Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад 14. 01. 05 кардиология
|
|
Скачать 445.88 Kb.
|
|
На правах рукописи МУРАСЕЕВА ЕЛЕНА ВЛАДИМИРОВНА Средовые и генетические факторы риска развития коронарного атеросклероза у работников локомотивных бригад 14.01.05 — кардиология Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Москва 2010 Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет» и Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова»
Защита диссертации состоится «24» января 2011 г. в 14.00 часов на заседании дисертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, Москва, ул. Островитянова, д.1. Автореферат разослан «23» декабря 2010 г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор А.К. Рылова ^ В настоящее время ИБС, в основе которой лежит коронарный атеросклероз, является ведущей причиной заболеваемости и смертности работоспособного населения [Оганов Р.Г., 2007; Mathers C.D., 2006]. Согласно концепции факторов риска ИБС и коронарного атеросклероза, вероятность этой патологии увеличивается при наличии у человека артериальной гипертензии, дислипидемии, табакокурения, сахарного диабета, ожирения, отягощенной по ИБС наследственности (так называемых «традиционных», средовых факторов риска) [Аронов Д.М., 2005; Cooper J.A., 2005]. Кроме того, показано значение ряда дополнительных факторов, ассоциированных с развитием болезни. К таковым относят стрессы и длительное напряжение на рабочем месте, сменную работу (в том числе с ночными сменами), дисбаланс показателя работа/вознаграждение и др. [Tenkanen L., 1997; Sundquist K., 1997; Kuper H., 2003; Zdrenghea D., 2005; Haupt C.M., 2008]. Предполагается влияние профессии на факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний у лиц операторских профессий, включая работников локомотивных бригад [Цфасман А.З., 2008; Осипова И.В., 2010], что может быть связано с повышением заболеваемости ИБС. А.З. Цфасман (2007), приводя данные об учащении ИБС у работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов), подчеркивает важность рассмотрения проблемы ИБС у этой категории пациентов с точки зрения понимания возможностей её прогнозирования с целью повышения безопасности движения на железной дороге. Особое внимание обращено на необходимость установления подходов к определению факторов риска состояний, увеличивающих опасность для движения, а также разработки критериев для выявления лиц, имеющих такие изменения [Атьков О.Ю., 2005]. Исходя из того, что развитие коронарного атеросклероза и ИБС у конкретного больного, как правило, определяется сочетанием известных факторов риска и индивидуальными особенностями организма [Моисеев В.С., 2007; Williams F.M.K., 2004; Kullo I.J., 2007; Luo A.K, 2007], становится значимым поиск маркеров, позволяющих оценить вероятность возникновения заболевания и его прогноз. Современные подходы к прогнозированию включают выявление как средовых, так и генетических факторов, ответственных за развитие болезни. На сегодня предложены различные методы оценки риска развития сердечно-сосудистых событий (например, шкалы SCORE, PROCAM, Framingham), учитывающие определенные средовые факторы, и разработаны методики типирования индивидуального генетического профиля по генам-кандидатам, в отношении которых получены доказательства связи с развитием болезни [Morrison A.C., 2007; Wray N.R., 2007; Arnett D.K., 2007; Altshuler D., 2008; Ioannidis J.P.A., 2009]. Выделение определенных полиморфизмов ДНК генов-кандидатов, связанных с развитием ИБС, создает условия для использования генодиагностики в комплексе лечебно-профилактических мероприятий, в первую очередь, в группах работающих в особых условиях труда и создает предпосылки для оценки вклада профессионального фактора в развитие болезни. Однако внедрение данного подхода требует всестороннего изучения соотношения средовых и генетических факторов с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, в том числе с применением современных методов математического анализа. С целью более точной стратификации коронарного риска в конкретных профессиональных группах необходима разработка методики оценки риска болезни, учитывающей одновременно средовые и генетические факторы. В связи с этим актуальным является изучение комплекса традиционных средовых факторов риска и полиморфизма генов-кандидатов, связанных с развитием коронарного атеросклероза и ИБС, у работников локомотивных бригад в сравнении с работниками других профессий. ^ совершенствование диагностики коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад и железнодорожников других профессий на основе изучения традиционных средовых факторов риска и нуклеотидного полиморфизма комплекса генов-кандидатов ИБС. ^
^ Впервые у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад, проведен комплексный анализ средовых и генетических факторов развития коронарного атеросклероза и ИБС с использованием широкого набора лабораторно-инструментальных методов обследования, включая коронароангиографию и современные методики генотипирования. На основании полученных результатов впервые проведена оценка факторов риска ИБС с учетом клинического варианта ИБС (безболевой ишемии, стенокардии, инфаркта миокарда) и характера поражения коронарных артерий. Продемонстрировано увеличение риска коронарного атеросклероза в изучаемой когорте мужчин при вариантах полиморфизма генов группы CRP (сysteine-rich LIM-only proteins): GС гена CRP-1, АА и AT гена CRP-2, AA и AG гена CRP-3. Впервые с применением метода опорных векторов (SVM) проведена классификация признаков, связанных с коронарным атеросклерозом и ИБС, и разработана модель с точностью прогноза 83,9% для коронарного атеросклероза и 92,1% для ИБС; проведена оценка вклада различных факторов в прогностическую модель коронарного атеросклероза и ИБС у пациентов-железнодорожников. Обоснован набор средовых и генетических признаков, обладающий адекватной информативностью для оценки индивидуального суммарного коронарного риска у железнодорожников, включая работников локомотивных бригад. Предложена методика расчета индивидуального суммарного коронарного риска по комплексу клинико-лабораторных и генетических признаков, определяемых у данной категории пациентов. Впервые определена доля лиц с высоким генетическим риском по изучаемым генам-кандидатам среди работников локомотивных бригад с ИБС. ^ Получены данные о частоте факторов риска сердечно-сосудистых событий и определена доля лиц с высоким индивидуальным суммарным коронарным риском у работников локомотивных бригад с ИБС. Определена высокая частота безболевой ишемии миокарда у работников локомотивных бригад с ИБС в сравнении с лицами других профессий. Продемонстрирован ряд полиморфных вариантов генов-кандидатов, ассоциированных с коронарным атеросклерозом у изучаемой категории пациентов. Разработана прогностическая модель коронарного атеросклероза и ИБС, включающая одновременно средовые и генетические признаки, коррелированные с этой патологией. Показана возможность использования генетических признаков в оценке риска данного заболевания у пациентов изучаемой профессиональной группы. Разработан алгоритм определения индивидуального суммарного коронарного риска на основе данных клинико-лабораторного обследования и генотипирования. Результаты настоящего исследования могут служить отправной точкой для разработки «генетического паспорта» работников железнодорожного транспорта, связанных с обеспечением безопасности движения. ^ Существуют различия в частоте выявления традиционных средовых факторов риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад в сравнении с пациентами других профессий. В структуре переменных факторов, коррелированных с коронарным атеросклерозом, наибольшим значением обладают: профессия, гены-кандидаты ИБС, показатели липидного обмена, сахарный диабет. Качество прогностической модели коронарного атеросклероза и ИБС повышается при добавлении обоснованного комплекса генетических маркеров к традиционным средовым факторам риска. ^ на XIII научно-практической международной конференции «Пожилой больной. Качество жизни», Москва, 2008; на II Национальном конгрессе терапевтов, Москва, 2008; на XIV Российском национальном Конгрессе «Человек и его здоровье», Санкт–Петербург, 2009; на научно-практической конференции «Актуальные вопросы железнодорожной медицины», Москва, 2009. ^ на совместной научной конференции кафедры инструментальных методов диагностики МБФ РГМУ им. Н.И. Пирогова, кафедры семейной медицины ФППОВ и отдела сердечно-сосудистой хирургии 1 МГМУ им. И.М.Сеченова, кафедры госпитальной хирургии РУДН. ^ Результаты исследования внедрены в практику работы кардиологического отделения НУЗ ЦКБ №2 им. Н.А. Семашко и НУЗ ЦКБ №6 ОАО «РЖД». Публикации: по теме диссертации опубликовано 6 научных работ. ^ Диссертация изложена на 179 страницах, состоит из введения, 4 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 328 источников отечественных и зарубежных авторов, содержит 33 таблицы и 12 рисунков. ^ Материал и методы исследования В исследование включено 373 мужчины с предполагаемым или установленным диагнозом ИБС, госпитализированных в НУЗ Центральная клиническая больница №2 им. Н.А. Семашко ОАО «РЖД» с целью уточнения диагноза, проведения коронароангиографии (согласно показаниям, принятым к данному обследованию) и лечения. Исходя из цели работы, по профессиональному фактору были сформированы 2 группы пациентов. Основную, первую, группу составили 159 работников локомотивных бригад (машинисты и помощники машинистов) (средний возраст 46,3 ± 6,4 лет). Во вторую группу (сравнения) включены 214 железнодорожников других профессий (средний возраст 55,3 ± 8,4 лет). Все обследованные были жителями России, принадлежали к европеоидной расе, не состояли в родстве. Все пациенты были обследованы по единому алгоритму: сбор анамнеза, физикальный осмотр, лабораторные тесты, включая оценку липидного и углеводного профиля, ЭКГ, ЭКГ-проба с физической нагрузкой на велоэргометре («Siemens — Elema AB», Швеция), суточное мониторирование ЭКГ по Холтер (система «Schiller», Швейцария), эхокардиографическое и допплер-эхокардиографическое исследование (ультразвуковые системы PHILIPS HDI 5000 и IE33 Philips, США) по стандартной методике, селективная коронароангиография (комплекс Advantx, General Electriks) по методике M. Judkins. Уровень индивидуального сердечно-сосудистого риска рассчитывали по шкалам SCORE, PROCAM и Framingham. Генетические исследования были выполнены на базе лаборатории молекулярной генетики человека отдела молекулярной биологии и генетики ФГУ НИИ физико-химической медицины ФМБА России. Нуклеотидные полиморфизмы кандидатных генов анализировали при помощи метода масс-спектрометрического минисеквенирования на времяпролетных МАЛДИ масс-спектрометрах (MALDI-TOF minisequencing). Перечень изучаемых генов приведен в таблице 1. Статистическая обработка результатов проводилась с помощью пакета программ Statistica 6, AtteStat, BioStat. Определяли средние величины переменных и их ошибки, моду, медиану, для качественных данных — частоты (%). При анализе распределения показателей применяли таблицы сопряженности с определением χ2. Выполняли корреляционный анализ с расчетом коэффициента корреляции Спирмена. Статистически значимыми считались отличия при P < 0,05 (95%-й уровень значимости). Относительный риск (odds ratio, отношение шансов, ОШ) вычисляли по формуле: [A/(A+B)]/[C/(C+D)] c определением доверительного интервала (ДИ). Для анализа структуры признаков использовали метод главных компонент (Principal Component Analysis, PCA). Для классификации признаков применяли метод опорных векторов (Support Vector Machine, SVM) с использованием автоматической подгонки параметров ядра rbf и кросс–валидации. На первом этапе из подготовленной к обработке базы данных формировали обучающую модель, на втором этапе эту модель использовали для предсказания результата на тестовых данных. ^
* В скобках приведено альтернативное название. Классификацию признаков проводили на число классов k = 2, обозначаемых как (1) и (–1). Применяя пошаговую подгонку путем добавления в модель влияющих параметров, проводили оценку информативности полученных моделей с определением точности классификатора и расчетом показателей информативности моделей (чувствительность, специфичность, положительная и отрицательная предсказующая ценность, доля ложно положительных результатов). ^ Клинические характеристики и факторы риска у работников локомотивных бригад и в группе сравнения. Основные клинические данные о пациентах в изучаемых группах представлены в таблице 2, их которой видны сходства и различия групп. ^
Артериальная гипертензия диагностирована у 79,2% пациентов в 1-й группе и у 83,2% во 2-й, ИБС — у 61,0 и 93,9%, соответственно. Среди работников локомотивных бригад достоверно чаще чем у других выявлялась безболевая ишемия (у 25,7% и 3,9%, соответственно) и стенокардия напряжения I и II ФК (80,5% и 53,3% от всех пациентов со стенокардией) (р < 0,05). Вероятно, на эти показатели оказывает влияние диссимуляция болезни, которую нередко приходится наблюдать среди работников локомотивных бригад, а также особенности выборки пациентов (обследованы преимущественно пациенты-машинисты с подозрением на ИБС для последующей экспертизы профпригодности). Обращает на себя внимание тот факт, что у работников локомотивных бригад инфаркт миокарда чаще возникает в молодом возрасте (в среднем в 42-43 года), тогда как в группе других профессий — преимущественно в возрасте старше 50 лет. Поражение коронарных артерий при КАГ определено у 97 (61%) работников локомотивных бригад: однососудистое (К1) — у 60 (37,8%) пациентов, двухсосудистое (К2) — у 22 (13,8%), многососудистое (К3) — у 15 (9,5%). У 62 (38,9%) пациентов атеросклеротическое поражение коронарных артерий не выявлено (К0), у троих обнаружены аномалии развития коронарных артерий в виде «мышечных мостиков». Распределение пациентов других профессий по степени коронарного атеросклероза иное: К1 — у 51 (23,9%) пациентов, К2 — у 76 (35,5%), К3 — у 70 (32,7%); отсутствие коронарного атеросклероза (К0) определено у 17 (7,9%) пациентов, в том числе у 6 (2,8%) — «мышечные мостики». Степень поражения коронарных артерий находилась в прямой зависимости от продолжительности анамнеза ИБС (р <� 0,05). Достоверной связи между степенью поражения коронарных артерий и тяжестью стенокардии не обнаружено. Статистически достоверные различия между группами по этим характеристикам, заключающиеся в большей доле К1 и, наоборот, меньшей долей К2 и К3 поражения в 1-й группе, говорят о том, что у работников локомотивных бригад коронарный атеросклероз чаще выявляют на ранних стадиях болезни. Сравнение групп по факторам риска ИБС выявило существенные отличия работников локомотивных бригад от пациентов других профессий (рис. 1). В группе машинистов табакокурение выявлено у 46,5%, дислипидемия — у 57,8%, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе — у 13,8%, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний — у 20,1%, абдоминальное ожирение (индекс Кетле > 30) — у 41,5%. В 2-й группе пациентов частота выявления этих факторов сердечно-сосудистого риска была следующей: табакокурение — 38,8%, дислипидемия — 52,3%, сахарный диабет и нарушение толерантности к глюкозе — 17,3%, семейный анамнез ранних сердечно-сосудистых заболеваний — 21,9%, абдоминальное ожирение — 27,1%. Абдоминальное ожирение и гиперхолестеринемия достоверно чаще выявлялось в группе (р < 0,05). При сопоставлении частоты факторов риска в подгруппах пациентов с коронарным атеросклерозом, подтвержденным при КАГ, определялась достоверно большая доля работников локомотивных бригад с абдоминальным ожирением (р = 0,000).  ^ В группе работников локомотивных бригад воздействие сахарного диабета увеличивало риск ИБС (ОШ = 3,31, 95% ДИ от 1,06 до 10,28). При табакокурении шанс развития ИБС возрастал в 1,4 раза, при ожирении — в 1,7 раза. Артериальная гипертензия увеличивала риск ИБС в 1,2. Влияние дислипидемии и отягощенности семейного анамнеза по раннему развитию ИБС у этой категории пациентов неоднозначно. Одновременно 2 и более факторов риска выявлялось у 128 (80,5%) пациентов 1-й группы и 179 (83,6%) — 2-й группы (р > 0,05). Распределение пациентов по числу одновременно выявляемых факторов риска и тяжести коронарного атеросклероза обнаружило достоверную связь этих переменных в обеих группах: при увеличении числа факторов риска возрастала доля пациентов с К2 и К3 поражением (в 1-й группе χ2 = 10,40, р = 0,03, во 2-й группе χ2 = 14,09, р = 0,01). Сравнительный анализ факторов риска в группах при разных клинических вариантах ИБС (табл. 3) выявил достоверные различия в частоте табакокурения, которое у работников локомотивных бригад чаще обнаруживалось при стенокардии, чем при безболевой ишемии (p = 0,000) и инфаркте миокарда (p = 0,000). Значимых различий долей пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией, сахарным диабетом, ожирением и отягощенным семейным анамнезом при разных формах ИБС не установлено. ^
* - р < 0,05 между группой 1 и группой 2; # - р < 0,001 между группой 1 и группой 2. Изучение традиционных факторов риска в подгруппах с наличием/отсутствием коронарного атеросклероза выявило достоверную корреляционную связь тяжести коронарного атеросклероза (К0 ― К3) с курением (R = 0,222, p = 0,005 в 1-й группе, R = 0,193, p = 0,005 во 2-й группе), артериальной гипертензией (R = 0,344, p = 0,000 в 1-й группе, R = 0,354, р = 0,000 во 2-й группе), отягощенной наследственностью (R = 0,335, p = 0,000 во 1-й группе, R = 0,378, p = 0,000 во 2-й группе), а также показателями липидного спектра (ЛПОНП, ТГ). Тяжесть коронарного атеросклероза (К0 ― К3) была достоверно больше при высоких (> 25,0) значениях ИМТ (χ2 = 43,88, р = 0,000) и коррелировала с наличием сахарного диабета (R = 0,445, p = 0,000 в 1-й группе, R = 0,304, p = 0,000 во 2-й группе). У пациентов с сахарным диабетом многососудистое К3-поражение встречалось в 1,6 раза чаще, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Высокая частота указанных факторов риска сердечно-сосудистых событий, в том числе при безболевой ишемии миокарда, у машинистов требует пристального внимания с точки зрения актуализации содержания медицинских осмотров работников локомотивных бригад. Наряду с коррекцией АД необходим акцент внимания на нормализацию показателей уровня сахара крови, холестерина, ЛПНП, ЛПОНП и триглицеридов, а также массы тела и на отказ от табакокурения. При расчете индивидуального суммарного сердечно-сосудистого риска по шкалам SCORE, PROCAM и Framingham были выявлены различия между группами: доля пациентов с низким риском достоверно больше в 1-й группе, с высоким/очень высоким риском ― во 2-й группе (табл. 4). Обращает внимание то, что при использовании разных шкал выделяются неравные группы низкого и высокого уровня риска; доли лиц группы умеренного риска в целом одинаковы. Оценка связи уровня индивидуального сердечно-сосудистого риска с коронарным атеросклерозом выявила достоверную корреляцию показателя риска по шкале SCORE с наличием/отсутствием коронарного атеросклероза (К+/К–) (R = 0,319, p = 0,000 в 1-й группе и R = 0,217, p = 0,001 во 2-й группе) и его тяжестью (К0 — К3) (R = 0,258, p = 0,001 в 1-й группе). Корреляция показателей риска по шкале PROCAM и по шкале Framingham с коронарным атеросклерозом (К+/К–) во 2-й группе была более тесной (R = 0,423, p = 0,000 и R = 0,419, p = 0,000, соответственно), но связь с тяжестью поражения (К0 – К3) в обеих группах пациентов отсутствовала. Таким образом, у работников локомотивных бригад риск, определяемый по шкале SCORE, более полно отражает связь с коронарным атеросклерозом по сравнению с показателями, рассчитываемыми по шкалам PROCAM и Framingham. ^
Результаты генетического исследования. Полученные данные о частотах доминантного/рецессивного аллелей исследованных генов LIPC-250, LIPC-514, MTHFR, NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, PAI-1 в изучаемой выборке пациентов совпали с результатами исследований других авторов. Приоритетно установлено, что в когорте мужчин с ИБС характерно носительство следующих аллелей генов группы CRP (сysteine-rich LIM-only proteins): CRP-1 G, CRP-2 T, CRP-3 G. При сравнительном анализе распределения генов-кандидатов ИБС у работников локомотивных бригад и в группе сравнения достоверных различий не выявлено; частоты встречаемости аллелей всех изучаемых генов были схожими. При изучении взаимосвязи коронарного атеросклероза с генами-кандидатами ИБС определена статистически значимая корреляционная связь изучаемых полиморфизмов генов MTHFR, NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, PAI-1, CRP-1, CRP-2 и CRP-3 с наличием (К+/К−), а также с характером (К0 ― К3) коронарного атеросклероза (табл. 5). Гены LIPC-250 и LIPC-514 ассоциированы только с коронарным атеросклерозом как таковым (К+/К−). Учитывая распределение аллелей изучаемых генов в подгруппах с коронарным атеросклерозом и без него, были выделены следующие аллели, ассоциированные с коронарным атеросклерозом: G гена LIPC-250, A гена LIPC-514, С гена MTHFR, G гена NOS, D гена ACE, C гена AGT-235, C гена AGT-174, A гена AGTR, 4G гена PAI-1, G гена CRP-1, А гена CRP-2, А гена CRP-3. По-видимому, у обследованных мужчин протективными были аллели: A гена LIPC-250, C гена LIPC-514, T гена NOS, I гена ACE, T гена AGT-235, C гена AGTR, 5G гена PAI, C гена CRP-1, A гена CRP-3. Генотипы, которые были ассоциированы с увеличением риска коронарного атеросклероза: СС гена ^ , DD гена ACE, CТ и СС гена AGT-235, СС и CТ гена AGT-174, AА и АС гена AGTR, 4G/4G и 4G/5G гена PAI-1, GС гена CRP-1, АА и AT гена CRP-2, AA и AG гена CRP-3. Показатель отношения шансов развития коронарного атеросклероза при носительстве этих полиморфных вариантов генов изменялся в диапазоне от 1,14 до 6,4 в 1-й группе и от 1,11 до 3,58 во 2-й группе пациентов. По совокупности статистических результатов в изученной выборке наиболее значимой была связь коронарного атеросклероза с геном AGT-235. По полиморфизмам A/G гена LIPC-250 и A/С гена LIPC-514 данные противоречивы. Обнаружено, что аллели/генотипы ряда генов, потенциально неблагоприятных по развитию коронарного атеросклероза, были достоверно связаны с одним или несколькими факторами риска. Так, одновременно с дислипидемией и коронарным атеросклерозом был связан аллель G гена NOS, D гена ACE, С гена AGT-235; с повышением ИМТ и коронарным атеросклерозом ― аллель А гена LIPC-514; с курением и атеросклерозом ― аллель C гена AGT-174 и G гена NOS. С артериальной гипертензией и коронарным атеросклерозом были связаны варианты полиморфизма GТ гена NOS, AА гена AGTR, AA гена CRP-3; с сахарным диабетом и коронарным атеросклерозом ― GТ гена NOS, DD гена ACE. У обследованных пациентов была отмечена высокая частота носительства аллелей/генотипов риска ИБС. Так, генотип риска DD гена ^ ― у 98%, СRP-3 ― у 93,2%, LIPC-514 ― у 78,6%, PAI-1 ― у 78,6%, AGT-235 ― у 78%. Во 2-й группе генотип риска гена LIPC-250 выявлен у 75,5%, NOS ― у 75,5%, ACE ― у 76,4%, AGT-235 ― у 83,8%. Однако этот результат характеризует только пациентов–мужчин, госпитализируемых в связи с сердечно-сосудистой патологией, и не отражает истинной распространенности генотипа риска у железнодорожников, для определения которой необходимы масштабные исследования. ^
Оценка структуры комплекса факторов риска. При изучении структуры комплекса изучаемых факторов методом главных компонент были выделены основные средовые и генетические значимые переменные, связанные с коронарным атеросклерозом (табл. 6). Это профессия работника локомотивных бригад и гены-кандидаты ИБС (в 1-й компоненте ― NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-1, CRP2, CRP3, во 2-й компоненте ― LIP-2, LIP-4, MTHFR, PAI), показатели липидного профиля (ЛПВП, ЛПОНП, ТГ), нарушений углеводного обмена. ^
На следующем этапе работы для определения возможности предсказания коронарного атеросклероза и ИБС на основании выделенных клинических и генетических признаков была проведена обработка данных методом опорных векторов (support vector machine, SVM). В результате была получена разделяющая гиперплоскость, классифицирующая признаки. Точность SVM–классификации в тестовой выборке составила 83,9% для коронарного атеросклероза и 92,1% для ИБС, если учитывались все 26 признаков. Сравнение других полученных моделей (табл. 7), полученных с помощью пошаговой подгонки путем добавления в модель влияющих параметров с расчетом показателя точности классификатора, показало, что наиболее адекватной является прогностическая модель коронарного атеросклероза и ИБС, в которую были включены одновременно традиционные факторов риска, показатели липидного спектра крови и генетические маркеры. При этом модели «все изучаемые гены», «F1», «F1 + F1, F1 + F2 + F3» характеризовались равными показателями информативности. Таким образом, минимальный диагностический набор анализируемых генов при обследовании для оценки риска коронарного атеросклероза и ИБС включает гены NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP 1, CRP3. Точность предсказания ИБС по совокупности выделенных признаков была выше, чем точность предсказания коронарного атеросклероза. Совокупность клинических данных и результатов генотипирования дают основания выделить как минимум два сценария развития сердечно-сосудистой патологии у изучаемой категории пациентов. Первый предполагает взаимодействие средовых и генетических факторов, создающих ситуацию высокого индивидуального риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, коронарный атеросклероз, инфаркт миокарда и др.). В этом случае физиологическая адаптация к стрессам, физическому перенапряжению ограничена, и развитие сердечно-сосудистой патологии вполне закономерно. Возраст, в котором дебютирует болезнь, зависит, по всей видимости, от индивидуального суммарного коронарного риска, а также интенсивности и повторяемости воздействия стресса. Другой сценарий рассматривает вероятность возникновения сердечно-сосудистого заболевания при низком индивидуальном коронарном риске. У этой категории лиц можно предполагать высокую физиологическую адаптацию организма к стрессам, физическому напряжению и другим неблагоприятным условиям с точки зрения вероятности развития сердечно-сосудистых событий. Тем не менее, они не могут быть исключены полностью. Причиной таких событий, по-видимому, будут выступать экстремальные, в том числе и профессиональные, факторы, приводящие к срыву адаптации. Рассмотрение возникновения сердечно-сосудистой патологии с одновременным воздействием средовых и генетических факторов нацеливает на разработку нового подхода к оценке факторов риска, который наряду с традиционным клинико-лабораторным обследованием предполагает генотипирование по генам-кандидатам ИБС. Исходя из этого, был проведен поиск оптимальной методики расчета индивидуального генетического риска (ИГР). Рассматривали разные варианты количественной оценки риска по генетическим данным: 1) кодирование либо генотипа риска как «да ― 1, нет ― 0», либо аллеля риска как «гомозиготы по аллелям риска ― 1, гетерозиготы ― 0, гомозиготы по протективным аллелям ― (–1)». При этом включали в расчет разное число генов (либо все изучаемые гены, либо гены 1-й главной компоненты). ^
Примечания: Fi — главная компонента, TPR — чувствительность, SPC — специфичность, ACC — точность, РPV — положительная предсказующая ценность, NPV — отрицательная предсказующая ценность, FDR — доля ложно положительных результатов. Наилучшие значения коэффициента корреляции (R = 0,49, p = 0,000) были определены при использовании методики расчета генетического риска, учитывающей гены 1-й главной компоненты (NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-1) и кодировании генотипа риска (1), отсутствие генотипа риска (0). На основании полученных результатов разработан следующий алгоритм определения индекса индивидуального суммарного коронарного риска: I этап ― определение факторов риска и оценка риска по шкале SCORE; II этап ― определение полиморфизма комплекса генов (NOS, ACE, AGT-235, AGT-174, AGTR, CRP-1, CRP-3) и кодировка (присвоение баллов) полиморфизмов генов; III этап ― расчет индекса индивидуального генетического риска по формуле: N ИГР = ΣГрi (1) , i =k где ИГР ― индекс индивидуального генетического риска (в баллах), Гр ― балл, присваиваемый генотипу риска (да ― 1, нет ― 0), k > 1. IV этап ― расчет индекса индивидуального суммарного коронарного риска (ИСКР) по формуле: ИСКР = ИГр + Sc (2), где ИСКР ― индекс индивидуального суммарного коронарного риска (в баллах), ИГР ― индекс индивидуального генетического риска (в баллах), Sc ― значение риска по шкале SCORE (в баллах). К  ак показал корреляционный анализ, индекс индивидуального суммарного коронарного риска, рассчитанный согласно этому алгоритму, достоверно связан с наличием коронарного атеросклероза и ИБС. Среднее значение ИСКР у работников локомотивных бригад составило 8,12 (95% ДИ 6,96 ― 9,27), мода ― 7. Значения ИСКР ≤ 3 (низкий риск) были определены у 10% этих пациентов, ИСКР в диапазоне 4 ― 8 (средний риск) ― у 54% и ИСКР ≥ 9 (высокий риск) ― у 36% пациентов (рис. 2).^ В соответствии с изложенным, предложена стратегия определения риска коронарного атеросклероза и ИБС у работников локомотивных бригад, включающая три блока обследования:
При высоком индексе генетического риска, являющимся опережающим маркером коронарного атеросклероза и ИБС, необходимы целенаправленные мероприятия по первичной или вторичной профилактике, которые направлены на снижение вероятности как самого заболевания, так и его осложнений и замедление прогрессирования этих патологических процессов. ВЫВОДЫ
^
^
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям