Идиопатические интерстициальные пневмонии (иип) объединяют несколько заболеваний из группы интерстициальных заболеваний легких (изл), характеризующихся многими
|
|
Скачать 0.8 Mb.
|
|
Подходы к диагностике илф Большие критерии Противовоспалительная терапия Антифиброзная терапия Антиоксидантная терапия Новые препараты для терапии илф Трансплантация легких |
|
^ Длительное время считалось, что трансбронхиальная биопсия (ТББ) не имеет диагностического значения при ИЛФ, что связано с малым размером (2–5 мм) получаемого образца и, следовательно, его меньшей информативностью. Учитывая относительную безопасность ТББ, данная процедура часто выполняется на ранних этапах обследования больных для исключения других ИЗЛ: гранулематозов (саркоидоз, гиперчувствительный пневмонит), криптогенной организующейся пневмонии, опухолей, инфекционных заболеваний, эозинофильной пневмонии, гистиоцитоза, альвеолярного протеиноза. Относительно недавно исследование, выполненное в двух известных центрах США, продемонстрировало, что у большой доли больных ИЛФ (более 40%) морфологический диагноз ОбИП может быть установлен по данным ТББ (при наличии в образцах ткани фокусов фибробластов и «сотовых» изменений). Открытая биопсия легких является «золотым» диагностическим стандартом при ИЛФ и позволяет не только установить диагноз, но и предсказать прогноз заболевания и возможный ответ на терапию. Менее инвазивным методом биопсии, получающим все большую популярность в последнее время, является торакоскопическая биопсия легких (ТСБЛ). ТСБЛ позволяет выполнить забор такого же числа и размера образцов, что и при открытой биопсии, однако при ТСБЛ сокращаются продолжительность дренажа плевральной полости, длительность пребывания больных в стационаре и число осложнений процедуры (около 9%). Средняя продолжительность дренирования плевральной полости зависит не от числа или размера биоптатов, а от выраженности функциональных изменений (например, показана обратная корреляция с общей емкостью легких). Хирургическая биопсия легких требуется далеко не всем больным. По данным крупных эпидемиологических исследований, хирургическая биопсия легких проводится только у 11–12% больных ИЛФ. Определенный диагноз ИЛФ при наличии хирургической биопсии, доказывающей ОбИП, должен соответствовать следующим критериям. 1. Исключение других интерстициальных заболеваний легких, вызванных известными причинами, такими, как: прием лекарств, экспозиция к вредным факторам внешней среды, системные заболевания соединительной ткани. 2. Изменения функциональных легочных тестов включают свидетельства рестриктивных нарушений (снижение жизненной емкости легких (VC) и, часто, повышение отношения FEV1/FVC) и/или нарушения газообмена [повышение АаРО2 (альвеолоартериального градиента по кислороду) в покое или при нагрузке или снижение DLCO (диффузионной способности легких)]. 3. Типичные изменения (описаны ниже) по данным рентгенографии грудной клетки или компьютерной томографии высокого разрешения. Хотя хирургическая биопсия легких позволяет установить самый точный (определенный) диагноз ИЛФ и считается «золотым стандартом» диагностики, она не является обязательным и единственно верным диагностическим методом ИЛФ. Широкое использование хирургической биопсии легких при ИЛФ сдерживает ее очевидные недостатки: инвазивность, высокая стоимость процедуры, задержка в назначении терапии, невозможность многократного повторения. Многим больным с предполагаемым ИЛФ хирургическая биопсия не показана изза тяжести их состояния. Кроме того, хирургическая биопсия сопряжена и с высоким риском для больного. В исследовании Utz и соавт., проанализировавших исходы больных ИЛФ после биопсии легких за 10летний период в клинике Mayo, была выявлена довольно высокая летальность больных через 30 дней после данной процедуры — около 22%. Согласительная комиссия ATS/ERS предложила клиникорентгенологические критерии для определения вероятного диагноза ИЛФ без проведения биопсии легких (табл. 11-5). У взрослого иммунокомпетентного больного наличие всех четырех больших и, как минимум, трех из четырех малых критериев повышает вероятность правильного диагноза ИЛФ. Таблица 11-5. Клинико-рентгенологические критерии вероятного диагноза ИЛФ
По данным исследования Raghu и соавт., только на основании клинических критериев можно поставить диагноз ИЛФ с очень высокой специфичностью (97%), однако чувствительность клинических критериев не такая высокая (62%), что предполагает, что до одной трети больных с подозрением на ИЛФ и недавним началом заболевания будут нуждаться в проведении биопсии легких. Проведение хирургической биопсии легких может быть рекомендовано больным с атипичными клиническими и КТВР признаками ИЛФ, при взвешенном риске инвазивного характера данной процедуры (табл. 11-6). Таблица 11-6. Показания к хирургической биопсии легких у больных с диффузными интерстициальными заболеваниями легких
ТЕРАПИЯ К сожалению, приходится признать, что современная медицина пока не располагает эффективными методами терапии ИЛФ. До сих пор отсутствуют данные о терапии, способной улучшить выживаемость или качество жизни больных ИЛФ. ^ Современная терапия ИЛФ построена, в основном, на противовоспалительной терапии (кортикостероиды и цитостатики), т.е. препаратах, способных воздействовать на воспалительные и иммунологические звенья развития заболевания. Базой такого подхода служит положение, что прогрессирующий фиброз, лежащий в основе ИЛФ, является следствием хронического персистирующего воспаления, что хроническое воспаление предшествует и неизбежно ведет к фиброзу и что агрессивное подавление воспаления может блокировать последующее формирование фиброзных изменений. Широко используются три режима противовоспалительной терапии: монотерапия глюкокортикостероидами (ГКС), комбинация ГКС с азатиоприном и комбинация ГКС с циклофосфаном. Согласительная комиссия ATS/ERS рекомендует отдавать предпочтение двум последним режимам (табл. 11-7), хотя веских оснований их превосходства над монотерапией ГКС нет. Таблица 11-7. Современные рекомендации терапии идиопатического фиброзирующего альвеолита (ATS/ERS, 2000)
Во многих центрах основой медикаментозной терапии ИЛФ попрежнему остаются таблетированные ГКС. Терапия ГКС приводит к объективному эффекту лишь у 15–20% больных ИЛФ (табл. 11-8), однако «ответчики» имеют более благоприятный прогноз по сравнению с «неответчиками», и, к сожалению, очень часто до начала терапии нельзя с уверенностью предсказать ответ на терапию. Лучший ответ на стероиды наблюдается у более молодых больных (<50 лет), женщин, при наличии изменений по типу «матового стекла» по данным КТВР и повышенной пропорции лимфоцитов (>25%) в жидкости БАЛ. Таблица 11-8. Исследования, посвященные иммуносупрессивной терапии у больных ИЛФ
Обычно начальная суточная доза преднизолона составляет 1 мг/(кг идеального веса x сут) (максимум до 80 мг/сут). Чаще всего всю суточную дозу назначают в один прием, после завтрака. Через 4 недели проводится оценка переносимости такой терапии. Критерии оценки эффективности терапии при ИЛФ представлены в табл. 11-9. Если произошло улучшение или стабилизация функциональных показателей, то в течение последующих 3 месяцев суточную дозу преднизолона уменьшают до 0,5 мг/(кгxсут). В течение дальнейших 6 месяцев при улучшении или стабилизации состояния больного дозу преднизолона постепенно уменьшают до 0,25 мг/(кгxсут). При отсутствии ответа на стероиды — добавление азатиоприна. Проблемой назначения высоких доз ГКС является большое число побочных эффектов (до 90%). Наиболее частые побочные эффекты: повышение веса, кожные изменения, раздражительность, артериальная гипертензия, кушингоид, гипергликемия, катаракта, глаукома, тревога, депрессия, остеопороз, миопатия. Соотношение «польза/риск» при назначении преднизолона больным ИЛФ смещено в сторону риска в возрасте > 70 лет, при ожирении (BMI > 35 кг/м2), остеопорозе, сахарном диабете. Таблица 11-9. Оценка ответа на терапию у больных с ИЛФ
Циклофосфамид является цитотоксическим алкилирующим препаратом, его иммуносупрессивное действие опосредуется через уменьшение числа лейкоцитов, особенно лимфоцитов. Азатиоприн относится к пуриновым аналогам: основным механизмом действия является блокада синтеза ДНК. Азатиоприн индуцирует лимфопению, снижает число Т и Влимфоцитов, подавляет синтез антител, снижает число натуральных киллеров. По сравнению с циклофосфамидом азатиоприн имеет менее выраженный иммуносупрессивный эффект, однако обладает противовоспалительным действием: блокада синтеза простагландинов, снижение проникновения нейтрофилов в очаг воспаления. Оптимальной считается доза цитостатиков, при которой происходит снижение общего числа лейкоцитов до 3–4 тыс./мл или числа лимфоцитов в 2 раза. Базисом для рекомендации назначения комбинированной терапии при ИЛФ являются результаты двух рандомизированных контролируемых исследований, показавших, что комбинированная терапия может снижать летальность больных с ИЛФ. Главным контраргументом против назначения цитостатиков при ИЛФ является высокий потенциал развития побочных эффектов, особенно при использовании циклофосфамида. Основными побочными эффектами обоих препаратов являются панцитопения (при снижении числа лейкоцитов ниже 3 тыс./мл или тромбоцитов ниже 100 тыс./мл доза препаратов должна быть снижена). Кроме лейкопении, на фоне терапии циклофосфамидом могут развиваться такие побочные эффекты, как геморрагический цистит, опухоли мочевого пузыря, стоматит, диарея, повышенная чувствительность организма к инфекциям. К осложнениям терапии азатиоприном относятся желудочнокишечные нарушения, гонадо и тератотоксичность. При назначении цитостатиков мониторинг больных должен включать общий анализ крови еженедельно в течение первого месяца, затем один раз каждые 2–4 недели; при терапии циклофосфаном требуется еженедельный анализ мочи на гематурию. Невозможность обеспечения такого строгого мониторинга в амбулаторных условиях часто делает невозможным назначение больным ИЛФ препаратов данного класса. ^ Разочаровывающие результаты терапии ИЛФ противовоспалительными агентами привели к развитию альтернативного подхода, сфокусированного на снижении избыточной депозиции матрикса (коллагена) в легких или ускорению распада коллагена. К числу антифиброзных препаратов относятся Dпеницилламин, колхицин, интерферонγ1b, пирфенидон. Dпеницилламин является одним из первых антифиброзных препаратов, использованных при ИЛФ. Он блокирует образование поперечных связей коллагена и препятствует дальнейшему фиброобразованию. Препарат, как правило, более эффективен при лечении интерстициальных пневмоний на фоне СЗСТ. В настоящее время его применяют довольно редко, так как препарат обладает серьезными побочными эффектами (в их числе нефротический синдром). В проспективном контролируемом исследовании Selman и соавт. терапия больных ИЛФ комбинацией Dпеницилламина (600 мг/сут) с преднизолоном по своему клиническому эффекту не имела отличий от монотерапии преднизолоном. К числу антифиброзных препаратов также относится колхицин. Он способен уменьшать продукцию макрофагами фибронектина, инсулиноподобного фактора роста, снижать конверсию проколлагена в коллаген, ингибировать миграцию и пролиферацию фибробластов. Препарат назначается в дозе 0,6–1,2 мг/сут, обычно в комбинации с низкими дозами преднизолона (10 мг/сут). В рандомизированном контролируемом исследовании Douglas и соавт. было показано, что терапия колхицином по сравнению с преднизолоном приводила к более медленному ухудшению функциональных показателей у больных ИЛФ. Однако терапия колхицином также не останавливает прогрессирования заболевания. Побочными эффектами терапии колхицином могут быть диарея, миопатия, но они возникают реже, чем при терапии стероидами. Интерферонγ1b подавляет пролиферацию фибробластов и продукцию матричного протеина соединительной ткани и трансформирующего фактора роста β (TGFβ). Результаты первого рандомизированного исследования Ziesche и соавт. были достаточно обнадеживающими: годичная терапия интерферономγ1b (200 мкг п/к 3 раза в неделю) в сочетании с преднизолоном (7,5 мг/сут) по сравнению с той же дозой преднизолона привела к достоверному улучшению показателей общей емкости легких и РаО2 в покое и при физической нагрузке. Основными побочными эффектами интерферона являются ознобы, лихорадка и мышечные боли. После данного исследования было проведено крупное рандомизированное исследование, в которое было включено 330 больных ИЛФ. В течение 12 мес они получали либо интерферонγ1b по схеме, представленной выше, либо плацебо. У больных, принимавших интерферонγ1b, была отмечена тенденция к снижению летальности (10% vs 17%, p = 0,08). Других различий между группами терапии не наблюдалось, но ретроспективный субгрупповой анализ показал, что у больных с легкимсреднетяжелым ИЛФ (ЖЕЛ ≥ 62%) терапия интерферономγ1b может улучшить прогноз (летальность 4% vs 12%, p = 0,04). Перспективным антифиброзным препаратом является пирфенидон (pirfenidone). Препарат блокирует митогенные эффекты профибротических цитокинов, снижает синтез экстрацеллюлярного матрикса и ингибирует эффекты TGFβ. По данным проспективного открытого исследования фазы II, пирфенидон (в дозе до 3,6 г/сут) приводил к стабилизации функциональных показателей больных ИЛФ. В исследовании Azuma и соавт., включавшем 107 больных ИЛФ, проводилось изучение терапии пирфенидоном (больные были рандомизированы в группы пирфенидона и плацебо в соотношении 2:1). Через 9 мес от начала терапии у больных ИЛФ, у которых во время физической нагрузки SpO2 была >80%, отмечено преимущество терапии пирфенидоном: различие по показателям VC (0,1 л, р = 0,037) и SрO2 в конце 6минутного теста (р = 0,031). Интересно отметить, что исследование было досрочно прекращено, так как у больных группы плацебо наблюдалось достоверно большее число обострений ИЛФ (14% vs 0%). ^ Другим подходом к терапии ИЛФ является применение антиоксидантной терапии, так как дисбаланс в системе оксиданты/антиоксиданты играет важную роль в процессах повреждения и воспаления легких. В ряде исследований показан дефицит основного естественного экстрацеллюлярного антиоксиданта глютатиона на уровне альвеол. Nацетилцистеин (NAC) является предшественником глютатиона. В неконтролируемом исследовании Behr и соавт. терапия NAC per os в дозе 1,8 г/сут в течение 12 нед у больных, уже получающих иммуносупрессивную терапию, приводила к достоверному улучшению функциональных легочных показателей и повышению уровня глютатиона в жидкости БАЛ. Очень обнадеживающими являются результаты рандомизированного контролируемого исследования IFIGENIA, в котором проводилось сравнение эффективности терапии NAС в дозе 600 мг 3 раза в сутки per os и стандартной терапии (все больные также получали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг веса в сутки и азатиоприн в дозе 2 мг/кг веса в сутки) в течение 1 года. 71 больной получал NAC и стандартную терапию, 68 больных — только стандартную терапию. На фоне терапии NAC у больных ИЛФ было отмечено замедление ухудшения функциональных показателей. Различие между группами через 12 мес исследования по показателю VC составило 0,18 л (95% ДИ 0,03–0,32), или относительное различие 9% (р = 0,02), и по показателю DLCO — 0,75 ммоль/мин/kPa (95% ДИ 0,27–1,23), или относительное различие 24% (p = 0,003). Летальность в течение 1 года между группами больных достоверно не отличалась: 9% у больных группы NAC и 11% у больных группы стандартной терапии (р = 0,69). Более того, у больных, принимавших NAC отмечено меньшее число миелотоксичных эффектов: (4% vs 13%, р = 0,03), что, возможно, отражает протективный эффект NAC при приеме азатиоприна. Tomioka и соавт. показали эффективность терапии ингаляционного NAC (352 мг/сут) у больных ИЛФ. Исследование, длившееся 12 мес, носило контролируемый характер: 15 больных принимали ингаляционный NAC и 15 больных группы сравнения получали ингаляционный бромгексин. К концу исследования у больных группы NAC, по сравнению с больными группы контроля, были отмечены положительные различия по показателям SaO2 в конце 6минутного теста (–0,3±2,1% vs –6,8±1,8%, р < 0,05), сывороточному муцину KL6 (–482±220 ед/мл vs 176±204 ед/мл, р < 0,05), и балльной оценке синдрома матового стекла по данным КТВР (–1,3±1,6 vs 6,7±1,5, р < 0,01). В настоящее время ведущие эксперты при лечении ИЛФ отдают предпочтение схеме терапии, включающей 3 препарата (преднизолон, азатиоприн и NAC) (рис. 11-3). ^ Продолжается активный поиск препаратов для терапии ИЛФ. Среди потенциальных лекарственных средств, обладающих противовоспалительными и противофиброзными эффектами, можно отметить микофенолата мофетил, циклоспорин, иматиниб мезилат, статины, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), сиролимус, сурамин, ингибиторы TNFα, антитела к TGFβ, антагонисты рецепторов лейкотриенов. В ретроспективном исследовании прием статинов и ИАПФ у больных ИЛФ не приводил к улучшению их выживаемости. Mикофенолата мофетил — препарат, близкий к азатиоприну, нарушает функцию лимфоцитов путем блокирования биосинтеза пуринов через ингибирование фермента инозинмонофосфатдегидрогеназы. Недавно получены первые данные об эффективности данного препарата у больных ИИП на фоне СЗСТ: микофенолат хорошо переносился больными и приводил к небольшому улучшению показателей FVC, TLC, DLCO. Обоснование возможности использования препаратов при ИЛФ и описание проводимых исследований данных препаратов представлено в табл. 11-10.  Рис. 11-3. Алгоритм терапии больных ИЛФ (Raghu & Chang, 2004). Таблица 11-10. Новые препараты для терапии ИЛФ
^ Трансплантация легких является на сегодняшний день наиболее радикальным способом терапии ИЛФ. Выживаемость больных в течение 3 лет после трансплантации по поводу ИЛФ составляет около 60%. Показания к трансплантации легких: ●диспноэ III–IV класс по NYHA; ●гипоксемия при физической нагрузке; ●снижение VC или FVC < 60–70%; ●снижение DLCO < 50%. Ограничивающим фактором для трансплантации часто является пожилой возраст больных ИЛФ и быстрое прогрессирование заболевания. Поэтому не случайно среди всех больных, ожидающих трансплантации, самая высокая летальность отмечена у больных ИЛФ. </50> |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям