Лекарственно-индуцированное удлинение интервала qt электрокардиограммы при различных вариантах антибактериальной терапии
|
|
Скачать 115.75 Kb.
|
|
ЛЕКАРСТВЕННО-ИНДУЦИРОВАННОЕ УДЛИНЕНИЕ ИНТЕРВАЛА QT ЭЛЕКТРОКАРДИОГРАММЫ ПРИ РАЗЛИЧНЫХ ВАРИАНТАХ АНТИБАКТЕРИАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ Барсуков А.В., Харитонов М.А., Глонти М.С., Каляев А.В.* Военно-медицинская академия им. С.М.Кирова * - Медицинская служба МВД России Удлинение интервала QT (электрической систолы сердца) приводит к повышенному риску аритмий. Маркерами электрической нестабильности миокарда (негомогенности процессов реполяризации) являются корригированная с частотой сердечных сокращений величина интервала QT (QTc), рассчитанного по формуле QTc=QT/ÖRR и дисперсия QT интервала ЭКГ (DQT = QТmax – QТmin). В рамках приобретенной формы, лекарственно-индуцированное удлинение интервала QT электрокардиограммы занимает одно из ведущих мест [Остроумова О.Д., 2001; Шилов А. М. и соавт., 2005; Camm J. et al., 2004; Макаров Л.М., 2006]. В литературе появляется все больше сообщений о кардиотоксичности представителей разных фармакотерапевтических групп. Развитию этой побочной реакции способствуют генетическая предрасположенность; заболевания сердца, особенно застойная сердечная недостатачность, синусовая брадикардия и атриовентрикулярная блокада; гипокалиемия, гипомагниемия. Женский пол - дополнительный фактор риска удлинения интервала QT. Комитет по патентованным лекарственным средствам (CPMP) Европейского Агентства по оценке медицинских продуктов (European Agency for the Evaluation of Medicinal Products, 1997) предложил следующую градацию продолжительности интервала QTc: нормальная - менее 430 мсек для мужчин, менее 450 мсек для женщин; пограничная - 430-450 мсек для мужчин, 450-470 мсек для женщин; удлиненная - более 450 мсек для мужчин, более 470 мсек для женщин. В практической кардиологии достигнут консенсус в том, что об удлинении интервала QT свидетельствует факт увеличения корригированного интервала QT более 440 мс на ЭКГ в покое. У пациента, принимающего новое лекарственное средство, увеличение QTc на 30-60 мсек должно вызывать настороженность в отношении возможной связи с препаратом. Увеличение абсолютной продолжительности QTc свыше 500 мсек и относительное увеличение более чем на 60 мсек следует рассматривать в качестве маркера риска развития желудочковой тахикардии типа torsades de pointes [CPMP, 1997]. Степень дисперсии интервала QT, являющаяся критической в отношении аритмогенного действия того или иного лекарственного препарата, варьирует в пределах 80-120 мс. За последнее десятилетие, индуцированное лекарственными средствами удлинение интервала QT на ЭКГ и развитие на этом фоне угрожающей жизни полиморфной желудочковой тахикардии torsades de pointes и внезапной смерти начало приобретать значение серьёзной медицинской проблемы. Лекарственные препараты, применение которых ассоциировано с удлинением интервала QT (данные представлены на официальном сайте Университета штата Аризона, США (2004)).
Целью настоящей работы явилось освещение проблемы удлинения интервала QT, вызванного применением антибиотиков. Из препаратов этой группы, по данным литературы, макролиды в наибольшей степени способны удлинять интервал QT. В период между 1970 и 1996 годами организацией FDA было зарегистрировано 346 наблюдений сердечных аритмий, связанных с эритромицином (58% женщин, 32% мужчин, в 10% данные отсутствовали). У 49 пациентов были описаны жизнеугрожающие аритмии (желудочковая тахикардия, трепетание желудочков), а 33 пациента скончались. Факторами риска были, прежде всего, высокие дозировки и внутривенное введение препарата [Meyer F.P., 2004]. Наряду с наличием у макролидов собственной (внутренней) аритмогенной активности, некоторые из них являются мощными ингибиторами ферментов системы цитохрома Р450, в связи с чем, риск проявления их кардиотоксичности значительно повышается вследствие лекарственных взаимодействий. В экспериментах на животных наиболее выраженный аритмогенный потенциал был выявлен у эритромицина, за ним следовал кларитромицин, далее – азитромицин [Ohtani H. et. al., 2000]. Механизм удлинения времени реполяризации желудочков сердца под влиянием эритромицина связан с блокадой каналов IKr. Эритромицин нарушает метаболизм и повышает концентрации в крови других препаратов, удлиняющих QTc. Взаимодействие эритромицина с диуретиками, истощающими запасы калия, может привести к гипокалиемии, которая, в свою очередь, является фактором, предрасполагающим к развитию аритмий. Данный препарат может вступать во взаимодействие с антиаритмическими лекарственными средствами классов Ia и III, что приводит к проявлению суммарного влияния на продолжительность интервала QTc [Owens R.S., 2001]. У пациентов с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (ИБС, артериальная гипертензия, пороки сердца), которым эритромицин вводили внутривенно, наблюдалось достоверно большее удлинение QTc (p<0,05), чем у пациентов, не страдающих этими заболеваниями [Oberg K.C., Bauman J.L., 1995]. Пациентам с наличием структурного заболевания сердца следует, по возможности, избегать введения макролидов, особенно внутривенного. При применении кларитромицина аритмии типа torsades de pointes развивались как на фоне монотерапии, так и при сочетанном приёме с другими препаратами, такими как цизаприд, омепразол. Кларитромицин имеет двойной путь выведения из организма, поэтому создание в крови концентраций, превышающих терапевтические, может наблюдаться при тяжелых нарушениях функции печени и/или почек, что существенно повышает проаритмогенный потенциал данного препарата [Van Haarst A.D. et al.,1998]. Азитромицин в отличие от эритромицина и кларитромицина более безопасен в отношении лекарственных взаимодействий и кардиотоксичности. Тем не менее, экспертами FDA описано, по крайней мере, 10 сообщений (на 10 млн. назначений) о нежелательных эффектах препарата, связанных с удлинением QTc [FDA/PhRMA, 1999]. Удлинение интервала QTс в настоящее время рассматривают как класс-эффект свойство фторхинолонов [Ball P., 1999; Iannini P., 2001]. В экспериментах на животных при быстром внутривенном введении все исследованные фторхинолоны вызывали удлинение интервала QTс на 2-12 мсек [Ball P., 2000]. При применении спарфлоксацина и грепафлоксацина зарегистрировано наибольшее количество сообщений о развитии тяжелых, в т. ч. фатальных аритмий [Ball P., 2000]. База данных FDA содержит 145 сообщений о нежелательных эффектах со стороны сердца при применении спарфлоксацина [FDA/PhRMA, 1999]. Напротив, ципрофлоксацин редко вызывает удлинение QTс. В связи с потенциальной проаритмогенной опасностью регулирующими органами североамериканских и европейских стран предъявляется требование к изучению кардиотоксичности у людей у всех новых фторхинолонов. Клинические проявления кардиотоксичности также наблюдались при применении левофлоксацина. В литературе описано не менее 12 случаев возникновения тяжелых желудочковых аритмий [Ball P., 2000]. В базе данных FDA содержится 15 сообщений о желудочковых аритмиях или остановке сердца при приеме этого препарата (на 10 млн. назначений). Как правило, желудочковые аритмии на фоне приема антибиотиков развивались у пациентов, имевших исходные нарушения проводимости (брадикардия, атриовентрикулярная блокада, синкопе неизвестной этиологии), коронарную недостаточность, искусственный водитель ритма, электролитные нарушения (гипокалиемия, гипомагниемия) и при сопутствующем использовании препаратов, удлиняющих QTс (соталол или флуконазол) [Owens R.S., 2001]. Нами проанализировано 140 архивных историй болезни пациентов в возрасте от 18 до 25 лет с внебольничной острой пневмонией неосложненного течения, у каждого из которых присутствовали данные ЭКГ. Все больные были разделены на три группы в зависимости от характера проводимой антибактериальной терапии: первая группа – 90 больных, получавших β-лактамные антибиотики (пенициллин, цефалоспорины); вторая группа – 23 пациента, получавших в ходе лечения макролидные антибиотики (эритромицин, кларитромицин, азитромицин); третья группа – 27 больных, получавших комбинированную антибактериальную терапию (β-лактамы в сочетании с макролидами). Полученные результаты анализа ЭКГ сопоставили с таковыми у 40 здоровых лиц аналогичного возраста. Интересно отметить, что у больных с острой пневмонией до начала антибактериальной терапии показатели длительности и дисперсии интервала QT достоверно не отличались (p>0,05) от таковых у здоровых лиц (таблица 1). Таблица 1. Показатели длительности и дисперсии интервала QT у здоровых лиц и больных острой пневмонией до начала антибактериальной терапии
. В ходе исследования изучена динамика ЭКГ-маркеров электрической нестабильности миокарда на 2 - 3 и 7 - 10 сутки антибактериальной терапии (таблица 2). Таблица 2. Динамика ЭКГ-маркеров электрической нестабильности миокарда на различных сроках терапии
* - в отличие от группы β-лактамов при p<0,05 **- в отличие от группы β-лактамов при p<0,001 Показатели QTc и дисперсии QT максимальны в группе пациентов, получавших макролиды (что согласуется с данными литературы) и комбинированную терапию. Отмечается отчетливая тенденция к увеличению дисперсии QT и QTc на 7 - 10 сутки лечения макролидами. Несколько меньшие показатели дисперсии QT при комбинированной терапии (по сравнению с макролидами) можно объяснить, скорее всего, тем, что макролидные антибиотики в сочетании с β-лактамами применялись в течение более короткого срока, чем при монотерапии. Сравнительный анализ показал достоверные различия (p<0,05) корригированного интервала QT на 2-3, 7-10 сутки терапии макролидами и на 7-10 сутки при комбинированном лечении с QTc у пациентов, получавших β-лактамы; дисперсии интервала QT (p<0,001) на 2 - 3 и 7 - 10 сутки терапии между получавшими макролиды и β-лактамы. При сравнении длительности интервала QT, QTc и дисперсии QT на 7 - 10 сутки антибактериальной терапии с таковыми в контрольной группе получены достоверные различия по всем показателям (таблица 3). Таблица 3
*-в отличие от контрольной группы при p<0,05 **-в отличие от контрольной группы при p<0,001 Продолжительность интервала QT у больных острой пневмонией на 7-10 сутки терапии достоверно превышала (p<0,05) данный показатель в контрольной группе. Показатели же интервала QTc и дисперсии интервала QT в опытной группе также достоверно различались с таковыми величинами в опытной группе (p<0,001). Следует отметить, что полученные в результате анализа ЭКГ у больных с пневмонией показатели (длительность интервала QT, QTc и дисперсия QT) не выходят за рамки рекомендованных критериев лекарственно-индуцированного удлинения QT и риска развития тахикардии «пируэт». Итак, несмотря на достоверное увеличение продолжительности интервала QT, QTc и дисперсии интервала QT по результатам нашего исследования, это не имеет клинических проявлений. Следует учитывать и тот факт, что в число обследованных не включались пациенты с осложненным течением острой пневмонии и имеющие сердечно-сосудистые заболевания. Необходимо отметить, что результаты исследования свидетельствуют об удлинении интервала QT и на фоне применения β-лактамных антибиотиков. Отмечаются достоверные различия (p<0,05) между показателями ЭКГ-маркеров электрической нестабильности миокарда у пациентов при этом варианте антибактериальной терапии по сравнению со здоровыми лицами. Таким образом, на фоне антибактериальной терапии у пациентов молодого возраста с острой пневмонией по сравнению с испытуемыми контрольной группы установлены достоверно большие величины показателей ЭКГ-маркеров электрической нестабильности миокарда, что свидетельствует о негомогенности процессов реполяризации (удлинении электрической систолы сердца). Наибольшие изменения продолжительности интервала QT, QTc и его дисперсии зарегистрированы у больных, получавших антибактериальную терапию, содержащую макролиды. Учитывая результаты проведенного исследования, пациентам с острой пневмонией может быть рекомендовано проведение систематического ЭКГ-контроля до начала и в процессе лечения для своевременной диагностики возможного удлинения интервала QT и его дисперсии. Кроме того, целесообразно информировать врачей-терапевтов и пульмонологов, осуществляющих терапию пациентов с острой пневмонией о возможных побочных (проаритмогенных) эффектах антибактериальной терапии, в частности, включающей макролиды. Библиографический список
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям