нарушению внимания, пропускам занятий в школе в период поллинации (А.Ю.Томилова, 2007; Р.Т. Сайгитов, 2008). Кроме того, сезонный аллергический ринит может предшествовать развитию бронхиальной астмы. В течение ряда лет спектр сенсибилизации может значительно расширяться, обогащаясь бытовой, грибковой, пищевой, что приводит к драматическому снижению качества жизни больных и их близких (О.М. Курбачева, 2007). Несомненно, что улучшение качества жизни больных детей и их родителей непосредственно связано с результативностью лечебных и превентивных мероприятий. На сегодняшний день единственным методом лечения поллинозов, воздействующим на все звенья аллергического процесса, является аллергенспецифическая иммунотерапия (АСИТ). Успешно проведенная АСИТ вызывает формирование клинической и иммунологической толерантности к причинному аллергену, позволяет добиться, особенно в сочетании с фармакотерапией, полной ремиссии заболевания, препятствует расширению спектра сенсибилизации, причем указанные эффекты АСИТ носят пролонгированный характер (О.М. Курбачева, 2006; И.М. Гайдук, 2009; M.Akdis, J.T. Stephen, 2004). Вместе с тем, в ряде случаев даже в условиях правильной оценки стандартных показаний и противопоказаний, скрупулезного подбора терапевтических схем, результаты АСИТ отличаются от теоретически ожидаемых, что может быть связано с неучитываемыми индивидуальными особенностями патогенеза поллинозов. Последние, в свою очередь, могут формироваться под влиянием иммунологических, в том числе иммуногенетических, фармакометаболических и других характеристик больного ребенка. Между тем, указанные особенности детей, страдающих поллинозом, практически не изучены: отсутствуют данные исследований этнических групп, представленных на территории Российской Федерации, единичные работы принадлежат иностранным авторам, опубликованные результаты противоречивы, что затрудняет их использование в практической деятельности (H.Nakamura, 2003; A.Nieters, 2004). ^ Разработать объективные критерии отбора детей, больных поллинозами, для аллерген-специфической иммунотерапии на основании изучения клинических и иммуногенетических характеристик. ^
^ Впервые представлены клинико-анамнестические характеристики детей, страдающих поллинозами, в том числе касающиеся анте- и неонатального анамнеза. Выявлены взаимосвязи риска развития пыльцевой сенсибилизации с гестозами и угрозой прерывания беременности, отягощенным акушерским анамнезом и хроническими экстрагенитальными заболеваниями матери, а также характером вскармливания, частотой острой патологии нижних дыхательных путей у ребенка, проживанием на более высоких этажах многоэтажных домов. Установлен повышенный риск возникновения поллинозов у детей русской и пониженный – татарской этнической принадлежности. Уточнены особенности наследственного аллергологического анамнеза детей, больных поллинозами. Определены особенности спектра пыльцевой сенсибилизации в детской популяции Республики Башкортостан. Впервые изучен генетический полиморфизм ключевых участников IgE-зависимой аллергической реакции: промоторный полиморфизм (-590С>Т) гена IL4, а также полиморфизм Ile50Val -цепи рецептора IL4 у детей русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, проживающих в городе Уфа, здоровых и страдающих пыльцевой аллергией. Впервые исследован полиморфизм гена-модификатора атопии – гена фермента N-ацетилтрансферазы-2 у детей, страдающих поллинозами, в Республике Башкортостан. Проведен анализ ассоциаций данных полиморфных локусов с поллинозами у детей. Выявлены маркеры повышенного риска развития поллинозов у детей, а также маркеры протективного характера. Впервые выявлены корреляционные взаимосвязи между клинико-эпидемиологическими и иммуногенетическими характеристиками детей с поллинозом. ^ Для практического здравоохранения разработаны доступные клинико-анамнестические критерии выделения группы риска по развитию пыльцевой сенсибилизации у детей. Рекомендованы простые в исполнении профилактические мероприятия в группе риска возникновения поллинозов. Осуществлена сравнительная оценка эффективности различных методов лечения детей, больных поллинозами. Впервые проведена оценка эффективности аллерген-специфической иммунотерапии в зависимости от клинических и иммуногенетических особенностей детей, страдающих поллинозами. Разработаны дополнительные объективные клинические и иммуногенетические критерии отбора детей с пыльцевой сенсибилизацией для АСИТ с целью оптимизации ее проведения. ^ Результаты исследования применяются в практической работе участковых врачей-педиатров, аллергологов-иммунологов муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №1, муниципального учреждения городского округа г. Уфы детской поликлиники №8, детского отделения Клиники Башкирского государственного медицинского университета. Теоретические положения и практические рекомендации диссертации используются в процессе обучения студентов лечебного, медико-профилактического и стоматологического факультетов, врачей-интернов, клинических ординаторов на кафедре детских болезней БГМУ. ^ Основные положения работы доложены и обсуждены на Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи. Проблемы и пути решения» (Уфа, 2006), XVI Национальном Конгрессе по болезням органов дыхания и II Национальном Конгрессе Евроазиатского респираторного общества (2006), школе-семинаре молодых ученых Уфимского научного центра РАН и Волго-Уральского региона по физико-химической биологии и биотехнологии «Бионика-наука XXI века» (Уфа, 2007), Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Здоровье и безопасность жизнедеятельности молодежи: проблемы и пути решения» (Уфа, 2008), 7 Balkan Meeting of Human Genetics, 2006, Scopje, Macedonia, XXVI Congress of the European Academy of Allergology and Clinical Immunology, Gothenburg 2007, European Human Genetics Conference, Nice 2007, European Resspiratory Society 17-th annual congress, Stockholm 2007, межкафедральном совещании кафедр детских болезней, внутренних болезней, госпитальной педиатрии с курсом поликлинической педиатрии, микробиологии, вирусологии и иммунологии, факультетской педиатрии с пропедевтикой, оториноларингологии, неотложной педиатрии и детской хирургии ИПО, сестринского дела с уходом за больными БГМУ, клинической и лабораторной диагностики ИПО, ЦНИЛ БГМУ, филиала Иммунопрепарат НПО ФГУП «Микроген» МЗ и СР РФ, г. Уфа, 2009 (протокол №1 от 17 ноября 2009 г.). ^
Публикации По теме диссертации опубликовано 11 работ, в том числе 2 – в изданиях, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации. ^ Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, трех глав результатов собственных наблюдений, заключения, выводов, практических рекомендаций, приложений. Список литературы содержит 286 источников, из них отечественных –150, зарубежных –136. Диссертация изложена на 133 страницах. Работа включает 18 таблиц и 18 рисунков. ^ Материалы и методы исследования В течение 2005-2008 гг. под наблюдением находилось 182 пациента от 1 до 18 лет русской, татарской и башкирской этнической принадлежности, страдающих поллинозом в виде различных нозологий (аллергический интермиттирующий и персистирующий ринит (АР), конъюнктивит (АК), бронхит, бронхиальная астма (БА), атопический (АД) и контактный дерматит, крапивница и отек Квинке) и проживающих в г. Уфа. Критериями включения детей в основную группу наблюдения являлись установленный диагноз поллиноза, положительные кожные пробы с пыльцевыми аллергенами, увеличение сывороточного уровня общего IgE выше 100 МЕ/мл, IgE-специфические антитела к пыльцевым аллергенам. Контрольную группу составили 65 здоровых детей-уфимцев аналогичного возрастного и этнического состава с отсутствием атопии в индивидуальном и семейном анамнезе, уровнем общего сывороточного IgE ниже 50 МЕ/мл. Для достижения заданной цели использовались общеклинические, иммуноаллергологические (кожные скарификационные пробы на пыльцевые, бытовые, эпидермальные аллергены, определение концентрации общего и аллерген-специфических IgE в сыворотке крови), молекулярно-генетические (выделение геномной ДНК, полимеразная цепная реакция синтеза ДНК, рестрикционный анализ, метод электрофореза в полиакриламидном геле), а также статистические методы исследования. Общеклинические методы включали сбор жалоб и анамнеза, данные объективного исследования, клинические анализы крови и мочи. Сбор жалоб и анамнеза проводили в процессе личной беседы с больным ребенком и его родителями, а также путем анализа историй развития ребенка (форма 112 у). Общий осмотр детей осуществляли по традиционной методике при первом обращении за консультативной помощью в поликлинику и затем в динамике наблюдения. На основании критериев тяжести заболевания оценивали клинический статус больного. В период ремиссии заболевания 43 больных ребенка старше 5 лет после тщательного отбора по общепринятым показаниям и противопоказаниям получали предсезонную АСИТ классическим парентеральным методом смесью стандартных водно-солевых экстрактов лечебных этиологически значимых пыльцевых аллергенов, взятых в равных количествах. В случае отказа от АСИТ по причине отсутствия необходимого для посещения аллерголога времени 128 больным детям назначался гистаглобулин (ГГ). Курс лечения ГГ состоял из пяти подкожных инъекций в начальной дозе 0,5 мл, затем по 1 мл, проводимых через 2-3 дня. Общая длительность АСИТ и лечения ГГ составила три года. При нежелании применения указанных методов терапии, связанном со страхом парентеральных вмешательств, 11 детей, страдающих поллинозом, получали только медикаментозное лечение, в основном антигистаминные препараты (АГ) в сочетании с ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС). Каждый пациент регистрировал клиническую симптоматику (ринорея, заложенность и зуд слизистой носа, чиханье, гипоосмия, гиперемия и зуд глаз, слезотечение, кашель, одышка, головная боль) и динамику своего заболевания в дневнике наблюдения в баллах. Оценка эффективности АСИТ проводилась по окончанию полного курса лечения по традиционной 4-х балльной системе, принятой в аллергологии: отличный, хороший, удовлетворительный и неудовлетворительный результаты. Кроме того, исходы каждого метода лечения оценивались по индивидуальной (ИТЭ) и общей терапевтической эффективности (ОТЭ). ИТЭ определялась двумя способами: во-первых, по разности сумм баллов, составляющих клиническую картину поллиноза каждого пациента до и после лечения в баллах; во-вторых, по формуле ИТЭ (%) = ((X1-X2)/X1) ·100%; где X1 и X2– сумма баллов, отражающая клиническую картину заболевания до и после проведенного лечения (Т.Г. Маланичева, Н.И. Глушко, 2008). Снижение степени тяжести течения поллиноза на 100% считали отличным, на 60-99% - хорошим, 30-59% - удовлетворительным, 0-29% - неудовлетворительным результатом лечения. Относительное число больных, имевших ту или иную ИТЭ (%), статистически сравнивалось, определялась достоверность различий. ОТЭ каждого метода лечения определялась по числу больных, продемонстрировавших положительные эффекты лечения (сумма отличных, хороших и удовлетворительных результатов лечения, выраженная в процентах). Для изучения вклада генетических характеристик детей в патогенез и исходы лечения аллергических заболеваний пыльцевой этиологии исследовали полиморфизм генов, продукты которых участвуют в развитии аллергического воспаления и метаболизме экзо- и эндогенных веществ, в том числе медиаторов воспаления: IL4(-590С>Т), Ile50Val -цепи рецептора IL4 и полиморфные локусы (481С>Т), (590G>А) и (857G>А) NAT2. Исследования проводились в Институте биохимии и генетики (директор – академик АН РБ д.б.н., профессор Вахитов В.А.) в лаборатории генетики человека (заведующая лабораторией – д.б.н., профессор Хуснутдинова Э.К.). ДНК была выделена из периферической крови методом фенольно-хлороформной экстракции (С.С. Mathew et al., 1984). Амплификацию изучаемых локусов проводили с помощью метода полимеразной цепной реакции (ПЦР) синтеза ДНК на амплификаторе «Терцик» производства компании «ДНК – технология» (г. Москва). Для определения нуклеотидных замен проводили гидролиз амплифицированных фрагментов соответствующей рестриктазой (рестрикционный анализ). Разделение фрагментов ДНК после амплификации и рестрикции проводили при помощи электрофореза в 7% полиакриламидном геле (ПААГ). Статистическая обработка полученных данных проводилась с использованием параметрической и непараметрической статистики пакета «Statistica 6.0» в зависимости от шкал и характера распределения переменных. Для сравнительного анализа двух независимых выборок использовался непараметрический критерий Манна-Уитни. Множественный и попарный тесты для анализа зависимых переменных проводились при помощи ANOVA Фридмана и теста согласованных пар Вилкоксона, соответственно. Для корреляционного анализа для соответствующих данных использовались корреляции Пирсона и Спирмена. Частоты аллелей определяли по формуле рi = Ni /N,; где Ni - число i- ых аллелей, N - объем выборки (Л.А. Животовский, 1991). Стандартную ошибку частоты аллелей рассчитывали по формуле S=VPi (l- рi)/2N. Степень ассоциаций оценивали в значениях показателя соотношения шансов odds ratio (OR), по формуле OR= (a x d) / (b x с), где а- число лиц с наличием, b- с отсутствием маркера среди больных; с и d -число лиц соответственно с наличием и отсутствием среди здоровых. OR > 1 рассматривали как положительную («фактор повышенного риска»), а OR < 1 - как отрицательную («фактор пониженного риска») ассоциацию данной формы поведения с аллелем или генотипом. При попарном сравнении частот генотипов и аллелей в группах больных и здоровых лиц использовался критерий χ2 (Р) для таблиц сопряженности 2x2 с поправкой Иэйтса на непрерывность (J. Schlesselman, 1982). ^ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Сравнительный анализ клинико-анамнестических показателей больных поллинозом и детей группы контроля Средний возраст больных детей составил 13,01±0,27 (здоровых – 16,09±0,24 лет), средняя длительность заболевания - 6,49±3,99 лет. В основной группе преобладали мальчики (70,9%), в контрольной – девочки (89,2%; p<0,001). Превалирующее число пациентов основной группы (92,3%) родилось в г. Уфа, 4,4% и 3,30% детей - в других городах РБ и за ее пределами соответственно. Наряду с этим половина (50,8%; p<0.001) здоровых детей родилась в различных сельских районах и малых городах республики Башкортостан, лишь 46,1% - в г. Уфа (p<0,001). Увеличение числа детей контрольной группы, родившихся в сельских районах, согласуется с представлениями, лежащими в основе популярной гигиенической гипотезы. Изучение этнической принадлежности продемонстрировало преобладание случаев рождения детей, заболевших в дальнейшей жизни поллинозом, в мононациональных русских семьях (42,9%) и меньшую вероятность развития пыльцевой аллергии в будущем у ребенка, рожденного в татарской семье (р<0,01). В обеих группах преобладали малодетные семьи. Между тем, в контрольной группе число многодетных семей (1,6%) в четыре раза превышало аналогичный показатель (6,2%) в основной группе (р<0,02). Выявленный факт согласуется с результатами исследований S.J. Szefler et al. (1998), W. Karmaus et al. (2002), показавших, что наличие в семьях нескольких братьев и сестер обратно пропорционально распространенности пыльцевой аллергии и БА. В связи с существующими результатами ряда эпидемиологических исследований, показывающими связь распространенности поллинозов с уровнем загрязнения атмосферного воздуха выбросами выхлопных и промышленных газов, нами проанализирована распространенность поллинозов в зависимости от дальности проживания от крупных автомобильных дорог и промышленных предприятий. Более половины (52,2%) больных детей, наблюдаемых нами, проживали далее 55 метров от крупных автомобильных магистралей, остальные (47,8%) – ближе (в группе контроля 43,08% и 56,92% соответственно, р>0.05). Таким образом, полученные результаты не соответствуют приведенным литературным источникам, что может быть объяснено практически одинаково высокой плотностью автомобильного движения на всей территории мегаполиса Уфа. Наряду с этим, почти у всех детей, страдающих поллинозом (90,7%; в контроле 78,5%, р<0.05), в микрорайоне проживания промышленные предприятия отсутствовали. Таким образом, экологическое неблагополучие, по-видимому, не является однозначным фактором риска развития поллинозов. Более того, по результатам исследований G.S. Evans et al. (2007) высокий уровень поллютантов, присутствующих в атмосферном воздухе, не только не играет большой роли в росте атопии, а в определенных условиях может даже защищать от развития сенсибилизации. Вблизи с лесопарковой зоной с рождения проживали 47,8% детей основной и 63,1% контрольной группы (р<0,05). Следовательно, увеличение концентрации пыльцы в районе проживания в связи с близким расположением зеленого массива также не оказалось достоверным фактором риска развития поллинозов. На первом этаже проживали 12,6% больных с поллинозом, на последнем – почти в 2 раза больше (22,53%, р<0,05). Этажность проживания в среднем составила 4,55±0,20 этажей (в контроле 2,52±0,28; р<0,01). Проживание на более высоких этажах детей основной группы, по-видимому, приводило к увеличению концентрации мелкой и соответственно более легкой пыльцы в помещении и увеличению риска сенсибилизации. Практически все обследованные дети обеих групп наблюдения (98,4%, в группе контроля – 89,2% детей; р>0,05) жили в благоустроенных квартирах с жилой площадью, соответствующей принятым санитарным нормам. Вместе с тем, у пациентов с поллинозом периодичность влажной уборки, в том числе в период поллинации, была недостаточной, составляла в среднем 3,8±0,20 раза в неделю и достоверно не отличалась от аналогичного анализируемого параметра у здоровых детей (3,9±0,36; p>0,05). Уровень влажности в жилых помещениях оценивали как умеренный в 78,6% случаев (в контрольной группе – в 92,3%), низкий – у 17,6% больных детей (в контроле 4,6%; р<0,01). На высокую влажность жаловались лишь 3,8% респондентов (в группе контроля 3%; р>0,05). Вероятно, низкая влажность воздуха является одним из факторов, увеличивающих концентрацию взвешенных частиц пыльцы и, соответственно, экспозицию данного вида аэроаллергенов, что в свою очередь способствует повышению риска развития поллинозов. Существует предположение, что атопический фенотип формируется антенатально, в том числе под влиянием антигенного окружения матери. Результаты настоящей работы показали, что во время беременности обследуемым ребенком наличие в жилом помещении ковров отмечали 64,3% опрошенных матерей (в контроле - 92,3%; р<0.001), в том числе в спальне – 25,3% (в контроле - 1,5%; р<0.001), мягкой мебели – 61,5% (в контроле - 98,5%; р<0.001), в том числе в спальне – 26,4% (в контроле 1,5%; р<0.001), пухо-перовых изделий – 62,6% (в контроле - 95,4%; р<0.001), в том числе в спальне – 29,1% (в контроле - 3,1%; р<0.001), домашних животных, в основном кошек и собак, - 29,7% (в контроле - 46,2%; р<0.05). Таким образом, несмотря на то, что в жилищах будущих матерей больных детей коллекторы пыли присутствовали достоверно реже, однако чаще всего они находились в спальнях, что могло быть причиной более длительного анте- и раннего постнатального контакта, а значит и сенсибилизации. Между тем, согласно ряду научных публикаций выявленное нами более частое присутствие кошек и собак в квартирах женщин, в последующем родивших здоровых детей, могло играть превентивную роль в отношении развития атопических заболеваний в целом и поллиноза в частности. У детей, страдающих поллинозом, и их здоровых сверстников сравнительное изучение аллергенных характеристик жилых помещений в настоящее время показало, что почти в половине семей больных детей необходимые гипоаллергенные условия быта не соблюдались. Так, наличие ковров отмечалось в 45,1% случаев (в контрольной группе – 89,2%; р<0.001), мягкой мебели – в 57.1% (в контроле – 96,9%; р<0.001), пухо-перовых изделий, в том числе постельных принадлежностей – в 37.9% (в контроле - 90,8%; р<0.001), частое содержание в них животных, птиц – в 34,6% (в контроле 63,8%; р<0,05), являющихся источниками эпидермальных аллергенов. На современном этапе у исследователей нет единой точки зрения на связь степени экономического благополучия семьи и риска развития аллергических заболеваний у потомства. В результате настоящего исследования выяснилось, что более половины (59,4%; в контроле – 63,1%; р>0,05) опрошенных отцов и матерей обеих групп считали свои семьи финансово обеспеченными. Среди родителей больных детей чуть более четверти (28,6%) респондентов признавали финансовое состояние семей удовлетворительным (в контроле – 36,9%; р>0,05). Между тем неудовлетворительная материальная обстановка встречалась лишь в семьях больных детей (11,0%; p<0,05). В обеих группах дети были рождены чаще от первых родов (средний порядковый номер рождения 1,35±0,05; в контроле 1,490,08, р>0,05). Однако в основной группе наблюдалась тенденция к рождению от повторной беременности (средний порядковый номер беременности 2,06±0,16; в контроле 1,650,10; р>0,05). При этом каждый третий-четвертый ребенок (28,0%) был зачат на фоне отягощенного акушерского анамнеза (предшествующие медицинские и спонтанные аборты, внематочная беременность, мертворождения). Дети, страдающие поллинозами, по сравнению со здоровыми, были достоверно чаще (42,9%; р<0,05) рождены от осложненной беременности. В структуре осложнений преобладали гестозы первой (13,2%; в контроле -1,5%; р<0,05) и второй (5,5%; в контроле -1,5%; р<0,05) половины беременности, обострения хронических экстрагенитальных заболеваний (11,5%;), угроза прерывания беременности (10,4%; в контроле-4,6%; р<0,05), чаще в первом триместре. В связи с нарушением состояния здоровья треть беременных (30,9%) основной группы получала медикаментозное лечение (p<0,05). Несмотря на то, что две трети детей основной группы родились от срочных родов, доля рожденных недоношенными (18,1%) и переношенными (6,6%) существенно отличалась от соответствующих показателей у детей группы контроля (p<0,05). Осложнения в родах наблюдались у каждой четвертой матери в основной и только каждой девятой-десятой – в контрольной группе (р<0,05). Каждый четвертый-пятый ребенок, страдающий поллинозом (21,4%), родился в асфиксии различной степени тяжести (в контрольной группе - 6,2%; р<0.05). Средняя масса тела детей, в последующем заболевших поллинозом (3359,9±38,54 г), была достоверно выше, чем в контроле (3160,31 ± 48,53г, р<0,01). Больные поллинозом чаще рождались в апреле (11,0%), здоровые – в декабре и январе (26,2%). Для обследуемых детей основной группы были характерны более поздние сроки первого прикладывания к груди (на 2,49±0,36 день жизни; в контроле - 1,56±0,13 день жизни; p<0,05) в сочетании с нарушениями акта сосания (20,3%; в контроле - 1,5%; p<0,05) и меньшей продолжительностью естественного вскармливания. Так, на естественном вскармливании до 6-месячного возраста находились 58,8% (в контроле 89,23%; p<0,001). У больных детей нормальные темпы нарастания массы и длины тела регистрировались достоверно реже (86,8%), чем у здоровых (98,5%; р<0,05). Недостаточные прибавки в массе тела встречались у 7,1% (в контроле - 1,5%; p>0,05). В раннем возрасте паратрофия наблюдалась только среди детей основной группы (6,0%). В раннем возрасте дети основной группы болели чаще своих здоровых сверстников. В нозологической структуре большую часть составляли заболевания органов дыхания, в том числе бронхиты и пневмонии. В то же время детские воздушно-капельные инфекции (ветряная оспа, корь, краснуха) достоверно чаще наблюдались у здоровых детей (p<0,05). Вакцинация по национальному и индивидуальному календарям не оказывала существенного влияния на формирование поллиноза. Дети, больные поллинозами, достоверно чаще рождались от отцов (20,3%; p<0,05) и матерей (25,8%; p<0,05), имевших различные хронические воспалительные заболевания, в том числе аллергической природы, причем в последующем, как у матерей, так и отцов детей основной группы наблюдался рост аллергопатологии, заболеваний мочеполовой, сердечно-сосудистой, нервной систем и органов пищеварения. В основной группе до рождения ребенка профессиональные вредности отмечала каждая восьмая (12,6%; p<0,05) мать и каждый десятый (9,3%; p<0,05) отец. Родственники больных детей курили реже (54,9%), чем в контрольной группе (61,5%), в том числе – в жилище (41,8%; в контроле - 56,9%; p>0,05), что, возможно, связано с заболеваниями самих родителей и/или их детей. Наряду с этим нами отмечено, что отцы детей основной группы позволяли себе курить в присутствии детей чаще (11,5%) чем в контроле (3,1%; p<0,05). В обеих группах курящие матери встречались довольно редко. Тем не менее, матери детей, страдающих поллинозом, курили более чем в 2 раза чаще (3,8%; в контроле – 1,5%), в том числе в квартире (3,3%; в контроле – 1,5%). ^ Отягощенный семейный аллергологический анамнез имел место почти у двух третей (74,2%) детей основной группы. Для каждого третьего ребенка (29,7%), страдающего поллинозом, было характерно наличие наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям по материнской линии, для каждого шестого-седьмого (14,8%) – по отцовской. Тем не менее, у отцов (17,0%) и матерей (15,9%) больных детей частота аллергозов была практически одинакова (p>0,05). Бабушки страдали аллергическими болезнями почти в два раза чаще (20,3%), чем дедушки (10,4%; p<0,05). Анализ нозологической структуры аллергических заболеваний родственников показал преобладание поллинозов (23,6%). У двух третей детей (61%), больных поллинозом, развитие заболевания явилось закономерным этапом «атопического марша», манифестировавшего у каждого второго (53,8%) атопическим дерматитом (АД) в младенчестве. Провоцирующую роль в возникновении АД играли пищевые аллергены. Дебют поллинозов наиболее часто происходил в возрасте 3-11 лет с явлений риноконъюнктивального синдрома (81,1%), редко (10,1%) – с развернутой клиники атопической болезни (аллергический ринит, конъюнктивит, бронхит или БА). Типичными клиническими проявлениями были легкие и среднетяжелые варианты ринита (94%), конъюнктивита (58,8%), риносинуита (28,6%), бронхита (15,9%), бронхиальной астмы (10,4%) и пыльцевая интоксикация (82,4%). К редким проявлениям относились АД (4,4%), крапивница и отек Квинке (1,1%). После окончания периода цветения причинно-значимых аллергенов у больных (60,9%) симптоматика заболевания полностью исчезала, у 39,1% сохранялись симптомы круглогодичного аллергического ринита, у 3,8% - бронхиальной астмы, 2,2% - АД. У детей с сенсибилизацией к пыльце березы наблюдались явления перекрестной пищевой аллергии. У каждого третьего-четвертого (27,5%) ребенка, больного поллинозом, отмечались аллергические реакции на лекарственные препараты, в том числе на антибиотики группы пенициллина (12,1% детей), нестероидные противовоспалительные препараты (10%). В спектре причинно-значимых пыльцевых аллергенов преобладала пыльца деревьев (74,7%), в особенности березы (67%). Сенсибилизация к пыльце сложноцветных растений наблюдалась в 2, злаковых трав – в 3, маревых – в 8 раз реже. Более чем у половины (55,5%) больных детей определялась поливалентная сенсибилизация, в том числе к родственным пищевым, бытовым и лекарственным аллергенам. ^ Молекулярно-генетические исследования позволили установить биологические маркеры высокого и низкого риска развития пыльцевых аллергозов у детей русской и татарской этнической принадлежности в г. Уфа. У детей русской этнической группы (табл. 1) факторами риска возникновения поллинозов явились «быстро ацетилирующий» NAT2*4 и «медленно ацетилирующий» NAT2*6 аллели. У детей из татарских семей повышенный риск развития пыльцевой сенсибилизации представляли аллель IL4RA*Val50 и генотип IL4RA*Val50/Val50, а также аллель NAT2*S2 и генотип NAT2*S2S2, характерные для медленного типа ацетилирования (табл. 2). Протективную роль в отношении развития поллиноза у татар играли аллель IL4RA*Iе50 и «быстро ацетилирующий» генотип NAT2*4*4. У детей русской этнической группы маркеры низкого риска развития данного заболевания выявить не удалось. ^
^
Подобные маркеры, как повышенного риска, так и протективные у детей башкирской этнической принадлежности нами не обнаружены. ^ Нами проведено сравнительное изучение эффективности АСИТ, ГГ и АГ у детей с поллинозом (рис. 1). В большинстве случаев наблюдения АСИТ сопровождалась позитивными изменениями течения поллиноза, в том числе у 58,1% больных детей значительным, у 18,6% - умеренным уменьшением тяжести заболевания, а у 16,3% - полным исчезновением его симптомов. Только в 7% случаев аллерговакцинация не привела к заметным положительным изменениям клинического течения заболевания. Прием больными детьми гистаглобулина более чем в половине (51,6%) случаев сопровождался удовлетворительными, в 44,5% - хорошими, в 2,4% - неудовлетворительными результатами. Наряду с этим, все дети, принимавшие антигистаминные препараты, в периоде обострения продолжали жаловаться на те или иные симптомы пыльцевой аллергии, что позволило регистрировать в данной терапевтической подгруппе лишь удовлетворительные (63,6%) и хорошие (36,4%) результаты лечения.  ^ В результате проведенного исследования выявлены особенности воздействия аллерговакцинации на динамику клинических форм и отдельные симптомы поллиноза. На фоне аллерговакцинации наиболее интенсивно уменьшались конъюнктивальные симптомы (в 10 раз) и пыльцевая интоксикация (в 6 раз), менее интенсивно – бронхиальные (в 3,7 раза) и назальные симптомы (в 3,4 раза). Среди отдельных симптомов, составлявших основные синдромы поллиноза, происходило наиболее значительное угнетение ранних, остро возникающих симптомов, развитие которых традиционно связывают с действием гистамина – слезотечения, ринореи, зуда слизистых оболочек и чихания, боли в области лица, аносмии. Менее выраженной позитивной динамике подвергались заложенность носа и бронхиальные симптомы, что может быть связано, с одной стороны, с большей исходной тяжестью данных симптомов, с другой – меньшей интенсивностью подавления АСИТ реакций поздней фазы IgE-зависимого иммунного ответа и, возможно, необходимостью более длительных курсов терапии. С целью повышения эффективности аллерген-специфической иммунотерапии детей, страдающих поллинозами, и оптимизации критериев отбора для проведения АСИТ, нами проанализированы клинико-анамнестические, иммуноаллергологические и иммуногенетические характеристики больных детей, продемонстрировавших различную эффективность АСИТ (рис. 2).  ^ Пол, возраст, особенности антенатального анамнеза, характер вскармливания, частота ОРЗ, пассивное и активное курение, степень экологического благополучия, аллергенные характеристики жилых помещений, величина спектра сенсибилизации, уровень эозинофилии, концентрация сывороточного IgE не оказывали достоверного влияния на исходы АСИТ. Нами установлено, что положительные результаты АСИТ наблюдались у детей с сезонным аллергическим ринитом, являвшихся гетеро- или гомозиготами по аллелю IL4*Т гена IL4, носителями аллеля IL4RA*Val50 и гетерозиготного генотипа IL4R Ile50/Val50, «быстро» или «медленно ацетилирующих» генотипов полиморфных локусов NAT2(481С>Т) и NAT2 (590G>A). Отсутствие положительного исхода АСИТ наблюдалось у детей, страдающих аллергическим бронхитом или БА пыльцевой этиологии и являвшихся гомозиготами по аллелю -590*C гена IL4 и *Ile50 α-цепи рецептора IL4, гетерозиготами NAT2*R1S1 и NAT2*R2/S2 полиморфных локусов (481С>Т) и (590G>A) соответственно с присущей им средней скоростью ацетилирования. Доказано, что аллель Ile50 примерно в три раза увеличивает чувствительность -цепи рецептора к IL4 (K. Izuhara, 2000). По-видимому, наличие указанного аллеля -цепи IL4 в генотипе детей, больных поллинозом, поддерживает выраженную аллергическую реакцию гуморального типа и препятствует развитию положительного результата АСИТ. Наряду с тем, быстрые и медленные фенотипы ацетилирования, присущие детям с положительными исходами АСИТ, могут создавать оптимальные условия для полноценного иммунного ответа и создания иммунологической толерантности к пыльцевым аллергенам. Нами рассмотрены корреляционные взаимосвязи основных анализируемых параметров, характеризующих клиническое и иммунологическое состояние детей, больных поллинозом. Несмотря на то, что установлены многочисленные разнообразные взаимные связи, создающие единую картину заболевания, практическую значимость приобретает выявление корреляционных зависимостей исходов терапии, в том числе АСИТ, от тех или иных анализируемых признаков. Нами установлено отрицательное влияние на эффективность АСИТ наличия промышленных предприятий в районе проживания детей (r=-0,15; р=0,04), исходно высокой тяжести поллиноза в баллах (r=-0,20; р=0,006), поливалентной сенсибилизации (r=-0,15; р=0,040), высоких уровней эозинофилии (r=-0,22; р=0,003) и концентрации общего IgE (r=-0,31; р=0,000019) в сыворотке крови. Наряду с этим, повышению эффективности терапии детей, больных поллинозом, способствовали наличие аллеля IL4*Т и генотипа IL4*Т/*T полиморфного локуса (-590С>Т) гена IL4 (r=0,20; р=0,0088), а также аллеля*Ile50 и генотипа *Ile50/Ile50 IL4Rα (r=0,16; р=0,039). На основании анализа клинико-анамнестических, иммуноаллергологических и иммуногенетических характеристик детей с положительным и отрицательным исходом аллерговакцинации нами выработаны дополнительные объективные критерии отбора детей с поллинозом для проведения АСИТ. Аллерговакцинация рекомендована детям любого возраста (старше 5 лет) и пола с АР, риносинуситом и конъюнктивитом пыльцевой этиологии. При наличии у больных детей сезонного аллергического бронхита и БА АСИТ может быть рекомендована при наличии гетеро- или гомозиготных генотипов по аллелю IL4*Т в сочетании с гетерозиготным генотипом IL4RIle50/Val50 «быстро ацетилирующими» NAT2*4*4 или «медленно ацетилирующими» NAT2*5*5, NAT2*5*7, NAT2*6*6 и NAT2*7*7 генотипами. В связи с низкой эффективностью АСИТ не рекомендуется больным бронхиальной астмой или аллергическим бронхитом пыльцевой этиологии, имеющим гомозиготные IL4*С/С, IL4Rα*Ile50/Ile50 и гетерозиготные NAT2*R1S1 и NAT2*R2/S2 генотипы. ВЫВОДЫ
^
^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям