Некоторые патофизиологические механизмы респираторного дистресс-синдрома новорожденных 14. 00. 16 патологическая физиология
|
|
Скачать 228.25 Kb.
|
|
На правах рукописи ГОРЮНОВ ИВАН АНАТОЛЬЕВИЧ НЕКОТОРЫЕ ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ РЕСПИРАТОРНОГО ДИСТРЕСС-СИНДРОМА НОВОРОЖДЕННЫХ 14.00.16 – патологическая физиология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук ВЛАДИКАВКАЗ – 2009 Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» ^ доктор медицинских наук ДЖИОЕВ Инал Германович Официальные оппоненты: доктор биологических наук, профессор ЧЕРНОСИТОВ Александр Владимирович доктор медицинских наук, профессор ^ Ведущая организация: ГОУ ВПО «Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Защита состоится 8 декабря 2009 года в часов на заседании диссертационного совета Д 208.095.01 при ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (362019, г.Владикавказ, ул. Пушкинская, 40) С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «Северо-Осетинская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» Автореферат разослан «___»_______________2009г. Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук И.Г. Джиоев ^ Респираторный дистресс-синдром новорожденных (РДС I типа или РДСН) – тяжелое расстройство дыхания первых дней жизни, обусловленное первичным дефицитом количества и/или качества сурфактанта, ведущим к увеличению поверхностного натяжения на границе воздух-альвеола с нарушением открытия альвеол в процессе первого вдоха (Володин Н.Н., 2007; Greenough A., Robertson N.R.C., 1999). Последствиями этого состояния являются гипоксия, вводно-электролитный дисбаланс, метаболические расстройства, нарушения кислотно-основного равновесия, активация процессов свободнорадикального окисления, полиорганная дисфункция (Fanaroff A.A., Martin J.R., 1992). Несвоевременная и не всегда адекватно проводимая терапия респираторного дистресс-синдрома новорожденных способствует высокой летальности, колеблющейся, по данным разных авторов, от 49 до 56% (Гребенников В.А., 1995; Сотникова К.А., 1995; Every G.B., 1994; Gomella T.L., 1995). Сложность лечения данной патологии заключается в сочетании тяжелых респираторных нарушений со значительными гемодинамическими расстройствами (Lewandowski K. et al., 1995). Основным методом респираторной терапии у новорожденных в критических состояниях являются постоянное положительное давление в дыхательных путях и искусственная вентиляция легких. Эффективность этих методов подробно оценена в многочисленных исследованиях (Petty T.L., 1996, Luce J.M., 1998, Murray J.F., et al., 2000, Musante G. Et al., 2001, Piantadosi С.A., 2004). Особое место в настоящее время отводится сурфактантно-заместительной терапии, однако в отсутствии полномасштабной экономической возможности к применению сурфактантов, проводимое лечение основывается на подборе оптимальных параметров и режимов вентиляции в зависимости от тяжести дыхательных расстройств, клиническое выполнение которой невозможно без понимания патогенетических процессов в организме новорожденных с РДС. ^ Анализ изменений респираторной системы, показателей гемодинамики и метаболических нарушений у новорожденных с РДС, изучение функциональных и патогенетических характеристик для совершенствования диагностики и патогенетически обоснованной терапии. ^
^ Впервые произведена оценка функции внешнего дыхания у новорожденных в норме и в процессе развития РДС, изучено изменение состояния гемодинамики до и после начала респираторной терапии, установлена связь дезадаптации сердечно-сосудистой системы со стадией РДС и степенью «агрессивности» искусственной вентиляции легких. Впервые проведен функционально-количественный анализ нарушений сурфактантно-альвеолярного комплекса при РДС новорожденных, а также нормализации его в процессе терапии. Изучены механизмы метаболических нарушений, свободнорадикального окисления и кислотно-основного состояния, кислородно-транспортной системы, определены патогенетические варианты их коррекции. Обоснован диагностический комплекс и программа лечения РДС новорожденных. ^ Полученные данные, уточняющие представления об особенностях функции внешнего дыхания у новорожденных при РДС, относятся к области фундаментальных знаний, так как расширяют наши представления о стадийности его течения для последующего прогнозирования и терапии. Показано, что выявленные патогенетические механизмы нарушений гемодинамики новорожденных с РДС и при переводе их на искусственную вентиляцию легких зависят от стадии синдрома, соответственно которой определяется тяжесть расстройств и принципы реанимационных мероприятий. Проведенная оценка процессов свободнорадикального окисления липидов и антиоксидантной системы в процессе лечения подтверждают возможность применения мексидола и аскорбиновой кислоты на различных стадиях респираторного дистресс-синдрома. ^
^ Автором составлен план, определены цель, задачи, этапы и методы исследования. Исследовались функции внешнего дыхания и состояния гемодинамики у новорожденных здоровых (49 детей) и с РДС (42 пациента), а также процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности, для чего использовались методы определения количества и функции сурфактанта, выполнялись спирометрия, эхокардиография, регистрация основных показателей жизнедеятельности в процессе терапии, в том числе исследование газового состава крови и кислотно-щелочного состояния. Анализ результатов, включая статистическую обработку данных, выводы и практические рекомендации по результатам работы, сформулированы лично автором. ^ Материалы диссертационного исследования доложены и обсуждены: на научно-практической конференции СОГМА «Молодые ученые медицине». –Владикавказ, 2008 г.; 10-й юбилейной научной сессии, посвященной 70-летию СОГМА, –Владикавказ, 2009 г.; международной научно-практической конференции “Развитие производственной и экологической безопасности в XXI веке”. –Владикавказ 2009 г. Публикации По теме диссертации опубликовано 6 работ, в которых изложены основные положения диссертации. ^ Диссертация изложена на 189 страницах компьютерного текста (Times New Roman 14) и состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов исследования, трех глав собственных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа содержит 19 таблиц, иллюстрирована 18 рисунками. В библиографическом указателе приведено 274 источника (82 отечественных и 192 зарубежных). ^ Всего был обследован 91 новорожденный, из них 42 выставлен диагноз РДС. В целом масса тела всех новорожденных при рождении составила 2540±120 г. Объективная оценка тяжести и прогноза заболевания является необходимым инструментом для принятия решения о тактике ведения больного, для сравнения исходов у пациентов в зависимости от метода терапии, качества оказания помощи. По аналогии с РДС взрослых в работе произведено деление новорожденных по альвеолярно-артериальному градиенту кислорода, который был < 300 мм рт.ст. (РДС II стадии, n = 13); > 300, но < 500 мм рт. ст. (РДС III стадии, n = 12) или > 500 мм рт. ст. (РДС IV стадии, n = 17). В зависимости же от проводимой метаболической терапии были выделены две подгруппы, в каждой из которых было по 9 новорожденных с РДС, получавших мексидол и аскорбиновую кислоту. Контрольную группу составляли 11 пациентов, не получавших метаболизм-коррегирующих препаратов. Материалами лабораторного исследования были: лаважная жидкость для определения поверхностного натяжения методом счета капель и фосфолипидов по Зильверсмиту-Девису в собственных модификациях, как показателей сурфактанта; кровь в объёме 1 мл для определения газового состава, гидроперикисей по Гаврилову В.Е., Гавриловой А.Р. и Мажуль Я.М., малонового диальдегида по Камышникову В.С. и каталазы по Beutler E. Кислотно-основное состояние организма изучалось с помощью аппарата Rapidlab (Bayer), Германия с определением основных показателей: парциальное напряжение кислорода и углекислого газа, бикарбонатная ёмкость и актуальный бикарбонат. Каждому пациенту проводили ультразвуковое исследование сердца аппаратом Sonoline Adara (Siemens), Германия с замером систолического и диастолического размеров левого желудочка и последующим расчетом показателей центральной гемодинамики (ударный и минутный объёмы, систолический и сердечный индексы, общее периферической сосудистое сопротивление). Комбинация центрального венозного давления, среднего артериального давления и времени наполнения периферических сосудов позволяют судить об объеме циркулирующей крови (%), то есть об уровне волемии, для чего применялись номограммы Грушевского (Грушевский В.Е., 1981). Измерение дыхательного объема производилось посредством лицевой маски, подключенной к аппарату Vent (Novametrix Mechanics). Оценка показателей вентиляции проводилась по встроенным датчикам данных аппаратов вентиляции Puritan 750, Sechrist IV 200, Bear Cub 750. Сатурация, парциальное напряжение кислорода в артериальной крови, частота сердечных сокращений и артериальное давление оценивалась прикроватными мониторами. Показатели концентрации кислорода артериальной крови и доставки кислорода определялись расчетным методом (Корячкин В.А. и соавт., 2001). У здоровых детей мы, естественно, не могли проводить интубацию и брать лаважную жидкость, измерять центральное венозное давление, поэтому результаты исследований, полученные у новорожденных с РДС и в момент их поступления, и в динамике лечения, мы сравнивали не только с данным здоровых детей, но и снятых с искусственной вентиляции легких, то есть осуществляли двойное контрольное сопоставление результатов. ^ Дыхательный объём у всех новорожденных с РДС был в 2,3 раза меньше, чем у здоровых детей (16,27±1,26 мл). На вторые сутки объём воздуха при вдохе у здоровых новорожденных оставался на прежнем уровне, а с РДС стал на 11,3% меньше (6,27±0,42 мл). При делении же на стадии РДС, дыхательный объём у пациентов, которым диагностировали РДС 2 стадии, был на 45% меньше, а с 3 и 4 стадиями снижен ещё в большей степени – на 10 и 20%, соответственно (табл.1). Проводимое лечение дало прирост величины дыхательного объёма обратно пропорционально стадии заболевания – минимально (на 38%) при 2 стадии и максимально (на 59%) при 4 стадии. Причиной столь выраженного уменьшения дыхательного объёма является, отсутствие полного раскрытия легких в результате снижения количества и функции сурфактанта. Действительно, поверхностное натяжение лаважной жидкости у новорожденных с РДС на момент их поступления было 73,18±0,04 дН/см, что достоверно больше (р<0,001) в сравнении с обобщённым контролем, равным 72,93±0,04 дН/см. Перевод детей на искусственную вентиляцию и начало всех необходимых реанимационных мероприятий способствовали тому, что уже в первые сутки поверхностное натяжение лаважной жидкости начало снижаться, причём в зависимости от стадии РДС оно нормализовалось на третье-пятые сутки при 2 стадии и на седьмые-девятые – при 4 стадии. Определение содержания фосфолипидов, как количественной характеристики сурфактанта, показало, что у новорожденных с РДС их уровень был 0,46±0,06 ммоль/л (р<0,001), что в среднем было в 2,5 раза ниже контроля (рис.1) и обратно пропорционально увеличению поверхностного натяжения. При сравнении же результатов контроля и РДС, в зависимости от состояния тяжести, можно отметить, что при 2 стадии уровень фосфолипидов был снижен в 2,1 раза, при 3 стадии – в 2,3 раза и в 3,45 раза при 4 стадии РДС, что имело высокую степень достоверности (р<0,001) отличия во всех стадиях РДС (табл.1). С переводом детей на искусственную вентиляцию содержа- Таблица 1 Динамика изменений некоторых показателей в зависимости от стадии РДС
р2, 3, 4 - достоверность отличий по отношению к соответствующей стадии РДС новорожденных ٭ - отсутствие достоверных отличий ние фосфолипидов в лаважной жидкости начало увеличиваться, при этом скорость изменений также зависела от стадии РДС. При этом, несмотря на нормализацию содержания фосфолипидов в лаважной жидкости, контроль для 4 стадии РДС, равный 0,96±0,08 мкмоль/л, был на 22% и 20% меньше абсолютных значений стадийных контролей для 2 и 3 стадии, соответственно. Однако, несмотря на такие нарушения внешнего дыхания, за счет высокого гемоглобина (189,0±4,3 г/л), в том числе, возможно, и фетального, и предшествующей масочной оксигенотерапии, в крови на высоком уровне (25,24±0,58 мл/100 мл) держалась общая концентрация кислорода, которая при поступлении, в 1,3 раза превышала контроль (р<0,001). При переводе же детей на искусственную вентиляцию им, в зависимости от стадии, повышали уровень кислорода во вдыхаемой смеси от 2,4 до 4,8 раза, одновременно достоверно увеличивая величину пикового давления вдыхаемой смеси (рис.1). Степень сатурации крови новорожденных практически не менялась в суммарных значениях (96,48±0,38% – контроль, 95,12±0,51% – при поступлении), но при этом сатурация крови новорожденных с 4 стадией РДС достоверно (р<0,05) снижалась до 86,76±4,97%, что, скорее всего, было относительным снижением насыщения кислородом крови, за счёт высокого содержания фетального гемоглобина. На момент поступления у всех новорожденных доставка кислорода тканям в среднем была 93,46±4,38 л/мин, а при снятии с искусственной вентиляции превышала её на 14,0%, достигнув уровня в 106,59±6,86 л/мин (p<0,02). Параллельно степени насыщения кислородом крови происходило снижение его парциального напряжения, особенно у новорожденных с 4 стадией, у которых оно было в 1,2 раза ниже контроля (р<0,05). Увеличившаяся площадь и толщина аэрогематического барьера за счет ателектазов и отёка, была основной причиной уменьшения объёма диффузии кислорода и его парциального напряжения в артериальной крови у новорожденных в поздних стадиях РДС. Одновременно для устранения возможного развития гиперкапнии, во всех случаях РДС увеличивали время вдоха на 12% и частоту дыханий на треть (р<0,001 для обоих показателей), что элиминировало концентрацию углекислого газа в венозной крови до 19,47±0,46 мкмоль/л (р<0,002). Изменения парциального напряжения углекислого газа имели противоположную направленность, которое при поступлении было 44,15±2,37 мм рт.ст., а после снятия с искусственной вентиляции – 39,89±1,98 мм рт.ст. Подобные ножницы могут быть объяснены двумя причинами: снижением активности карбангидразы при ацидозе, и нарушением вымывания из тканей углекислого газа из-за нарушения гемодинамики.    Рис. 1 Динамика изменений фосфолипидов лаважной жидкости, концентрации кислорода артериальной крови и водородных ионов венозной крови у новорожденных с РДС Первое предположение подтверждается снижением актуального бикарбоната, достигшего на четвертой стадии 17,54±0,75 мммоль/л, и увеличившегося при лечении до 22,88±1,07 ммоль/л (р<0,005). Снижение бикарбонатов увеличивало степень ацидоза и уровень водородных ионов крови был ниже на 1,5% по сравнению контролем, но это имело достоверное отличие (р<0,001), с наибольшей выраженностью при 4 стадии до (рис.1). Показатель декомпенсации ацидоза – бикарбонатная ёмкость венозной крови (-9,25±0,5 ммоль/л – при поступлении, против -4,01±0,65ммоль/л – при снятии с искусственной вентиляции), имела достоверные отличия как в подгруппе со 2 стадией (-8,2±0,61 ммоль/л), так и при 4 стадии (-10,56±0,8 ммоль/л), что было в 1,8 раза и 4 раз меньше стадийных контролей (табл.1). Нарушение функции дыхательной системы не может не сказаться на деятельности сердечно-сосудистой системы. Так у новорожденных с РДС без терапии ударный объём был равен 2,9±0,26 мл, что было достоверно (р<0,002) меньше контроля на треть. После начала интенсивной терапии ударный объём у новорожденных к пятым суткам со 2 стадией возрос на 34% (р<0,01), и лишь к 7 суткам у новорожденных с 3 и 4 стадиями РДС не отличался от контроля. Ударный индекс, как показатель насосной функции сердца, при поступлении у новорожденных со 2 стадией РДС был на 10% меньше, чем при 4 стадии (табл.1). Одновременно с этим наметилась тенденция и к снижению фракции выброса крови, что, при не меняющейся частоте сердечных сокращений, привело к достоверному, почти 50%, уменьшению минутного объёма крови с 569,6±32,6 мл/мин до 380,9±33,6 мл/мин (р<0,001). На пятые сутки у детей со 2 стадией РДС минутный объём крови восстановился и был всего на 1,2 % меньшего стадийного контроля, а при 4 стадии – на 9 сутки. Исходное достоверное отличие в величине сердечного индекса между новорожденными со 2 и 4 стадиями было на 16% (табл.1, рис.2), что говорит    Рис. 2 Динамика изменений объёма циркулирующей крови, общего периферического сосудистого сопротивления и сердечного индекса у новорожденных с РДС о нарушении объёмного кровотока при прогрессировании РДС. Показатель оставался сниженным при РДС 4 и в конце лечения, но уже не отличался между стадиями РДС. Среднее артериальное давление при 2 стадии (43,65±2,17 мм рт. ст.) было недостоверно меньше контроля (49,25±2,13 мм рт.ст.), а при 4 стадии имело достоверное (р<0,001) отличие (38,92±2,39 мм рт. ст.), показывая обратные цифры прироста в процессе терапии: при 2 стадии на 7%, на 9% при 3 стадии РДС и максимальное на 13% при четвертой стадии. Снижение ударного и минутного объёмов крови при падении артериального давления компенсировалось приростом общего периферического сопротивления сосудов, равного на момент поступления 7,38±0,46 кПа×с×л -1, что достоверно выше уровня контроля (р<0,05). При этом общее периферическое сопротивление сосудов было достоверно выше при 4 стадии в сравнении со второй (табл.1, рис.2), что в соотнесении со снижением артериального давления, вероятно, указывает на раскрытие шунтов с элементами централизации кровообращения. Объём циркулирующей крови при поступлении детей в отделение реанимации был ниже контроля, составляя 83,28±1,07%. Уже в первые сутки терапии у новорожденных с 4 стадией РДС, которым переливали на 36% больше коллоидов, объём циркулирующей крови, по сравнению с тем, что было при поступлении, увеличился на 7%, у детей же с 2 и 3 стадиями РДС на 5% и 6%, соответственно. Тенденция восполнения объёма сохранилась до седьмых суток, когда был достигнут уровень контроля (рис.2). Центральное венозное давление у всех новорожденных с РДС на момент поступления было снижено на 19% в сравнении с контролем (р<0,001). При 2 стадии оно было снижено до 45,62±3,71 см водн. ст.; при 4 стадии, лишь на 10% (до 52,24±2,92 см водн. ст.); а при 3 стадии занимало промежуточное положение, снизившись на 22% (до48,33±3,89 см водн. ст.). То есть, относительно высокие цифры центрального венозного давления констатированы на более поздних стадиях синдрома. Вне зависимости от этиологии, повышение венозного возврата на фоне снижения сердечного выброса влечет за собой прирост давления в малом круге кровообращения, отёк легкого и усугубление стадии РДС. Наблюдаемые проявления дыхательной недостаточности и значительные сдвиги в гемодинамике, сопровождающиеся гипоперфузией тканей и их гипоксией, несомненно, ведут к разобщению окисления и фосфорилирования, что, конечно, отражается на активации перекисного окисления липидов, о которой мы судили по содержанию в плазме крови гидроперекисей и малонового диальдегида в эритроцитах, и антиоксидантной системе, маркером которого была активность каталазы в эритроцитах. Содержание гидроперекисей в плазме крови у новорожденных с РДС на момент их поступления в отделение реанимации превышало норму на 27%, достигая 9,23±0,59 мкмоль/л, а при снятии с аппаратной вентиляции уровень их достоверно снизился до 6,61±0,53 мкмоль/л (р<0,005). Парадоксально, но больше всех содержание гидроперекисей было у новорожденных, имеющих 2 стадию РДС, а при 3 и 4 стадиях было, соответственно, на 17% и 28% меньше (табл.1, рис.3). Уровень малонового диальдегида в эритроцитах, по мере проведения всех необходимых мероприятий, снизился с 74,26± 4,23 мкмоль/л до 56,64±4,89 мкмоль/л (р<0,01). При поступлении новорожденных с РДС в отделение реанимации максимальные значения содержания малонового диальдегида в эритроцитах также, как и гидроперикисей, приходились на пациентов со 2 стадией, а минимальные – с 4 стадией, у детей же с 3 стадией оно было всего на 2,5% больше среднего значения (рис.3). Напротив, активность каталазы была 11,63±0,37 МЕ/гНb, то есть ниже контроля на 21% (р<0,001), причём степень проявлений этого процесса зависит от тяжести состояния новорожденных: меньшая активность фермента у пациентов со 2 стадией РДС (табл.1). На 33,5% активность была выше у пациентов с 3 стадией, но самой высокой, активность фермента при 4 стадии РДС – почти в два раза (48%) превосходила результат пациентов со 2 стадией. При стадийном контроле активность каталазы в эритроцитах у новорожденных со 2 стадией снижена на 14,5% (до 9,65±0,34 МЕ/гНb), при 3 и 4 стадиях – на 17% и 25%, соответственно (рис.3). Подобные изменения антиоксидантной системы можно объяснить эффектом повышения аэробных возможностей организма в зависимости от времени гипоксического воздействия, когда более длительная гипоксия вызывает значимый прирост каталазы. Каталаза также активируется при периодической гипоксии (Сазонтова Т.Г., Ткачук Е.Н., 1995). Кроме того, известно повышение каталазной активности у пациентов с высокой легочной гипертензией, наличие которой у новорожденных нельзя отрицать, исходя из данных исследования гемодинамики. Рассматривая группы метаболической коррекции, можно отметить, что к третьим суткам достоверно (p<0,02), до 14,16±1,12 МЕ/гHb, наросла активность каталазы при назначении аскорбиновой кислоты, и не изменилась при применении мексидола и без коррекции. Значения активности к пятым суткам в подгруппе пациентов получавшей мексидол и аскорбиновую кислоту составили 23% и 37%, а у новорожденных, не получавших метаболической коррекции, активность фермента стала всего на 14% больше. Несмотря на то, что уровень гидроперекисей у детей, не получавших метаболической коррекции, снизился до 8,12±0,76 мкмоль/л, что было на 12% от исходного уровня, введение мексидола дало большее снижение – на 18%, а внутривенное введение аскорбиновой кислоты – на 21%. То есть наблюдаемые изменения содержания гидроперекисей были наиболее значительными в подгруппе, получавших аскорбиновую кислоту. Содержание малонового диальдегида в эритроцитах к третьим суткам снизилось на 9% в подгруппе детей не получавших метаболической коррекции, на 12,1% получавшей мексидол и на 16% при введении аскорбиновой кислоты. К концу терапии в подгруппе детей, не получавших метаболической коррекции, уровень малонового диальдегида был на 14% меньше исходного , при введении мексидола на 17%, а аскорбиновой кислоты на 23%    Рис.3 Динамика изменений активности каталазы, содержаний гидроперекисей в плазме крови и малонового диальдегида в эритроцитах новорожденных с РДС меньше по сравнению с исходным состоянием. Основная точка приложения мексидола – ингибирование начальных реакций перекисного окисления. Между тем действие аскорбиновой кислоты базируется не только на блоке стартовых стадий процессов перекисного окисления липидов, но и на прямой антирадикальной активности в отношении накопленных продуктов перекисного окисления. По материалам работы нами была составлена схемы патогенеза поражения дыхательной системы и нарушений гемодинамики, на которой четко прослеживается взаимосвязь между обоими процессами (схема 1). ВЫВОДЫ
 Схема 1 Патофизиологические механизмы развития сочетанных нарушений дыхательной системы, центральной гемодинамики и процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной активности у новорожденных с РДС
^
^
Информационно-издательский отдел ГОУ ВПО СОГМА Росздрава Подписано в печать 2009г. Тираж 100 экз. Формат издания 60 х 90 усл. печ. л. 1,0 Заказ № |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям