Автореферат
|
|
Скачать 194.29 Kb.
|
|
РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК ГУ ЦЕНТРАЛЬНЫЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ТУБЕРКУЛЕЗА На правах рукописи Щербакова Галина Владимировна ЭВОЛЮЦИЯ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА у больных АКТИВНЫМ туберкулезом ОРГАНОВ ДЫХАНИЯ 14.00.26 - фтизиатрия Авторефератдиссертации на соискание ученой степеникандидата медицинских наукМосква 2008 Работа выполнена в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН (директор - заслуженный деятель науки РФ, член-корреспондент РАМН, профессор Ерохин В.В.) ^ Научный консультант: Доктор медицинских наук Степанян Игорь Эмильевич ^ доктор медицинских наук, профессор Эргешов Атаджан Эргешович доктор медицинских наук Дитятков Александр Елизарович Ведущее учреждение ГОУ ФГУ Российский Государственный медицинский университет Защита диссертации состоится 24. июня 2008 г. в 13 часов на заседании диссертационного совета Д 001.052.01 в ГУ Центральном научно-исследовательском институте туберкулеза РАМН по адресу: 107564, Москва, Яузская аллея, 2. С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГУ ЦНИИТ РАМН Автореферат разослан 22 мая 2008 г. Ученый секретарь диссертационного совета заслуженный деятель науки РФ доктор медицинских наук, профессор Фирсова В.А. ^ Бронхообструктивный синдром часто осложняет течение активного туберкулеза органов дыхания и может сохраняться после клинического излечения туберкулеза (Эйнис В.Л., 1959, Нефедов В.Б. и др., 1977-2001, Вильдерман А.М. и др., 1978, Старилова И.П. и др., 1986). Генез бронхообструктивного синдрома различен и может быть связан с наличием сопутствующих заболеваний (бронхиальной астмы, ХОБЛ, ХОБ), параспецифическим воспалением в бронхо-легочной системе и побочными действиями противотуберкулезной терапии (Минстер В.А. 1985, Вильдерман А.М. и др., 1987). Много исследований было посвящено вопросам изучения механизмов бронхиальной обструкции при туберкулезе органов дыхания, их лекарственной коррекции (Шальмин А.С. и др., 1986-1991, Каминская Г.О. и др., 1988, Хоменко А.Г.и др., 1991, Визель А.А. и др., 1995, Шмелев Е.И., Куклина Г.М., 2001). Вместе с тем, показания для назначения дополнительного лечения, направленного на коррекцию бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом, требуют уточнения. Установлено, что в некоторых случаях под влиянием противотуберкулезной терапии нарушения бронхиальной проходимости значительно уменьшались и даже проходили (Лачинян С.Р. и др., 1967, Евфимьевский В.П. и др., 1993, Нефедов В.Б. и др., 1996, 2001), однако исследований, посвященных целенаправленному изучению эволюции бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом, не проводилось. ^ . Совершенствование лечения бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания путем определения его обратимости под влиянием противотуберкулезной терапии и уточнения показаний для направленного его лечения. Задачи исследования.
^ Впервые получены данные об эволюции бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания под влиянием противотуберкулезной терапии. Выявлены прогностические критерии стойкости бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания. Определена эффективность и обоснована необходимость дополнительной противовоспалительной терапии у больных туберкулезом органов дыхания в случаях стойкого сохранения бронхообструктивного синдрома, резистентного к противотуберкулезной терапии. ^ Определены показания для назначения противовоспалительных средств у больных активным туберкулезом органов дыхания с наличием стойкого бронхообструктивного синдрома. ^ 1. Бронхообструктивный синдром, обусловленный основным заболеванием, выявляется у 1/3 больных активным туберкулезом легких. 2. Нормализация проходимости бронхов по завершении интенсивной фазы противотуберкулезной терапии происходит у 43% больных активным туберкулезом легких с исходным наличием бронхообструктивного синдрома. 3. Больным туберкулезом легких с наличием бронхообструктивного синдрома показана бронхоскопия с браш-биопсией слизистой бронхов. Соотношение клеток реснитчатого эпителия и бокаловидных клеток в материале браш-биопсии менее 10:1 имеет прогностическое значение, указывает на необратимость бронхообструктивного синдрома под влиянием противотуберкулезных препаратов. 4. Дополнительное назначение противовоспалительной терапии фенспиридом к ингаляционной бронхорасширяющей терапии увеличивает эффективность лечения стойкого бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом органов дыхания. ^ Разработанные в настоящей работе алгоритмы мониторинга и лечения бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания внедрены в практику отдела фтизиатрии ГУ ЦНИИТ РАМН. ^ Основные результаты исследования были доложены на научной конференции ГУ ЦНИИТ РАМН (2005 г.), конференции Львовского НИИ эпидемиологии и гигиены (Львов, 2005 г.), 15 Конгрессе Европейского Респираторного Общества (Копенгаген, 2005 г.), Межвузовской научно-практической конференции «Здоровье и долголетие» (Москва, 2006 г.), Научно-практической конференции молодых ученых, посвященной Всемирному дню борьбы с туберкулезом. (Москва, 2008 г.). Публикации По итогам работы подготовлены 6 публикаций. ^ Диссертация изложена на 111 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 3 глав с изложением результатов проведенных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы. В диссертации представлены 43 таблицы и 14 рисунков. Библиографический указатель включает 94 источника: 68 отечественных и 26 иностранных. ^ методы их обследования и лечения Предварительный скрининг показателей бронхиальной проходимости был проведен у 2463 больных активным туберкулезом легких, обследованных в консультационном отделении и клинике ГУ ЦНИИТ РАМН в 2003-2006 гг. Уменьшение ОФВ1/ФЖЕЛ<70% должной величины было выявлено у 796 из них (32,3%). Критериями включения пациентов в исследование были наличие активного туберкулеза легких, леченного не более 6 месяцев, и уменьшение ОФВ1/ФЖЕЛ<70% должной величины. В исследование не включали пациентов с наличием в анамнезе до заболевания туберкулезом бронхиальной астмы, ХОБЛ, хронического бронхита, врожденной патологии органов дыхания (кистозной гипоплазии легких, распространенных бронхоэктазов, муковисцидоза), имевших в анамнезе факторы риска развития ХОБЛ (стаж курения 10 пачек/лет, работа на вредных производствах), продемонстрировавших прирост ОФВ1 15% после ингаляции бронхолитика, а также пациентов, в комплексном лечении которых использовали коллапсотерапию. В результате проведенного отбора для исследования были включены пациенты, у которых ведущей причиной бронхообструктивных нарушений мог быть активный туберкулезный процесс. Всем пациентам назначали противотуберкулезную терапию в соответствии с существующими стандартами. Формирование групп пациентов проводили в процессе наблюдения за ними в зависимости от динамики ОФВ1 после 3 месяцев противотуберкулезной терапии. Пациенты, у которых происходила нормализация показателя ОФВ1, исчезали или значительного уменьшались симптомы заболевания и физикальные данные (кашель, одышка, хрипы в легких), были включены в группу 1. Группу 2 составили пациенты, у которых после первого этапа противотуберкулезной терапии сохранялись выраженными указанные симптомы и снижение ОФВ1/ФЖЕЛ <70% должной величины. Сравнение результатов обследования пациентов двух названных групп проводили ретроспективно. Обследование всех пациентов наряду со стандартным общеклиническим, лабораторными исследованиями и рентгенографией включало фибробронхоскопию, в ходе которой проводили осмотр слизистой бронхов и браш-биопсию слизистой бронхов вне зоны туберкулезного процесса с последующим цитологическим исследованием полученного материала и посевом его для выявления «неспецифической» микрофлоры. Исследование ФВД повторяли 4 раза в процессе противотуберкулезной терапии и дальнейшего наблюдения общей продолжительностью до 1 года. Объективизация выраженности симптомов у обследованных пациентов осуществлялась путем их балльной оценки. Кумулятивный индекс вычисляли путем суммации балльных показателей для каждого симптома. Сравнение результатов цитологического исследования браш-биоптатов слизистой бронхов потребовало набора дополнительной группы из 30 больных туберкулезом легких, у которых изначально не было признаков бронхообструктивного синдрома и которым по разным показаниям выполняли бронхоскопию с браш-биопсией. По итогам обследования после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии пациентам 2-й группы дополнительно назначали ингаляции комбинированного бронхолитика - беродуала-Н, содержащего в 1 дозе 50 мкг β2-адреноагониста - фенотерола и 20 мкг антихолинергического средства – ипратропиума бромида, по 2 дозы 3 раза в день. Пациенты группы 2 методом рандомизации были разделены на 2 подгруппы по 30 человек каждая. Пациентам обеих подгрупп проводили противотуберкулезную и ингаляционную бронхорасширяющую терапию. Пациентам подгруппы 2а на 4 недели дополнительно назначали противовоспалительный препарат – фенспирид в таблетках по 80 мг 2 раза в день (табл. 1). Таблица 1. Динамика бронхообструктивного синдрома и лечение пациентов.
После 2-го этапа лечения, продолжавшегося в течение месяца, оценивали динамику состояния пациентов подгрупп 2а и 2б с балльной оценкой симптомов и повторяли исследование ФВД. Последующие этапы обследования проводили через 6 и 12 месяцев от начала лечения. После 3 месяцев противотуберкулезной терапии показатель ОФВ1 нормализовался у 46 пациентов (43%), которые составили 1-ю группу и оставался сниженным у 60 (57%), вошедших во 2-ю группу. У пациентов 2-й группы после 3 месяцев терапии сохранялись кашель, одышка при нагрузке и хрипы в легких. Проведенный анализ показал, что стойкий бронхообструктивный синдром формировался, как правило, у пациентов старше 40 лет, страдавших диссеминированным и фиброзно-кавернозным туберкулезом легких. У пациентов более молодого возраста с инфильтративным и кавернозным туберкулезом бронхообструктивный синдром был, как правило, был обратим и исчезал через 3 месяца в результате эффективной противотуберкулезной терапии. Не было выявлено влияния на обратимость бронхообструктивного синдрома половой принадлежности пациентов, распространенности туберкулезного поражения и курения. Ретроспективный анализ исходной выраженности симптомов и показателей спирографии, а также их динамики за первые 3 месяца противотуберкулезной терапии показал, что у пациентов с обратимым БОС (группа 1) кашель, одышка и хрипы в легких были достоверно менее выражены до начала лечения и исчезали или заметно уменьшались достоверно чаще, чем у больных второй группы. Выделение мокроты под влиянием лечения в равной степени достоверно уменьшалось у больных обеих групп (табл. 2). Таблица 2. Динамика средней величины кумулятивного индекса клинических симптомов у пациентов 1 и 2 групп до и после 3 месяцев противотуберкулезной терапии.
* р<0,05 различия между группами достоверны ** р<0,05 различия в динамике достоверны Показатель ОФВ1, одинаково сниженный до лечения у пациентов обеих групп, достоверно возрастал и нормализовался только у пациентов 1-й группы, в то время как у пациентов 2-й группы наблюдалась его существенное увеличение, не достигавшее нормального уровня (табл.3). Таблица 3. Динамика ОФВ1 до и после 3 месяцев противотуберкулезной терапии (M±m)
* р<0,05 достоверные различия между группами ** р<0,05 достоверные различия в динамике Было установлено, что отсутствие обратимости БОС ассоциировалось с достоверно более медленным прекращением бактериовыделения в течение первого месяца противотуберкулезной терапии и достоверно более частым сохранением бактериовыделения после окончания основного курса лечения. Эти данные совпадают с результатами, ранее полученными другими исследователями. Для установления причин и факторов риска формирования стойкого бронхообструктивного синдрома у больных активным туберкулезом легких был проведен сравнительный анализ данных бронхологических исследований и цитологического изучения биоптатов слизистой бронхов. Оказалось, что эндоскопические признаки воспаления слизистой крупных бронхов чаще встречались у больных туберкулезом со стойким бронхообструктивным синдромом, чем у больных туберкулезом с устранимым БОС. Динамическое наблюдение через 3 месяца установило сохранение этого признака на фоне противотуберкулезной терапии у 70,83% больных 2-й группы со стойким бронхообструктивным синдромом и только у 33,33% больных 1-й группы, у которых бронхообструктивный синдром был устранен после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии. Цитологические признаки неспецифического воспаления слизистой бронхов (нейтрофильно-лимфоидная инфильтрация, тучные клетки, эозинофилы) достоверно чаще встречались у больных туберкулезом со стойким бронхообструктивным синдромом (100% против 63%, соответственно, р<0,01), в то время как у больных туберкулезом с устранимым бронхообструктивным синдромом достоверно чаще встречалась макрофагальная инфильтрация (30,43% против 10%, соответственно, р<0,05). У больных со стойким бронхообструктивным сидромом (группа 2) имелось достоверное увеличение количества бокаловидных клеток в слизистой оболочке бронхов, что проявлялось уменьшением количества клеток реснитчатого эпителия, приходившегося на 1 бокаловидную клетку (рис. 1).  Рисунок 1. Среднее количество реснитчатых клеток бронхиального эпителия, приходящееся на 1 бокаловидную клетку, в материале браш-биопсии больных разных групп. Этот тест можно использовать для определения критериев лечения БОС у больных туберкулезом легких. В случаях, когда на 1 бокаловидную клетку приходится 10,12 и менее клеток реснитчатого эпителия, можно с вероятностью 95%, утверждать, что бронхообструктивный синдром не исчезнет после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии, следовательно, целесообразно назначить его специальное лечение. В остальных случаях велика вероятность, что бронхообструктивный синдром у больных туберкулезом исчезнет в результате проведения противотуберкулезной терапии (рис. 2).  Рисунок 2. Среднее и удвоенное стандартное отклонение количества клеток цилиндрического эпителия, приходящееся на одну бокаловидную клетку, в материале браш-биопсии у больных 1 и 2 групп. Мы не установили существенного влияния патогенной микрофлоры слизистой бронхов на обратимость бронхиальной обструкции у больных туберкулезом, что отличало полученные нами результаты от данных других исследователей. Частота обнаружения этиологически значимого количества патогенной микрофлоры при культуральном исследовании материала браш-биопсии, взятого из участков воспалительно-измененной слизистой бронхов, оказалась одинаковой у пациентов обеих групп – 41,9% и 42,8%. Среди выделенных патогенов были Streptococcus pneumonia, Streptococcus -haemolyticus, Staphylococcus aureus, Neisseria feavens. По итогам обследования после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии пациентам группы 2, у которых БОС сохранялся, назначали дополнительное бронхорасширяющее и противовоспалительное лечение сроком на 1 месяц. Методом рандомизации были сформированы 2 подгруппы. Пациенты подгруппы 2а дополнительно получали ингаляции комбинации бронхолитиков - ипратропиума и фенотерола по 2 дозы 3 раза в день, а пациенты подгруппы 2б наряду с аналогичной терапией – противовоспалительный препарат - фенспирид по 80 мг 2 раза в день. Данные, полученные после 4-го месяца лечения, показали, что редукция выраженности симптомов БОС отмечалась у всех пациентов, но в большей степени - после лечения фенспиридом (табл. 4). Таблица 4. Динамика кумулятивного индекса симптомов у пациентов подгрупп 2а и 2б за 4-й месяц лечения (M±m).
* р<0,05 достоверные различия между группами ** р<0,05 достоверные различия в динамике Наибольший эффект был отмечен в динамике кашля. Через месяц лечения у пациентов, получавших фенспирид, средний показатель ОФВ1 достоверно возрос, в то время как у пациентов группы сравнения, получавших только ингаляционные бронхолитики, его прирост оказался менее значительным (табл.5). Таблица 5. Динамика ОФВ1 у пациентов подгрупп 2а и 2б За 4-й месяц лечения (M±m)
* р<0,05 достоверные различия между группами ** р<0,05 достоверные различия в динамике Таким образом, дополнительное противовоспалительное лечение фенспиридом целесообразно проводить в случаях стойкого сохранения бронхообструктивного синдрома, несмотря на успешное проведение противотуберкулезной терапии, поскольку у 43% пациентов явления БОС устранялись после первых трех месяцев стандартной противотуберкулезной терапии. К концу года наблюдения у подавляющего большинства пациентов было достигнуто прекращение бактериовыделения и закрытие полостей распада в легких. У незначительной части пациентов 1-й группы возобновлялись симптомы и функциональные признаки БОС, однако это наблюдалось достоверно реже, чем в подгруппах 2а и 2б. Частота сохранения БОС к концу наблюдения у пациентов подгруппы 2а была в 1,5 раза меньше, чем в подгруппе 2б, но это различие не достигало уровня достоверности. Существенная динамика средних показателей, как кумулятивного индекса симптомов, так и ОФВ1, в сроки 6 и 12 месяцев отсутствовала (рис. 3,4).  Рисунок 3. Динамика кумулятивного индекса симптомов у обследованных пациентов за 12 месяцев наблюдения  Рисунок 4. Динамика показателя ОФВ1 у обследованных пациентов за 12 месяцев наблюдения Наблюдение за пациентами в течение года показало, что назначение фенспирида по 80 мг 2 раза в сутки сроком на 1 месяц в сочетании с противотуберкулезной терапией достоверно уменьшало симптомы бронхиальной обструкции, но не предотвращало формирования у 36,4% пациентов стойких бронхообструктивных нарушений. Вместе с тем, в подгруппе 2б у пациентов, не получавших лечения фенспиридом, формирование стойких бронхообструктивных нарушений было зафиксировано чаще (в 50% случаев). Выводы 1. Наличие бронхообструктивного синдрома выявлено у 32,3% больных активным туберкулезом органов дыхания без сопутствующих бронхообструктивных заболеваний: бронхиальной астмы, ХОБЛ, хронического бронхита. 2. Нормализация проходимости бронхов после 3-х месяцев успешной противотуберкулезной терапии происходит у 43% больных туберкулезом органов дыхания с наличием бронхообструктивного синдрома. 3. Устойчивый бронхообструктивный синдром у больных туберкулезом органов дыхания всегда ассоциируется с такими цитологическими признаками неспецифического воспаления слизистой бронхов, как нейтрофильно-лимфоидная инфильтрация, наличие тучных клеток, эозинофилов. Больным туберкулезом с устранимым бронхообструктивным синдромом свойственна макрофагальная инфильтрация слизистой бронхов. 4. Уменьшение соотношения реснитчатых и бокаловидных клеток в слизистой оболочке бронхов является вспомогательным тестом для определения показаний к неспецифической противовоспалительной терапии у больных туберкулезом органов дыхания с наличием бронхообструктивного синдрома. В случаях, когда на 1 бокаловидную клетку приходится менее 10 клеток реснитчатого эпителия, имеется 95% вероятность сохранения бронхообструктивного синдрома, несмотря на успешную противотуберкулезную терапию. 5. Противовоспалительное лечение фенспиридом в сочетании с ингаляционной бронхорасширяющей терапией фенотеролом/ипратропиума бромидом уменьшает выраженность респираторных симптомов и степень нарушения бронхиальной проходимости у 50% больных туберкулезом легких с бронхиальной обструкцией, неустранимой под действием противотуберкулезной терапии. ^ 1. Всем пациентам с активным туберкулезом органов дыхания показано исследование функции внешнего дыхания до начала противотуберкулезной терапии. 2. Пациентам с наличием бронхообструктивного синдрома необходимо проводить контроль показателей функции внешнего дыхания после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии. 3. В случаях стойкого сохранения бронхообструктивного синдрома после 3-х месяцев противотуберкулезной терапии у пациентов с активным туберкулезом органов дыхания, показано дополнительное назначение ингаляционных бронходилятаторов и противовоспалительной терапии фенспиридом. 4. Больным туберкулезом органов дыхания с наличием сопутствующего бронхообструктивного синдрома по возможности следует проводить цитологическое исследование биоптатов слизистой крупных бронхов и определять соотношение количества клеток реснитчатого эпителия и бокаловидных клеток. В случаях, когда это соотношение составляет 10:1 и менее, лечение пациентов целесообразно дополнить назначением ингаляционных бронходилататоров и фенспирида. ^ 1. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Кубракова Е.П. К вопросу о лечении бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания. Проблемы туберкулеза и болезней легких.- 2004.- № 11.- с.12-18 2. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Ловачева О.В., Шмелев Е.И. Результаты противовоспалительной терапии фенспиридом у больных туберкулезом легких с наличием хронической бронхиальной обструкции. Iнфекцiйнi хвороби, туберкульоз та сучасний стан довкiлля, епiдемiологiя мiкробiологiя, дiагностика./ Збiрник матерiалiв конференцii.- Львiв, 2005.- с.121-122 3. Stepanyan I., Scherbakova G., Lovacheva О., Shmelev E. Monitoring of airflow limitation and the results of treatment with FENSPIRID in patients with pulmonary tuberculosis.Eur. Respir. J. - 2005- v.26.- Suppl. 49 .- p.689s 4. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Ловачева О.В., Шмелев Е.И. Бронхорасширяющая и противовоспалительная терапия бронхообструктивного синдрома у больных туберкулезом органов дыхания. Актуальные проблемы туберкулеза и болезней легких. Материалы научной сессии, посвященной 85-летию ЦНИИТ РАМН. М., 2006.- с.123-124 5. Степанян И.Э., Щербакова Г.В., Ловачева О.В., Евгущенко Г.В., Селина Л.Г. Коррекция бронхиальной обструкции у больных туберкулезом органов дыхания, Туберкулез в России, год 2007.- Материалы VIII Российского съезда фтизиатров.- с.416. 6. Щербакова Г.В., Степанян И.Э., Ловачева О.В. Бронхообструктивный синдром и его эволюция в процессе противотуберкулезной терапии у больных туберкулезом легких. 4-ый конгресс Евро-Азиатского респираторного общества. 5-й международный конгресс пульмонологов Центральной Азии. Ташкент, 2008 г. Сборник трудов. С. 119. Перечень сокращений и условных обозначений БОС - бронхообструктивный синдром ОФВ1- объем форсированного выдоха за 1-ю секунду ХОБ - хронический обструктивный бронхит ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь легких ФВД - функция внешнего дыхания n – количество наблюдений |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
 |
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
|
Автореферат |
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям