Макропролактинемия: клинические проявления, диагностика, тактика ведения 14. 00. 03 эндокринология
|
|
Скачать 281.67 Kb.
|
|
На правах рукописи БАРМИНА ИРИНА ИГОРЕВНА МАКРОПРОЛАКТИНЕМИЯ: КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ, ДИАГНОСТИКА, ТАКТИКА ВЕДЕНИЯ 14.00.03 - эндокринология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2009 Работа выполнена на кафедре эндокринологии ГОУ ВПО Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова Научный руководитель: Член-корреспондент РАМН, профессор Мельниченко Галина Афанасьевна Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Демидова Татьяна Юльевна, кафедра эндокринологии и диабетологии ГОУ ДПО РМАПО Доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна, кафедра эндокринологии ФППОВ ГОУ ВПО ММА Ведущая организация: Московский Областной Научно-исследовательский Клинический Институт им. М. Ф. Владимирского Защита состоится « 23 » декабря 2009 года в 14-00 на заседании диссертационного совета Д 208.126.01 ФГУ Эндокринологический Научный Центр по адресу: 117036, г. Москва, ул. Дм. Ульянова, д. 11. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ ЭНЦ Автореферат разослан «_21__» ноября 2009 года. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук Трошина Е. А. ВВЕДЕНИЕ По данным различных исследователей, патологическое повышение уровня пролактина (ПРЛ) крови в популяции встречается с частотой 0,1-5,4 % (Myai K., 1986). Наибольшая частота гиперпролактинемии отмечена у женщин 25-40 лет. При этом до 25% случаев гиперпролактинемии сопровождаются развитием макропролактинемии. Под феноменом макропролактинемии подразумевается преобладание в крови высокомолекулярной формы ПРЛ – макро или вig-big-пролактина, представляющего собой комплекс Ig G с мономерным ПРЛ (монПРЛ) молекулярной массой 23 кДа. При определении уровня макропролактина среди пациентов с гиперпролактинемией феномен макропролактинемии встречается у 10 - 46% больных (Hauache O. M., 2002, Leslie H., 2001, Vilar L., 2008). В настоящее время существуют различные лабораторные методы определения макропролактина. Одним из наиболее достоверных является гель-фильтрационная хроматография. Однако разработаны и более доступные для использования в рутинной лабораторной практике методы, такие как ультрацентрифугирование (УФ) или иммунопреципитация с полиэтиленгликолем (ПЭГ), обладающие при этом несколько меньшей специфичностью. В настоящее время принято, что при уровне big-big-пролактина по результатам ПЭГ-преципитации более 60% от общего количества ПРЛ сыворотки состояние расценивается как макропролактинемия (Toldy E., 2003). В большинстве исследований учитывается именно процентное содержание макропролактина, а не абсолютные значения ПРЛ и его фракций. Работы, где делались попытки отразить зависимость между общим уровнем гормона, уровнем макропролактина и клинической картиной, выполнены на малой выборке пациентов и не являются однозначными (Suliman A. M., 2003). Вопрос о низкой биологической активности макропролактина является спорным, однако не вызывает сомнений меньшая биодоступность данной формы гормона из-за сниженной способности проникать через стенки капилляров. Этот фактор, предположительно, может приводить к стертому либо бессимптомному течению гиперпролактинемии при преобладании в крови высокомолекулярного ПРЛ. С точки зрения клинической значимости проблемы в настоящее время требуется определение тех случаев, когда пациенту следует рекомендовать дополнительное исследование макропролактина. Ряд авторов указывают на необходимость обязательного исследования фракций ПРЛ у всех лиц с гиперпролактинемией, другие предлагают проводить анализ на макропролактин лишь при возникновении расхождения между лабораторными результатами и клинической картиной (Fahie-Wilson M. N., 2007). Дискуссионным остаются вопросы о необходимости проведения у таких пациентов нейровизуализации, назначения терапии, а так же их дальнейшего наблюдения. ^ Изучить частоту и клинические особенности феномена макропролактинемии и определить клиническую значимость исследования макропролактина у пациенток с гиперпролактинемией. ^
^ На большом клиническом материале изучены особенности течения гиперпролактинемии в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии, а так же впервые исследованы особенности заболевания с учетом уровня монПРЛ. Получены данные о встречаемости феномена макропролактинемии у больных с гиперпролактинемией в зависимости от степени повышения уровня общего ПРЛ и формы заболевания. У группы пациенток проведено исследование фракций ПРЛ с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ. Полученные результаты сопоставлены с клиническими данными больных. Впервые исследовано содержание ПРЛ и его фракций в динамике у пациенток с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина. У данной группы больных в процессе динамического наблюдения впервые отслежены особенности клинической картины заболевания, изучена овуляторная функция. ^ На основании проведенного исследования показана клиническая значимость определения уровня макропролактина, а так же изучены особенности течения гиперпролактинемии, сопровождающейся макропролактинемией. Определены показания к исследованию фракций ПРЛ у больных с повышением уровня общего ПРЛ. Разработаны рекомендации по обследованию и ведению пациенток с гиперпролактинемией, характеризующейся значительным содержанием макропролактина, в зависимости от имеющейся у них клинической картины гиперпролактинемии. ^ Представленные в работе результаты доложены на Конференции молодых эндокринологов (Москва, Россия, 2008), на Конференции молодых ученых с международным участием (Москва, Россия, 2008). Апробация диссертации была проведена на заседании кафедры эндокринологии Московской Медицинской Академии им. И. М. Сеченова 25 июня 2009 г. Результаты работы внедрены в практическую работу клиники эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова, нейроэндокринологического и консультативно-диагностического отделений ФГУ Эндокринологического Научного Центра. Публикации Материалы диссертации опубликованы в виде 9 печатных работ в отечественных и зарубежных научных изданиях, из них 4 в виде тезисов к постерным или устным докладам на конференциях. ^ Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, состоит из введения, 3 основных глав, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы. Работа иллюстрирована 31 рисунком и 9 таблицами. Библиография включает 167 литературных источников, в том числе 23 на русском и 144 на иностранных языках. ^ В исследование было включено 200 женщин с гиперпролактинемией, обратившихся для обследования и лечения в клинику эндокринологии ММА им. И. М. Сеченова (директор – академик РАН и РАМН Дедов И. И.), клинико-диагностическое отделение и отделение нейроэндокринологии ФГУ Эндокринологический Научный Центр (директор – академик РАН и РАМН Дедов И. И.) в период 2006-2008 гг. Работа состоит из 3 частей: 1 - сопоставление результатов клинического и лабораторного обследования всех пациенток с гиперпролактинемией с учетом данных о полиморфизме ПРЛ, исследованном методом ПЭГ-преципитации; 2 - оценка клинических и лабораторных данных группы больных, с учетом результатов исследования фракций ПРЛ методом ПЭГ-преципитации и УФ; 3 - динамическое наблюдение пациенток с феноменом макропролактинемии, не получающих терапии агонистами дофамина. Критериями включения были: повышение уровня ПРЛ при двукратном его определении. Критерии исключения: возраст моложе 18 лет; беременность; грудное вскармливание; симптоматическая (в том числе медикаментозная) гиперпролактинемия. Возраст пациенток варьировал от 18 до 70 лет: медиана 30 лет, интерквартильный размах [25; 38]. По данным МРТ головного мозга аденомы гипофиза были выявлены у 98 (49%) пациенток (микроаденомы у 57 больных, макроаденомы у 41); у 2 (1%) женщин пустое турецкое седло (ПТС), у 5 (2,5%) частично ПТС; неоднородность аденогипофиза у 36 (18%), отсутствие какой либо патологии гипоталамо-гипофизарной области у 59 (29,5%). Феномен макропролактинемии был выявлен у 51 (25,5%) пациентки –группа А. У 149 больных содержание высокомолекулярного ПРЛ не превышало 60% от общего количества ПРЛ – группа В. Лабораторное обследование Для проведения гормонального обследования проводился забор крови из кубитальной вены в утренние часы с 8-30 до 10-30. При сохранении у обследуемой женщины регулярного менструального цикла забор крови для определения ПРЛ, ФСГ, ЛГ осуществлялся на 5-7 день цикла. Определение ЛГ и ФСГ проводилось на основании 3 аликвот, отобранных с интервалом 30 мин. Исследование ЛГ, ФСГ, ТТГ и св. Т4 проводилось с использованием метода усиленной хемилюминисценции на автоматизированном анализаторе Vitros, (Jonson and Jonson, США), а определение ПРЛ - на автоматизированном анализаторе Delfia (Auto Delfia, Wallac Oy, Финляндия) в лаборатории биохимической эндокринологии и гормонального анализа (зав. лабораторией – д.м.н., проф. Гончаров Н. П.). Исследование молекулярного полиморфизма ПРЛ у всех пациенток проводилось с помощью метода ПЭГ-преципитации: равные количества 25% раствора ПЭГ и сыворотки пациентки смешивали на Vortex и после 30 минут инкубации центрифугировали. МонПРЛ измерялся в супернатанте с поправкой на разведение. При содержании монПРЛ 40% и менее от исходного уровня гормона, состояние расценивалось как макропролактинемия. Для проведения ультрафильтрации использовались центрифужные ультрафильтры Amicon Ultra 4 ml (Millipore). Уровень ПРЛ исследовался исходно и после фильтрации. С целью ориентировочной оценки овуляторной функции использовались тест-полоски на овуляцию ClearPlan (Clearblue, Unipath, Великобритания). Расчет дней менструального цикла для проведения исследования и тактика использования теста определялись согласно прилагаемой инструкции фирмы-производителя (страница в Internet: http://clearblue.info/). Инструментальное обследование Магнитно-резонансная томография (МРТ) головного мозга проводилась в отделении МР-томографии ФГУ Эндокринологического Научного Центра (зав. отделением – д.м.н., проф. Воронцов А. В.) с помощью магнитно-резонансного томографа “Siemens Magnetom Impact” напряженностью магнитного поля 1 Тл с использованием поверхностной катушки для головы. По показаниям проводилось контрастирование с использованием внутривенного введения 0,1 мл/кг Магневиста (Шеринг, Германия). Ультразвуковое исследование органов малого таза проводилось в отделении функциональной диагностики ФГУ Эндокринологический Научный Центр («Toshiba-77A» с конвексным датчиком с частотой 3,5МГц и «Aloka-SSD-630» с конвексным датчиком с частотой 3,5МГц). ^ Статистический анализ осуществлялся на ПК с использованием программ «Microsoft Office Excell 2007» и «Statistica 6.0® for Windows, Release 6.0» компании StatSoft®Inc., США. Для представления количественных данных приведены медиана (Ме) и интерквартильный размах [25%;75%]. Для качественных данных приведены абсолютные значения, доли и соответствующий 95% доверительный интервал. Для сравнения независимых групп использовался χ2 тест по Пирсону и точный критерий Фишера для качественных данных и критерий Манна-Уитни для количественных. Для оценки динамики в одной и той же группе использовался критерий Вилкоксона для количественных данных. При анализе взаимосвязи признаков проводился непараметрический корреляционный анализ Спирмена. Статистически значимым для всех показателей считался критерий достоверности р < 0,05. ^ Данные лабораторного обследования ПРЛ Уровень ПРЛ и его фракций был исследован с применением метода ПЭГ-преципитации у всех обследованных больных (табл. 1). Было выявлено меньшее содержание как ПРЛ, так и его мономерной фракции среди пациенток с макропролактинемией. Таблица 1. Содержание ПРЛ, монПРЛ и макропролактина у всех обследованных больных, а так же в группах А (макропролактинемия есть) и В (без феномена макропролактинемии).
* - критерий Манна-Уитни (сравнение данных групп А и В). Доля макропролактина среди обследованных лиц колебалась от min 0,1% до max 96,7% с медианой 26%. При проведении корреляционного анализа по Спирмену, была выявлена зависимость между уровнем ПРЛ и монПРЛ (rs=0,76, p<0,001), а так же уровнем ПРЛ и макропролактина (rs=0,43, p<0,001). В то же время связи между содержанием монПРЛ и макропролактина не было обнаружено. Отсутствие ее говорит о том, что образование высокомолекулярной формы гормона (вмПРЛ), по-видимому, не зависит от процесса выработки монПРЛ в гипофизе. В основе определения феномена макропролактинемии лежит доля макропролактина. Наиболее интересные результаты были получены при изучении распределения процентного содержания вмПРЛ (рис. 1.). График бимодален с антимодой между 40% и 50% (около 45%), что, как правило, свидетельствует о смешении двух различных совокупностей. Рис. 1. Распределение пациенток в зависимости от процентного содержания макропролактина.  Разделение на две подгруппы соответствовало уровню монПРЛ 390-500мЕд/л. До этого уровня у большинства больных значения вмПРЛ и монПРЛ не были связаны между собой и % вмПРЛ высок. Выше уровня перехода вмПРЛ и монПРЛ достаточно тесно связаны между собой, растут совместно, но в общем % вмПРЛ достаточно стабилен. Такая картина может развиваться, если вначале (при сравнительно небольшом повышении общего ПРЛ) в макропролактин переводится максимально возможное в данном состоянии количество гормона (~ 70%). Затем же, по мере роста выброса монПРЛ этот механизм уже не справляется и в неактивную форму преобразуется в среднем около 20% ПРЛ. Возможно, образование неактивного макропролактина может быть одним из механизмов саморегуляции при мягкой гиперпролактинемии. Это является предположением и требует отдельного изучения. Степень повышения ПРЛ, согласно целому ряду исследований, ассоциирована с генезом гиперпролактинемии. Так, умеренная гиперпролактинемия до 80-100 нг/мл (1600-2000 мЕд/л) наиболее характерна для больных с идиопатической формой заболевания. Повышение ПРЛ более 150нг/мл (3000 мЕд/л) присуще пролактинсекретирующим аденомам гипофиза. Ориентируясь на указанные параметры повышения ПРЛ в зависимости от генеза заболевания, пациентки были распределены на группы по степени повышения общего и мономерного ПРЛ (рис. 2). Рис. 2. Распределение пациенток в зависимости от уровня ПРЛ и монПРЛ.  При разделении на группы по уровню монПРЛ учитывались данные расчета референсных значений монПРЛ, полученные ранее в исследовании, выполненном на базе лаборатории гормонального анализа с использованием того же метода и того же анализатора, что и в настоящей работе: 40-390 мЕд/л (для женщин). Среди всех обследованных женщин преобладали пациентки с умеренным повышением общего ПРЛ – до 1500 мЕд/л – 126 из 200 (63%; 95% ДИ (55,9%; 69,7%)). По результатам множественного сравнения между группами А и В с учетом градации по степени повышения ПРЛ или монПРЛ в обоих случаях было выявлено статистически достоверное различие, р<0,001. Большинство больных в обеих группах имели повышение общего ПРЛ до 1500 мЕд/л – 86,3% и 55,0% соответственно. В то же время, при сравнении групп между собой, среди пациенток с макропролактинемией доля женщин с «мягким» повышением общего ПРЛ (до 1500 мЕд/л) была значимо выше. Интересным представляется и различие между группами по содержанию в сыворотке крови монПРЛ. Подавляющая часть больных с макропролактинемией - 46 больных из 53 (86,8%) - имели уровень монПРЛ после ПЭГ-преципитации менее 390 мЕд/л (т.е. соответствующий референсным значениям) в сравнении с пациентками с идиопатической гиперпролактинемией – 10 из 149 (6,7%). Исследование уровня гонадотропных гормонов Была проведена оценка уровней ЛГ и ФСГ среди всех обследованных пациенток с гиперпролактинемией моложе 45 лет: медиана и интерквартильный размах содержания ЛГ составили 3,0 Ед/л и [1,8 ;5,9] при референсных значениях 2,5-12,0 Ед/л, а ФСГ – 5,05 Ед/л и [3,0; 6,1] при референсных значениях 1,9-11,6 Ед/л. При расчете содержания гонадотропинов в зависимости от присутствия феномена макропролактинемии уровни и ЛГ, и ФСГ были ниже в группе пациенток с истинной гиперпролактинемией, чем с макропролактинемией, р<0,001 и p=0,002 соответственно. Был проведен корреляционный анализ по Спирмену для уровней ЛГ и монПРЛ, а так же ФСГ и монПРЛ среди обследованных женщин с гиперпролактинемией. Выявлено наличие обратной зависимости между содержанием как ЛГ и монПРЛ (rs= -0,477, p<0,001), так и ФСГ и монПРЛ (rs= -0,335, p<0,001). При этом сила корреляции была выше, чем при сравнении уровней гонадотропинов с общим ПРЛ. Таким образом, нарушение выработки гонадотропных гормонов при гиперпролактинемии, вероятно, ассоциировано со степенью повышения ПРЛ и, в большей степени, монПРЛ. МРТ головного мозга Аденомы гипофиза были выявлены у 98 больных из 200 (49%; 95% ДИ (41,9%; 51,6%)), в том числе у 57 - микроаденомы (28,5%) и у 41 - макроаденомы (20,5%). Частота феномена макропролактинемии среди пациенток с опухолевым генезом заболевания составила 9,2%, а с неопухолевым – 41,2%, p<0,001. Аденомы гипофиза (в том числе одна макроаденома) были выявлены у 9 из 51 пациентки с макропролактинемией (17,6%) и у 89 из 149 пациенток с долей макропролактина в сыворотке крови < 60% (59,7%), p<0,001. Было рассчитано содержание ПРЛ и монПРЛ в сыворотке крови пациентов в зависимости от наличия аденомы гипофиза (Табл. 2). Содержание как ПРЛ, так и монПРЛ было выше в сыворотках пациенток с гиперпролактинемией опухолевого генеза, p<0,001. Таблица 2. Содержание ПРЛ и монПРЛ у пациенток с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии.
При изучении частоты выявления аденом гипофиза в зависимости от уровня ПРЛ и монПРЛ в обоих случаях было выявлено статистически достоверное различие, p<0,001(рис. 3). Рис.3. Распределение больных с аденомами гипофиза и с идиопатической гиперпролактинемией в зависимости от содержания ПРЛ и монПРЛ.   Частота выявления аденом гипофиза была статистически значимо ниже у пациенток с нормальным уровнем монПРЛ, в сравнении с больными, уровень монПРЛ которых превышал 390 мЕд/л, p<0,001. У всех женщин с аденомами гипофиза и монПРЛ, соответствующим референсным значениям, определялись микроаденомы. На основании полученных данных было сделано предположение, что при обследовании пациенток с гиперпролактинемией, выявление у них нормального уровня монПРЛ позволяет воздержаться от проведения МРТ головного мозга. ^ Возраст больных Среди обследованных женщин с гиперпролактинемией медиана возраста составила 30 лет, интерквартильный размах [25; 38,5]. Анализ возраста дебюта показал, что в среднем начало заболевания приходится у женщин на 25 лет [20;31,5]. Статистически значимых различий по возрасту между больными с феноменом макропролактинемии и без него выявлено не было, р=0,1. При изучении распределения пациенток в зависимости от репродуктивного периода было выявлено, что 90% женщин относятся к репродуктивному возрасту: 67% к раннему репродуктивному периоду, а 27% - к позднему. Была выделена группа женщин, у которых не отмечалось на момент обращения или ранее жалоб и клинических проявлений, характерных для гиперпролактинемического гипогонадизма (ГГ) – 43 больных. Диагноз гиперпролактинемии был установлен у них только на основании лабораторного обследования. При этом «случайное» выявление гиперпролактинемии имело место у 22 из 51 (43,1%) пациентки с макропролактинемией и у 21 из 149 (14,1%) – с истинной гиперпролактинемией, р<0,001. Таким образом, выявление гиперпролактинемии в комбинации с макропролактинемией носит в большом проценте случаев случайный характер. ^ Характерная клиническая картина во многих случаях играет важную роль в установлении диагноза гиперпролактинемии, а так же определяет дальнейшую тактику наблюдения больных и проводимую терапию. Первостепенное значение при гиперпролактинемии имеют жалобы и изменения со стороны репродуктивной системы, а так же неврологические жалобы, что нашло отражение и в данном исследовании (рис. 4). С учетом возраста пациенток и показателей гонадотропинов оценка нарушений репродуктивной системы проводилась у 191 женщины из 200 обследованных. Рис. 4. Жалобы пациенток с гиперпролактинемией на момент обследования. ^ Н  арушения менструального цикла Анализ нарушений менструального цикла проводился у 191 пациентки с гиперпролактинемией. Частота нарушений менструальной функции у пациенток с макропролактинемией и без нее представлены в табл. 3. Таблица 3. Нарушения менструального цикла, уровень ПРЛ и монПРЛ у пациенток с гиперпролактинемией.
*- при расчете использовался точный критерий Фишера. Для того, чтобы выявить влияние уровня монПРЛ на менструальную функцию, мы разделили наших пациенток в зависимости от его содержания в сыворотке крови (без учета степени повышения общего ПРЛ) (рис. 5). Р  ис. 5. Присутствие нарушений менструального цикла в зависимости от уровня монПРЛ. Представляется интересным тот факт, что у 12 из 53 пациенток (22,6%), уровень монПРЛ у которых соответствовал референсным значениям, отмечались нарушения менструального цикла, представленные олиго- или олиго-опсоменореей. Ни одного случая аменореи среди этих больных выявлено не было. Вторым по распространенности клиническим проявлением ГГ была галакторея – у 89 больных из 200 (44,5%). В группе пациенток с макропролактинемией галакторея была выявлена у 8 из 51 (15,7%), в то время как в группе пациенток с истинной гиперпролактинемией – у 81 из 149 (54,4%), р<0,001. Уровень как ПРЛ (1066 и 1600 мЕд/л), так и монПРЛ (447 и 1279 мЕд/л) был значимо ниже среди женщин без галактореи, р<0,001. Как и при изучении нарушений менструального цикла была исследована частота развития галактореи среди лиц с гиперпролактинемией и нормальным уровнем монПРЛ – 8 женщин из 89 (8%). При этом 7 из них относились к группе пациенток с феноменом макропролактинемии. Всего, среди 56 пациенток с гиперпролактинемией и нормальным уровнем монПРЛ (<390 мЕд/л) такие характерные для ГГ проявления, как нарушения менструального цикла и галакторея, имели 20 больных (35,7%). При сравнении с пациентками с повышенным значением монПРЛ (116 из 144; 85,6%) данный результат был статистически значимо ниже, р<0,001. Однако полученные данные подтверждают тот факт, что нормальный уровень монПРЛ, выявленный после обработки сыворотки раствором ПЭГ, не может сам по себе, без данных о клинической картине заболевания, служить фактором, определяющим тактику ведения пациентов. Жалобы на отсутствие беременности отмечали 20 из 191 женщин (10,5%). К сожалению, в подавляющем большинстве случаев при обращении и обследовании по поводу гиперпролактинемии пациентка и ее партнер не прошли соответствующего комплекса обследований по проблеме бесплодного брака. Соответственно не были оценены другие возможные причины отсутствия беременности. Это не позволило нам с достоверностью связывать имеющиеся проблемы с зачатием именно с повышением уровня ПРЛ. Так, в ходе дообследования у 5 пациенток были выявлены конкурирующие заболевания, которые так же могли быть причиной бесплодия (эндометриоз, спаечный процесс в малом тазу). Феномен макропролактинемии был отмечен у 9 женщин с бесплодием, у 11 женщин в сыворотке крови преобладала мономерная форма гормона – 11, р=0,0551. Жалобы на периодически возникающие головные боли предъявляли 32 пациентки из 200 (16%), а на головокружения – 11 (5,5%). При сравнении групп пациенток с макропролактинемией и без нее, головные боли в группе А беспокоили больных чаще, чем в группе В, р=0,003. Была исследована частота развития неврологических жалоб в зависимости от генеза гиперпролактинемии: среди 105 пациенток с аденомами гипофиза или ПТС головные боли отмечали 22 женщины (21%), а среди 95 женщин с идиопатической гиперпролактинемией – 10 (10,5%), р=0,034. При этом различий между пациентками с микроаденомами и макроаденомами по частоте головных болей выявлено не было, р=0,12. Таким образом, меньшая частота неврологических жалоб среди лиц с макропролактинемией связана, по-видимому, с меньшей частотой среди них гиперпролактинемии опухолевого генеза. ^ Из 200 обследованных пациенток диагноз гиперпролактинемии был установлен ранее (не менее чем за 3 мес.) настоящего обращения у 182 женщин, а терапию агонистами дофамина по поводу гиперпролактинемии получали 128 из них (70,3%). Было исследовано содержание ПРЛ и монПРЛ, доля макропролактина, а так же наличие аденомы у пациенток, получавших и не получавших ранее лечение. По уровню ПРЛ (р=0,143), монПРЛ (р=0,066), доле макропролактина (р=0,737), а так же присутствию аденомы гипофиза (р=0,06) статистически значимых различий между больными, получавшими и не получавшими в анамнезе терапию, выявить не удалось. Таким образом, не удалось определить предикторов к назначению медикаментозной терапии по поводу гиперпролактинемии среди ранее обследованных женщин. Среди 128 пациенток с гиперпролактинемией, которые в анамнезе получали терапию агонистами дофамина, у 9 (7,0%) отмечалась резистентность к проводимой терапии, еще у 12 пациенток (9,4%) состояние было расценено как частичная резистентность к агонистам дофамина. У подавляющего большинства этих больных был установлен опухолевый генез гиперпролактинемии: 95,2% в сравнении с 44,7%, р<0,001. Был проанализирован уровень ПРЛ и его изоформ среди данной группы пациенток, на основании чего выявлено статистически значимое различие по уровню общего ПРЛ и монПРЛ, p<0,001. В то же время по доле макропролактина от общего количества ПРЛ группы не различались. Таким образом, низкий ответ на проводимую терапию агонистами дофамина вероятно не связан с преобладанием в сыворотке крови макропролактина. Метод ультрафильтрации в исследовании изоформ ПРЛ Сыворотки 41 пациентки с гиперпролактинемией с целью изучения фракций ПРЛ были подвергнуты как ПЭГ-преципитации, так и УФ с последующим анализом полученных результатов. Уровень общего ПРЛ до определения его фракций среди 41 обследованной женщины с гиперпролактинемией составил: медиана - 1569 мЕд/л, интерквартильный размах - [1194; 2216]. Содержание вмПРЛ (ПЭГ) – 926 мЕд/л [443; 1310], а вмПРЛ (УФ) – 1183 мЕд/л [807; 1397]. Как абсолютное содержание вмПРЛ, так и его доля были выше по результатам проведения УФ. Это может объясняться тем, что ПЭГ способен связывать макропролактин, тогда как при УФ отделяется как big-big, так и big-ПРЛ. В то же время у 5 пациенток содержание вмПРЛ(УФ) значимо превышало содержание вмПРЛ(ПЭГ). Причину такого состояния еще предстоит выяснить. При сравнении частоты макропролактинемии, выявленной с применением методов ПЭГ-преципитации и УФ значимого различия выявлено не было, р=0,171 (критерий Фишера). Были получены статистически значимые различия между группами с опухолевым и неопухолевым генезом гиперпролактинемии, а так же в зависимости от присутствия таких проявлений гиперпролактинемического синдрома, как нарушения менструального цикла и галакторея среди обследованных женщин (табл. 4). При этом уровень статистической значимости был сопоставим для монПРЛ, выявленного как с применением метода ПЭГ-преципитации, так и УФ, что позволяет говорить о возможности использования обоих методов в качестве скрининга на макропролактинемию. Табл. 4. Данные лабораторного, инструментального и клинического обследования пациенток, сыворотки которых были подвергнуты как УФ, так и ПЭГ-преципитации.
* -U-критерий Манна-Уитни. ^ Динамический контроль у пациенток с феноменом макропролактинемии проводился через 6 мес. после первичного обследования и включал в себя оценку жалоб, клинической картины, лабораторное обследование, исследование овуляторной функции. Наблюдение проводилось за женщинами репродуктивного возраста с феноменом макропролактинемии, не получающими терапии агонистами дофамина. В группу динамического контроля вошло 30 женщин с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии. Решение вопроса о назначении агонистов дофамина принималось на основании следующего комплекса данных: жалобы на момент обращения, клинические проявления гиперпролактинемии, результаты лабораторного (ПРЛ и монПРЛ после реакции ПЭГ-преципитации) и инструментального (МРТ головного мозга) обследования. Следует отметить, что у подавляющего большинства пациенток за время наблюдения не было отмечено ухудшения состояния. Лишь у 1 женщины во время контрольного осмотра была впервые выявлена галакторея I ст. Согласно лабораторным данным у наблюдаемых больных статистически значимого изменения уровня ПРЛ, и его фракций получено не было (табл. 5). Различий по процентному содержанию макропролактина исходно и в динамике так же не было выявлено, р=0,831. Таблица 5. Результаты исследования ПРЛ, монПРЛ и вмПРЛ исходно и через 6 месяцев у пациенток с макропролактинемией, не получавших терапии агонистами дофамина.
*-критерий Вилкоксона. У 5 пациенток за время наблюдения наступила беременность. Каких либо лекарственных препаратов или иных медицинских вмешательств, призванных индуцировать беременность, эти пациентки не получали. Таким образом, наличие у них сохраненной овуляторной функции не вызывает сомнения. Остальным пациенткам в качестве метода исследования овуляции была рекомендована фолликулометрия. В случае, когда пациентка не планировала беременность и если для нее было затруднительно регулярное проведение УЗ-исследования, использовались тест-полоски для определения овуляции. Согласно результатам обследования, ановуляция была выявлена у 3 (12%), в то время как сохранная овуляторная (а у 5 забеременевших пациенток – и репродуктивная) функция присутствовала у 88% обследованных женщин с гиперпролактинемией и феноменом макропролактинемии, что значительно превышает предшествующие данные о нарушениях репродуктивной функции у пациенток с гиперпролактинемией без учета данных о содержании фракций ПРЛ (ОвсянниковаТ.В., 2004). Выводы
^
^
Список сокращений
</390> |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям