Рекомендації щодо ведення хворих з ішемічним інсультом та транзиторною ішемічною атакою Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах
|
|
Скачать 1.53 Mb.
|
Рекомендації щодо ведення хворих з ішемічним інсультом та транзиторною ішемічною атакою Адаптована клінічна настанова, заснована на доказах 2012 Робоча група з адаптації клінічної настанови
^
Державний експертний центр МОЗ України є членом
Рецензенти
^  Перелік скорочень, які використовувалися робочою групою
Содержание
^ [582]) Классификация класса Классификация класса доказательности для доказательности для диагностических лечебных вмешательств intervention процедур Класс I Проспективное исследование большой Проспективное, рандомизированное, группы лиц с заподозренным контролируемое исследование с состоянием, используя «золотой необходимой мощностью со скрытой стандарт» для подтверждения оценкой исходов в репрезентативной состояния, где тест использовался в популяции или систематический обзор слепой оценке и дающее возможность проспективных рандомизированных оценки подходящих тестов при исследований со скрытой оценкой исходов диагностической точности в репрезентативной популяции. Необходимы следующие критерии: A. Рандомизация Б. Четко сформулированная первичная точка исследования B. Четко сформулированные критерии включения и исключения Г. Адекватное определение количества выбывших из исследования Д. Соответствующие базисные характеристики среди групп лечения a. Класс II Проспективное исследование Проспективное когортное исследование в небольшой группы лиц с репрезентативной популяции со скрытой заподозренным заболеванием или оценкой исходов или рандомизированное, хорошо-спланированное контролируемое исследование в ретроспективное исследование репрезентативной популяции большой группы лиц с установленным состоянием (при помощи «золотого стандарта») сравнительно с большой группой контроля, где тест использовался в слепой оценке и доющее возможность оценки подходящих тестов при диагностической точности Класс III Доказательства, полученные в Все другие контролируемые исследования ретроспективном анализе у больных с в репрезентативной популяции с установленным диагнозом независимой оценкой исходов Класс IV Доказательства, полученные в Доказательства, полученные в неконтролируемых исследованиях, неконтролируемых исследованиях, сериях случаев или мнение экспертов случаев или мнение экспертов ^ Уровень A Установленный как полезный/предикативный или не как полезный/предикативный для диагностических вмешательств или установленный как эффективный, неэффективный или опасный для лечебных вмешательств; требуется как минимум одно исследование Класса I или как минимум 2 исследования Класса II Уровень B Установленный как полезный/предикативный или не как полезный/предикативный для диагностических вмешательств или установленный как эффективный, неэффективный или опасный для лечебных вмешательств; требуется как минимум одно исследование Класса II или как минимум 2 исследования Класса III Уровень C Установленный как полезный/предикативный или не как полезный/предикативный для диагностических вмешательств или установленный как эффективный, неэффективный или опасный для лечебных вмешательств; требуется как минимум 2 исследования Класса III Данные Рекомендации из практики, основанные на опыте разработчиков Качественной рекомендаций. Обычно основаны на исследованиях Класса IV Клинической практики, Good Clinical Practice (GCP) ^ Исполнительный комитет Европейской инсультной организации (ESO) и Авторский комитет ESO. Peter A. Ringleb, Heidelberg, Germany; Marie-Germaine Bousser, Paris, France; Gary Ford, Newcastle, UK; Philip Bath, Nottingham, UK; Michael Brainin, Krems, Austria; Valeria Caso, Perugia, Italy; Álvaro Cervera, Barcelona, Spain; Angel Chamorro, Barcelona, Spain; Charlotte Cordonnier, Lille, France; László Csiba, Debrecen, Hungary; Antoni Davalos, Barcelona, Spain; Hans-Christoph Diener, Essen, Germany; José Ferro, Lisbon, Portugal; Werner Hacke, Heidelberg, Germany; Michael Hennerici, Mannheim, Germany; Markku Kaste, Helsinki, Finland; Peter Langhorne, Glasgow, UK; Kennedy Lees, Glasgow, UK; Didier Leys, Lille, France; Jan Lodder, Mastricht, The Netherlands; Hugh S. Markus, London, UK; Jean-Louis Mas, Paris, France; Heinrich P. Mattle, Bern, Switzerland; Keith Muir, Glasgow, UK; Bo Norrving, Lund, Sweden; Victor Obach, Barcelona, Spain; Stefano Paolucci, Rome, Italy; E. Bernd Ringelstein, Münster, Germany; Peter D. Schellinger, Erlangen, Germany; Juhani Sivenius, Kuopio, Finland; Veronika Skvortsova, Moscow, Russia; Katharina Stibrant Sunnerhagen, Göteborg, Sweden; Lars Thomassen, Bergen, Norway; Danilo Toni, Rome, Italy; Rüdiger von Kummer, Dresden, Germany; Nils Gunnar Wahlgren, Stockholm, Sweden; Marion F. Walker, Nottingham, UK; Joanna Wardlaw, Edinburgh, UK. Адрес для корреспонденции Werner Hacke MD PhD Department of Neurology Im Neuenheimer Feld 400 69120 Heidelberg Germany Ключевые слова: Рекомендации, инсульт, профилактика, образование, отделение острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), визуализация, лечение, реабилитация Вступ та коментар робочої групи: Ця клінічна настанова була обрана робочою групою з адаптації як один із ключових прототипів найкращої медичної практики надання медичної допомоги пацієнтам з ішемічним інсультом, що ґрунтуються на даних доказової медицини стосовно ефективності та безпеки медичних втручань, фармакотерапії та організаційних принципів її надання. Клінічна настанова була обрана на основі об’єктивних критеріїв їх оцінки, а саме за допомогою Опитувальника AGREE. Відповідно до міжнародної практики та уніфікованої методики МОЗ України зі створення клінічних настанов, медичних стандартів та клінічних протоколів, адаптована клінічна настанова має слугувати джерелом доказових (наукових) даних при виборі медичних технологій, ліків та організаційних принципів надання медичної допомоги. Отже, ця клінічна настанова, а за необхідності і інші клінічні настанови, будуть покладені в основу розробки уніфікованого клінічного протоколу медичної допомоги (УКПМД) хворим на ішемічний інсульт, що затверджується МОЗ України. Уніфікований протокол є основою для розробки, в подальшому, локальних протоколів медичної допомоги (ЛПМД) у кожному конкретному закладі охорони здоров’я. Адаптовану клінічну настанову пропонується використовувати як інформаційне джерело найкращої практики для вибору методу діагностичної та лікувальної тактики при ведені пацієнтів з ішемічним інсультом і ТІА. Цей рекомендаційний документ з найкращої медичної практики, заснованої на доказах ефективності, в першу чергу призначений для практикуючих лікарів та профільних професійних асоціацій в Україні. Ця адаптована клінічна настанова має бути переглянута не пізніше 2014 р. мультидисциплінарною робочою групою за участю головного позаштатного спеціаліста МОЗ України, практикуючих лікарів, які працюють у ЗОЗ, що надають первинну та вторинну медичну допомогу, науковців, організаторів охорони здоров’я, представників профільних професійних асоціацій, представників інших громадських організацій, які зацікавлені у підвищенні якості медичної допомоги тощо. 1. Резюме Эти материалы являются новой редакцией Рекомендаций по лечению инсульта Европейской инициативной группы по инсульту (EUSI), которые были впервые опубликованы в 2000 году [1,2], и, позднее, переведены на несколько языков, в том числе испанский, португальский, итальянский, немецкий, греческий, турецкий, литовский, польский, русский и китайский. Первое обновление этих рекомендаций было опубликовано в 2003 году [2]. В 2006 году Европейской инициативной группой по инсульту было принято решение о том, что следующую редакцию рекомендаций должен подготовить более крупный авторский коллектив. В то же время, новое Европейское инсультное общество, Европейская Организация Инсульта (ESO) приняли решение об обновлении рекомендаций. Таким образом, новые рекомендации были подготовлены как членами Европейской инициативной группы по инсульту, так и Европейского инсультного общества. В декабре 2007 года, члены авторского коллектива провели трехдневную встречу в Гейбельберге (Германия), где обсудили окончательную версию новых рекомендаций. Члены авторского коллектива разделились на шесть групп, обсуждавших различные темы. В каждой группе было два сопредседателя и 5 экспертов. Для того чтобы избежать необъективности и конфликта интересов, никто из председателей не участвовал в клинических испытаниях или исследованиях, которые обсуждались в данной группе. В приложении к электронной версии этой статьи, размещена форма «конфликта интересов». Однако, учитывая большое количество авторов, подробное описание не опубликовано в печатном варианте. Данные рекомендации касаются как ишемического инсульта, так и транзиторных ишемических атак, которые в настоящее время считаются самостоятельным состоянием. Если имеются различия в рекомендациях для этих двух заболеваний, это особо подчеркнуто; приведенные рекомендации имеют силу (правомочны) для обоих состояний. Отдельные рекомендации для внутримозговых кровоизлияний и субарахноидальных кровоизлияний уже имеются [3] или будут отдельно подготовлены. Качество доказательности и уровень включенных рекомендаций определены в соответствии с критериями Европейской Федерации Неврологических Сообществ (EFNS) (таблицы 1, 2). Обзор освещает направления экстренной помощи, помощь в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), диагностику, первичную и вторичную профилактику, базисную терапию инсульта, дифференцированную терапию, включая экстренную помощь, терапию осложнений и реабилитацию. Изменения в рекомендациях, которые неизбежны с появлением новых доказательств, будут постоянно вноситься в on-line версию, которую можно найти на сайте ESO. Для принятия важного решения в тактике лечения можно обратиться к on-line версии. (Примітка Робочої групи: посилання по тексту можна відкрити в Інтернеті (нажати на посилання та Ctrl)). 2. Введение Инсульт является одной из лидирующих причин заболеваемости и смертности в мире [4]. Существуют большие различия в распространенности, заболеваемости и смертности от инсульта между странами Восточной и Западной Европой [5]. Это обусловлено различиями факторов риска с более высоким уровнем артериальной гипертонии и других факторов риска, которые приводят к большему количеству тяжелых инсультов в Восточной Европе [5]. Значимые региональные различия также были обнаружены и в Западной Европе. По степени распространенности инсульт является наиболее значимой причиной заболеваемости и длительной нетрудоспособности. Он также является второй по распространенности причиной деменции, наиболее частой причиной эпилепсии у взрослых и частой причиной депрессии [6,7]. В течение последнего десятилетия было опубликовано множество обзоров и рекомендаций по лечению инсульта или специфических аспектов помощи при инсульте [2, 8-18]. Обновленная Хельсенборгская декларация сфокусировалась на стандартах помощи при инсульте и исследованиях потребностей в противоинсультной помощи в Европе [19]. В будущем, координация всех рекомендаций по инсульту будет осуществляться Всемирной Организацией Инсульта (WSO) при поддержке ESO и других национальных и региональных обществ. Коментар робочої групи: Розповсюдженість інсульту в різних країнах становить від 140 до 500 випадків на 100 тис. населення. У 2005 р. у світі зареєстровано 16 млн. первинних випадків інсультів та 5,7 млн. смертей внаслідок цього. У перспективі прогнозують зріст випадків інсульту та з них летальних: у 2015 р. — до 18 млн. і 6,5 млн., у 2030 р. — до 23 млн. та 7,8 млн відповідно. ^ За період 2000–2010 рр. кількість інсультів в Україні збільшилася у 1,6 рази, а всіх ЦВЗ — з 3,4 до 4,5 %. Ризик розвитку інсульту зростає із віком. Так, у молодому віці він виникає у 1 з 30 тис. осіб, у віці 75–84 років — у 1 з 45 осіб. Слід відзначити, що у осіб віком старше 25 років захворюваність і смертність від інсульту підвищується у 2 рази з кожним десятиліттям. На сьогодні частка осіб пенсійного віку становить 23–25 % популяції, а згідно з прогнозами у 2025 р. — становитиме 30 % і, відповідно, збільшиться кількість осіб похилого віку з вікозалежною патологією головного мозку. Щороку реєструють понад 360 тис. нових випадків ЦВЗ. Збільшення кількості випадків ЦВЗ відзначається як за рахунок інсультів, так і хронічних порушень мозкового кровообігу. ЦВЗ у 78 % випадках призводять до розвитку інвалідності, 46 % хворих на інсульти помирають протягом 1-го місяця, а з тих, хто виживає, повертаються до праці — 10 %, у 48 % спостерігаються геміпарези, які призводять до інвалідності, у 30 % — розвиваються психоорганічні синдроми. Інсульт займає 1-ше місце серед причин стійкої втрати працездатності, охоплюючи 53 % всіх причин. Встановлено, що ішемічний інсульт серед дорослого населення та осіб працездатного віку на 100 тис. населення становив 57,0 і 9,9 відповідно, геморагічний інсульт — 29,7 і 17,9, внутрішньомозковий крововилив — 26,8 і 15,4, субарахноїдальний крововилив — 2,8 і 2,5, неуточнений — 11,2 і 2,0 відповідно. Хронічні порушення мозкового кровообігу за поширеністю були у 70–100 осіб на 1 тис. населення, а смертність досягла 60,8 % у структурі загальної смертності від ЦВЗ. Смертність від внутрішньомозкових крововиливів була майже в 2 рази вищою, ніж у країнах Європи. Співвідношення ішемічного інсульту до геморагічного у країнах Європи становило 7:1, в Україні серед дорослих — 1,6:1, осіб працездатного віку — 1:1,9. Від внутрішньомозкових крововиливів померла 12 271 особа (26,8 на 100 тис. населення), осіб працездатного віку — 4248 (15,4 на 100 тис. населення), що становить 34,6 % усіх померлих. За період 2003–2005 рр. зафіксовано деяке зниження захворюваності на інсульт в Україні порівняно з 2000–2002 рр., проте протягом 2006–2010 рр. цей показник знову значно виріс. Смертність від субарахноїдальних крововиливів була високою протягом 2003–2005 рр., а в 2006–2010 рр. відзначена тенденція до зниження [Зозуля І.С., 2011]. 3. Осведомленность населения и образование Рекомендации
Концепция «Время - мозг» означает, что помощь при инсульте должна быть экстренной. Соответственно, основной задачей на догоспитальном этапе оказания медицинской помощи при инсульте является минимизация задержек при транспортировке. Распознавание признаков и симптомов инсульта самим пациентом или родственниками и окружающими, характер первого медицинского контакта и способ транспортировки в стационар имеют, в итоге, большое значение. Задержки при оказании экстренной помощи при инсульте были выявлены на различных уровнях [20]:
Большое количество времени теряется за пределами стационара [21]: для пациентов с инсультом в Португальском университетском госпитале это является причиной в задержке начала терапии в 82 % случаев [22]. Работы, в которых описаны демографические, социальные, культуральные, поведенческие и клинические факторы, связанные с длительным догоспитальным этапом, могут быть целью образовательных кампаний [23, 24]. Промежуток времени от появления первых симптомов до звонка в службу экстренной помощи является одним из значимых факторов задержек на догоспитальном этапе [25-28]. Основными причинами задержек обращения за медицинской помощью является не только неосведомленность о симптомах инсульта и непонимание их серьезности, но также отрицание болезни и надежда, что симптомы пройдут сами. Это означает, что обучение населения распознавать симптомы инсульта и изменение отношения людей к острому инсульту могут уменьшить время от начала возникновения симптомов до контакта со скорой помощью. Сами пациенты редко проявляют настороженность: во многих случаях обращаются за медицинской помощью члены семьи [28–30]. Информирование и обучение должно быть направлено как на лиц с высоким риском развития инсульта, но также и на людей, их окружающих. Осведомленность об инсульте различается в зависимости от демографических и социально-культуральных факторов и индивидуальных медицинских знаний. Распознание признаков инсульта значительно варьирует в зависимости от характера симптомов и от того, как были заданы вопросы (например, вопрос с вариантами ответа на него или без) [31, 32]. Несмотря на то, что большинство населения согласно с тем, что инсульт - это неотложное состояние и необходимо немедленно обратиться за медицинской помощи, на практике только 50% сами звонят в службу экстренной помощи. В большинстве случаев, в первую очередь, пациент звонит своим родственникам или семейному врачу; в ряде исследований от 45 до 48% пациентов были госпитализированы семейным врачом [29, 33-36]. Большинство исследований продемонстрировало, что только 33–50% пациентов распознают симптомы инсульта. Имеются огромные различия между теоретическими знаниями об инсульте и реакцией при его развитии. В некоторых исследованиях показано, что пациенты с лучшими знаниями о симптомах инсульта не всегда поступают в стационар в более ранние сроки. Наиболее часто используемым способом информирования об инсульте являются средства массовой информации [37–39], а также друзья и родственники, которые знают об инсульте; только в редких случаях информация поступает от семейных врачей и из книг [40– 44]. Способ получения информации зависит от возраста: пожилые люди более часто получают информацию из оздоровительных кампаний или от семейных врачей, в то время как более молодые люди – из телепередач [38–40]. В экспериментальных клинических исследованиях оценивалась роль образованности населения и его осведомленности об инсульте. В восьми нерандомизированных исследованиях была оценена эффективность образовательных мероприятий и их влияние на задержки госпитализации или на использование тромболизиса [45–52]. В шести исследованиях, в качестве эксперимента, образовательная программа была единой для населения, парамедиков и врачей, в двух других – образование было направлено только на население. Только проект TLL включал контрольную группу [50, 51]. Во всех исследованиях результаты оценивались до и после образовательной программы. Количество проведенных тромболизисов увеличилось после проведения образовательных программ в основной группе в исследовании TLL, но только в течение 6 месяцев после их окончания [51]. Это означает, что информирование населения о симптомах инсульта должно проводиться постоянно. Для увеличения точности постановки диагноза инсульта и скорости госпитализации в стационар, обучение должно быть также направлено на парамедиков и персонал отделений неотложной помощи [53]. Обучение студентов-медиков элементарным знаниям об инсульте во время первого года обучения в медицинском колледже продемонстрировало более высокий уровень сохранности этих знаний [55]. Объем последипломного образования является универсальным, но обучающие программы для специалистов по инсульту все еще неодинаковы в Европе. Для преодоления такой гетерогенности и увеличения количества специалистов, оказывающих помощь при инсульте, некоторые страны (например, Франция, Великобритания) разработали и внедрили национальные учебные планы. В противоположность, ряд других стран, осуществляют специализацию внутри неврологических обучающих программ. Для координации обучения, были учреждены программы European Masters Programme for Stroke Medicine (http://www.donau-uni.ac.at/en/studium/strokemedicine/index.php) и Stroke Summer Schools (http://www.eso-stroke.org). ^
Успешное лечение пациента с острым инсультом начинается с осознания, как населением, так и врачами [56] факта, что инсульт является неотложным состоянием, таким же, как острый инфаркт миокарда или травма. Однако на практике большинство пациентов с ишемическим инсультом не получают тромболитическую терапию, потому что они не достаточно быстро поступают в стационар [22, 36, 57, 58]. Экстренная помощь пациенту с острым инсультом основывается на четырех последовательных шагах:
В тот момент, когда появились симптомы инсульта, пациенты или их родственники, должны обратиться в СМП. Службе СМП следует иметь алгоритм опроса для диагностики острого инсульта во время телефонного контакта или в электронном виде [33,59]. Диспетчеры СМП и парамедики должны быть в состоянии диагностировать инсульт, используя простые методики, такие как тест Лицо-Рука-Речь [60]. Они также должны быть готовы оказать необходимую помощь пациентам, которые нуждаются в неотложной помощи вследствие ранних осложнений или сочетания инсульта с другими состояниями, такими как спутанность сознания, судорожные приступы, рвота или нестабильность гемодинамики. Пациенты с симптомами инсульта должны быть без промедления доставлены в ближайший медицинский центр с отделением острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), в котором выполняется экстренная терапия. Пациенты с давностью симптомов инсульта в пределах трех часов должны быть осмотрены и транспортированы в первую очередь [20]. На каждой территории должна быть организована сеть отделений острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) или, если нет возможности в организации таких отделений, сеть медицинских центров с возможностью оказания экстренной помощи при инсульте, с подготовленным персоналом и системой экстренной транспортировки, доступных большинству населения [61,62]. Если врачу звонит или приходит на консультацию пациент с симптомами инсульта, врач должен рекомендовать или организовать транспортировку больного через систему СМП в ближайший стационар с отделением острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), в котором выполняются экстренные терапевтические манипуляции. Персонал бригады СМП должен информировать инсультное отделение и описать клинический статус пациента. Доверенным лицам, которые могут описать симптомы или медицинские документы пациента, следует быть вместе с больным. Несколько специальных исследований были посвящены оценке вклада разных мероприятий в уменьшение времени от момента появления симптомов до госпитализации и увеличение процента применения методов экстренной (ранней) терапии. В большинстве исследований был использован дизайн оценки результатов до и после проведенных мероприятий, они не были ни рандомизированными, ни ослепленными касательно вида мероприятия или оценки исходов, отсутствовал текущий контроль [23, 53]. Изучаемые мероприятия включали обучающие программы и тренинги, использование вертолетного транспорта и телемедицины, реорганизацию догоспитального и госпитального протоколов ведения больных с острым инсультом. Наиболее быстрым способом является прямая транспортировка в отделение неотложной помощи машиной скорой помощи или службой экстренной помощи [28,53,63– 65]. Вертолетный транспорт может уменьшить время до поступления в стационар [66,67], а также повысить доступность тромболитической терапии в удаленных районах и сельской местности [68]. На смешанных территориях (с сельской местностью и урбанизированными территориями), доставка больных может быть как воздухом, так и по земле, с использованием простых правил [69]. Нет исследований, которые бы сравнивали воздушную и наземную транспортировку специально для пациентов с инсультом. В одном исследовании, включавшем преимущественно пациентов с травмой, наземный транспорт обеспечивал более быстрое время доставки на расстояние менее 10 миль (около 16 км) от стационара; воздушный транспорт был быстрее для расстояний более 45 миль (около 72 км) [70]. Одно исследование продемонстрировало экономическую эффективность транспортировки пациентов с острым инсультом, потенциально подходящих для тромболизиса, вертолетным транспортом [71]. Телемедицина с использованием двусторонней видео-конференционной связи является подходящим, обоснованным и реальным способом приблизить тромболизис к пациентам в отдаленных или сельских стационарах, где по времени воздушный или наземный транспорт не применимы. Уровень оказания помощи, процент осложнений, ближайший и отдаленный прогноз для пациентов, получивших тромболизис после телемедицинской консультации в местном стационаре, и тех, кто лечился в центральных стационарах, одинаковый [72–81]. Утверждение протокола по инсульту, в котором прописан специальный алгоритм, включающий немедленный звонок ангионеврологу в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) и приоритетную транспортировку пациента в это отделение, является эффективным для увеличения процента пациентов, которым был проведен тромболизис, а также укорочения задержек на догоспитальном этапе [82, 83]. Коментар робочої групи: Алгоритми надання медичної допомоги пацієнтам з підозрою на ішемічний інсульт та ТІА наведені у додатках А та Б. [NICE clinical guideline 68. Stroke: diagnosis and initial management of acute stroke and transient ischaemic attack (TIA)]. Недавние популяционные и госпитальные эпидемиологические исследования продемонстрировали высокий риск развития инсульта сразу же после ТИА [6,84]. Наблюдательные исследования показали, что экстренная оценка больных с ТИА в клинике и немедленное начало лечения снижают риск инсульта после ТИА [85, 86]. Это подчеркивает необходимость экстренной госпитализации больных с ТИА для обследования и немедленного лечения. Коментар робочої групи: В Україні надання медичної допомоги хворим з цереброваскулярними захворюваннями на догоспітальному етапі регламентується наступними нормативно-правовими документами: 1) Наказ МОЗ України від 30.07.2002р №297 «Про вдосконалення медичної допомоги хворим з цереброваскулярною патологією»; 2) Наказ МОЗ України від 17.01.2005р №24 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Медицина невідкладних станів"»; 3) Наказ МОЗ України від 17.08.2007р №487 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Неврологія"» Існують розбіжності стосовно введення пацієнтів з гострими порушеннями мозкового кровообігу на догоспітальному етапі між твердженнями клінічних настанов та вимогами нормативних документів. Нормативними документами МОЗ України вимагається незалежно від форми інсульту в/в введення розчину магнію сульфату у дозі 7-10 мг/кг маси тіла; в/в введення пірацетаму 2 г болюсно [1], хоча ефективність цих препаратів не доведена. При виявленні ознак ішемічного інсульту, відповідно до наказу МОЗ України від 17.01.2005р №24 «Про затвердження протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю "Медицина невідкладних станів"», показане введення антикоагулянтів або прийом 300 мг ацетилсаліцилової кислоти, проте, відповідно до тверджень клінічних настанов, лише проведення нейровізуалізаційного обстеження дозволяє достовірно встановити тип гострого порушення мозкового кровообігу та визначити подальше лікування. Застосування антикоагулянтів у хворих з геморагічним інсультом є протипоказаним. Крім того, не доведений ефект застосування антикоагулянтів у хворих з ішемічним інсультом. Існує нагальна необхідність в розробці та затвердженні комплексного протоколу надання медичної допомоги пацієнтам з гострим порушенням мозкового кровообігу, який би послідовно включав всі етапи надання медичної допомоги: на догоспітальному етапі з визначенням порядку взаємодії медичних працівників первинної медико-санітарної допомоги, служби екстреної та швидкої медичної допомоги та медичних закладів спеціалізованої (вторинної) медичної допомоги з метою забезпечення термінового транспортування та госпіталізації пацієнтів в спеціалізовані інсультні відділення. ^
Задержки в стационаре могут составлять до 16% общего времени, прошедшего между возникновением инсульта и компьютерной томографией (КТ) [22]. Причины задержки в стационаре:
Протокол медицинской помощи при инсульте позволяет организовать более эффективную помощь, несмотря на то, что мета-анализ [87] не подтвердил его рутинного применения. Подобный протокол может уменьшить задержку времени «от двери» до попадания в отделение, «от двери» до времени нейровизуализации [88,89], «от двери до иглы» [89] и, соответственно, «от двери» до артериографии (ангиографии). Система оказания медицинской помощи при инсульте должна объединить врачей и фельдшеров скорой помощи, сотрудников блока интенсивной терапии и специалистов по инсульту. Объединение и сотрудничество между врачами скорой помощи, приемного отделения, радиологами, специалистами клинической лабораторной диагностики и неврологами очень важно для быстрого начала лечения [90-92]. Сотрудничество врачей скорой помощи и приемного отделения позволило увеличить число тромболизисов [93]. В стационарах, где пациенты не госпитализируются напрямую в отделение острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), необходимо внедрить систему, которая бы позволяла приемному отделению как можно быстрее предупреждать инсультную бригаду. Регулярное информирование врачей приемного отделения или специалистов по инсульту во время транспортировки позволило уменьшить время задержки в стационаре [82, 94-96], увеличить число тромболизисов [93,94], снизить продолжительность пребывания в стационаре [96] и снизить больничную летальность [93]. Высокодостоверные методы распознавания инсульта крайне необходимы для быстрой диагностики инсульта [97]; заболевания, имитирующие инсульт, такие как мигрень и эпилептические припадки, могут создавать существенные проблемы [98, 99]. Использование тестов распознавания инсульта, таких как тест Лицо-Рука-Речь и тест ROSIER, может помочь правильному распознаванию инсульта персоналом приемного отделения [60, 98, 100]. Невролог или специалист по инсульту должны быть вовлечены в оказание неотложной помощи пациенту с инсультом и доступны в приемном отделении [99]. Сравнение помощи невролога и не невролога, в двух исследованиях, проведенных в США, продемонстрировало, что неврологи используют более исчерпывающие и дорогостоящие тесты, но их пациенты имеют более низкую госпитальную и 90-дневную летальность и более независимы при выписке [101, 102]. В то же время, это может оказаться неверным для некоторых стран, например, Великобритании, где большинство специалистов по инсульту не являются неврологами, но демонстрируют высокий уровень в оказании медицинской помощи пациентам с ТИА и инсультом. Реорганизация отделения острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) поможет избежать препятствий и ненужной внутрибольничной транспортировки. Методы нейровизуализации должны находиться в непосредственной близости к инсультному или приемному отделению, и пациенты с инсультом должны иметь приоритет для обследования [90]. Нейрорадиологи должны быть оповещены как можно быстрее [90]. В финском исследовании, внутрибольничные задержки были уменьшены за счет перемещения компьютерного томографа ближе к приемному отделению и приведению в исполнение системы предупреждения [95]. Тромболизис должен начинаться в комнате КТ или непосредственной близости от томографа. Ангиографический блок должен быть реально доступным в случае необходимости эндоваскулярного вмешательства. Должны быть доступны написанные протоколы помощи больным с инсультом; центры, использующие подобные протоколы, чаще применяют тромболизис [93]. Постоянное совершенствование плана действий также позволяет снизить задержки на госпитальном этапе [81, 103]. Должен быть определен и продуман стандарт для каждого лечебного учреждения и внедрен на региональном и национальном уровне. Минимальным требованием является контроль времени «от двери» до нейровизуализации и «от двери» до начала терапии. В то время как у небольшого количества пациентов с инсультом имеются жизнеугрожающие состояния, у многих возникают значимые физиологические изменения или сочетанная патология. Симптомы и признаки, которые могут прогнозировать последующие сложности, такие как обширный инфаркт миокарда, кровотечение, повторный инсульт. Такие проблемы, как гипертонические кризы, сочетанный инфаркт миокарда, аспирационная пневмония, сердечная и почечная недостаточность, должны быть распознаны как можно раньше. Тяжесть инсульта оценена по Шкале Национального института здоровья (NIHSS) [104]. Исходная оценка должна включать:
Одновременно, должны быть выполнены клинический анализ крови, биохимическое исследование, определение уровня глюкозы, коагулограмма и осуществлен внутривенный доступ. Обследование должно быть дополнено данными из медицинского анамнеза, которые включают факторы риска инсульта и сердечной патологии, перечень принимаемых препаратов, состояния, которые могут предрасполагать к развитию кровотечений, признаки заболеваний, имитирующих инсульт. Анамнез злоупотребления лекарствами, употребления оральных контрацептивов, перенесенных инфекций, травм или мигрени может быть важным ключом, особенно у молодых пациентов. ^
^ Все пациенты с острым инсультом нуждаются в специализированной мультидисциплинарной помощи в условиях отделения острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), и некоторые пациенты будут нуждаться в дополнительной высокотехнологичной помощи. Система здравоохранения должна организовать такую инфраструктуру, которая позволяла бы предоставить подобные высокотехнологичные манипуляции всем нуждающимся в них пациентам: единственной причиной перевода пациента из отделения острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) может быть его состояние, не позволяющее проводить активную терапию. Недавнее коллегиальное соглашение определило роль первичных и комплексных (высокотехнологичных) инсультных центров [11, 106] (таблица 4). Первичные инсультные центры определены как центры с необходимым штатным расписанием, инфраструктурой, протоколами, что обеспечивает возможность проведения адекватной диагностики и лечения для большинства пациентов с инсультом. Некоторые пациенты с редкими нарушениями, сложным инсультом или полиорганными заболеваниями могут нуждаться в более специализированной помощи и ресурсах, которые не доступны в первичном инсультном отделении. Комплексные инсультные центры определены как центры, которые предоставляют диагностическую и лечебную помощь большинству пациентов с инсультом, но также высокотехнологичную медицинскую и хирургическую помощь (новые диагностические и реабилитационные методики, специальные исследования, автоматический мониторинг множества физиологических параметров, интервенционную радиологию, сосудистую хирургию и нейрохирургию). Рекомендовано организовывать сети клиник с использованием телемедицины для содействия в лечении, которое не доступно в отдаленных стационарах. Использование rt-PA во время телемедицинских консультаций возможно и безопасно [107]. Создание сети клиник, использующих телемедицину, позволяет увеличить число тромболизисов [80, 108], обеспечить лучшее качество помощи при инсульте и лучшие клинические исходы [80]. 6.2 Отделения острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта.) Последние систематические обзоры подтвердили значимое снижение смертности (абсолютное снижение на 3%), инвалидности (увеличение на 5% независимых пациентов) и потребности в стационарной помощи (снижение на 2%) у пациентов, которые лечились в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), по сравнению с теми, кто лечился в общем отделении. У всех пациентов, независимо от пола, возраста, подтипа инсульта и его тяжести, была продемонстирована польза от пребывания в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) [61, 109]. Эти результаты были подтверждены в большом обсервационном исследовании повседневной практики [110-112]. Несмотря на то, что лечение в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта), более дорогое, чем в отделении общей неврологии, оно позволяет снизить затраты на дальнейшее лечение [113, 114] и является экономически выгодным [115-118]. Отделение острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) должно являться отдельным отделением в структуре стационара, в которое поступают только (или почти только) больные с острым инсультом, которое укомплектовано мультидисциплинарным штатом сотрудников [61]. Основными специалистами мультидисциплинарной бригады являются врачи, медицинские сестры, инструктора ЛФК (кинезитерапевты) и трудотерапии (эрготерапевты), логопеды и социальные работники [119]. Мультидисциплинарная бригада должна работать координировано, проводя регулярные встречи для планирования лечения пациента. Необходимо постоянно проводить обучающие программы и тренинги для персонала. Типичными компонентами помощи в отделении острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) в исследованиях явились: [119] ■ Медицинское обследование и диагностика, включающая визуализацию (КТ, МРТ), ранняя оценка необходимого ухода и терапия.
Как первичный, так и комплексный инсультные центры принимают больных с острым инсультом и оказывают им помощь в течение нескольких дней. Рабилитационное инсультное отделение принимает пациентов через 1-2 недели после развития инсульта и оказывает им помощь в течение нескольких недель, если это необходимо. Большинство доказательств эффективности специализированных инсультных отделений получены из исследований комплексных инсультных центров и реабилитационных инсультных отделений [61,120]. Мобильные инсультные бригады, которые обеспечивают помощь при инсульте в ряде больниц, значимо не влияют на исход заболевания и не могут быть рекомендованы [121]. Такие бригады обычно работают в стационарах, где невозможно создать инсультное отделение. Отделение острых нарушений мозгового кровообращения (инсульта) должно быть достаточного размера, чтобы обеспечить специализированной мультидисциплинарной помощью всех поступающих в стационар. В небольших стационарах это может быть достигнуто путем организации одного комплексного инсультного отделения, однако, в крупных стационарах чаще создаются отдельно острое инсультное отделение и реабилитационное отделение. Коментар робочої групи: В Україні організація медичної допомоги хворим з цереброваскулярними захворюваннями регламентується наказом МОЗ України від 30.07.2002р №297 «Про вдосконалення медичної опомоги хворим з цереброваскулярною патологією». Наказ регламентує госпіталізацію в інсультне відділення всіх хворих з гострими порушеннями мозкового кровообігу в перші 6-48 годин з моменту розвитку інсульту незалежно від тяжкості стану, віку хворого, характеру та локалізації процесу, проте, відповідно до тверджень клінічних настанов, скорочення проміжку часу між початком гострого порушення мозкового кровообігу та наданням спеціалізованої допомоги – ключовий момент, який впливає на перебіг захворювання та результати лікування. Вважається найбільш ефективним проміжок часу впродовж 3-х годин з моменту розвитку гострого порушення мозкового кровообігу. ^ В даний час подібні інсультні відділення функціонують лише в декількох великих містах України, що недостатньо для забезпечення надання медичної допомоги пацієнтам з ішемічним інсультом відповідно до тверджень клінічних настанов. Переважна більшість пацієнтів з ішемічним інсультом проходить стаціонарне лікування в гострому періоді в центральних районних та міських лікарнях у відділеннях інтенсивної терапії загального профілю та неврологічних відділеннях, що не дозволяє забезпечити проведення нейровізуальних методів обстеження в межах «терапевтичного вікна» і, відповідно, провести системну тромболізисну терапію. 7. Диагностика 7.1 Диагностическая визуализация Рекомендации
(класс II, уровень А) • Пациентам с ТИА, малым инсультом и спонтанным регрессом симптоматики рекомендуется проведение в срочном порядке методов сосудистой визуализации (ультразвук, КТ-ангиография или МР-ангиография) (класс I, уровень А). Визуализация головного мозга и сосудов, питающих его, являются решающим методом в диагностике инсульта и ТИА. Нейровизуализация позволяет исключить внутримозговое кровоизлияние и состояния, имитирующие инсульт, и зачастую определить тип инсульта, его причину, а также жизнеспособность вещества мозга, что влияет на выбор терапии. Сосудистая визуализация позволяет определить место и причину окклюзии и выявить пациентов с высоким риском повторного инсульта. ^ При проведении нейровизуализации приоритет должен отдаваться больным с инсультом, так как фактор времени для них является решающим. Пациентам с подозрением на инсульт и ТИА все общие и специфические исследования должны проводиться в экстренном порядке, сразу по прибытии в клинику, что позволит незамедлительно начать лечение. Обследование больных с ТИА также должно быть экстренным, так как более чем у 10% этих пациентов в течение последующих 48 часов может развиться инсульт. Быстрому проведению нейровизуализации может содействовать оповещение врача-радиолога догоспитальной бригадой; инсультная служба должна работать в тесном взаимодействии с сотрудниками отделения нейровизуализации. В острой стадии должны применяться чувствительные и специфичные методы нейровизуализации. Нейровизуализация должна обеспечивать информативные изображения и быть в то же время простой в техническом исполнении. Для выбора правильного метода визуализации необходимо быстрое прицельное неврологическое обследование больного. При этом должно приниматься во внимание состояние пациента [122]; в частности до 45% пациентов с тяжелым инсультом МРТ исследование проводиться не может по тяжести состояния и наличия противопоказаний [123–125]. ^ Пациенты, поступившие в первые 3 часа заболевания, могут быть кандидатами на проведение внутривенного тромболизиса [126]; КТ головного мозга обычно достаточна для проведения рутинного тромболизиса. Пациенты, поступившие позднее, могут обследоваться на предмет исследования возможностей расширения терапевтического окна для проведения тромболизиса и других методов реперфузии. Рутинная КТ является доступным методом, позволяющим исключить состояния, имитирующие инсульт, и дифференцировать ишемический и геморрагический инсульты в течение первых 5–7 дней от развития заболевания [127–129]. Экстренная КТ головного мозга – наиболее предпочтительный метод исследования больных в остром периоде инсульта по соотношению цена–качество, но не достаточно чувствительный для исключения хронических внутримозговых гематом. Таким образом, КТ головного мозга – менее чувствительный метод исследования, чем МРТ, но для диагностики ранних ишемических изменений такой же специфичный [131]. У 2/3 пациентов со среднетяжелым и тяжелым инсультом возможна визуализация ишемических изменений на КТ в течение первых часов от развития заболевания [131–135], однако, визуализация ишемического очага у пациентов с малым инсультом в первые часы заболевания возможна не более чем в 50% случаев [136]. Обучение распознаванию ранних КТ-признаков ишемических изменений [135, 137, 138] и использование шкальных систем [134] позволит улучшить диагностику в остром периоде заболевания. Ранние КТ-признаки ишемического инсульта включают снижение коэффициента поглощения, отек ткани мозга со сглаженностью борозд и извилин, гиперденсивность артерий, являющуюся высокоспецифичным признаком внутрисосудистого тромбоза [139]. КТ является высокоспецифичным методом ранней диагностики ишемического повреждения головного мозга [132, 140, 141]. Наличие ранних КТ-признаков ишемии не является противопоказанием для проведения тромболизиса в первые 3 часа от развития инсульта, однако, при наличии гиподенсивного очага размером более 1/3 бассейна средней мозговой артерии эффект от тромболизиса может быть незначительным [126, 134, 135, 142, 143]. В некоторых центрах отдают предпочтение МРТ как рутинному методу исследования при остром инсульте. МРТ с дифузионно-взвешенным режимом (ДВИ) является более чувствительным методом для диагностики ранних ишемических изменений, чем КТ [131]. Высокая чувствительность этого метода особенно актуальна в диагностике инсультов в вертебрально-базилярном бассейне, лакунарных и небольших корковых очагов. МРТ также позволяет диагностировать небольшие и старые геморрагические очаги в отдаленном периоде благодаря Т2*-взвешенным изображениям (градиентное эхо) [144]. При этом ДВИ может быть не информативным при уже сформировавшемся очаге [145]. Ограниченная диффузия на ДВИ, выявляемая при помощи измеряемого коэффициента диффузии (ИКД), не имеет 100% специфичности в диагностике ишемического повреждения мозга. Несмотря на то, что измененная ткань по данным ДВИ часто переходит в инфарктную зону, она может восстановиться, что свидетельствует о том, что ДВИ позволяет визуализировать не только необратимо поврежденную ткань [146, 147]. Ткань с незначительным снижением ИКД может оказаться необратимо поврежденной; в настоящее время не определен порог ИКД, позволяющий отличить некротизированную ткань от жизнеспособной [148, 149]. Другие режимы МРТ (Т2, FLAIR, Т1) не обладают достаточной чувствительностью для определения ранних признаков ишемии головного мозга. МРТ головного мозга особенно актуальна у пациентов с редкими типами инсульта или при других состояниях, имитирующих инсульт, когда по результатам КТ головного мозга картина не ясна. При подозрении на артериальную диссекцию для подтверждения внутристеночной гематомы необходимо проведение пациенту МРТ шеи в Т1-взвешенном режиме с подавлением сигнала жировой ткани. Метод МРТ менее пригоден для исследования пациентов в возбужденном состоянии или больных с рвотой и аспирацией. При необходимости должны продолжаться реанимационные мероприятия во время проведения нейровизуализации (особенно больным с тяжелым инсультом), иначе во время проведения исследования у больного может развиться гипоксия [125]. Риск аспирации возрастает у пациентов с нарушенным самостоятельным дыханием. У отдельных больных с ишемическим инсультом может быть использована перфузионная КТ- или МРТ и ангиография (например, при поздней госпитализации, неясном терапевтическом окне) для решения вопроса о возможности проведения тромболитической терапии; хотя нет ясных доказательств связи определенных перфузионных паттернов с большей или меньшей эффективностью тромболизиса [150–153]. Пациентам с окклюзией артерии на интракраниальном уровне может проводиться внутриартериальный тромболизис [154, 155]. Пациенты с тандемной окклюзией внутренней сонной и средней мозговой артерий имеют меньше шансов для эффективного системного тромболизиса, чем пациенты с изолированной окклюзией средней мозговой артерии [156]. У пациентов с окклюзией ствола средней мозговой артерии наблюдается высокая частота тяжелых окклюзий экстракраниальных артерий в каротидной системе [157–158]. Несоответствие между объемом мозговой ткани с критической гипоперфузией (которая может восстановиться после реперфузионной терапии) и объемом инфарктной ткани (которую нельзя восстановить даже с помощью реперфузии) можно установить со средней степенью чувствительности с помощью МРТ в дифузионно-перфузионном режиме [159], однако, этот метод еще не является доказанной стратегией для прогнозирования эффективности тромболитической терапии в течение первых 9 часов [160]. Существуют разные взгляды на то, как лучше идентифицировать необратимо поврежденную ткань мозга и определять критически сниженный мозговой кровоток [150, 153, 161]. Измерение уровня МР-перфузии является проблематичным [162], существует большое количество ассоциаций между параметрами перфузии ткани мозга и клиническим и рентгенологическим исходами инсульта [150]. Снижение мозгового кровотока на КТ связано с последующим повреждением ткани мозга [151, 152], однако, значимость КТ-перфузии для терапевтических стратегий еще не установлена. Несмотря на то, что разрастание зоны инфаркта мозга может выявляться у большой части пациентов с несоответствием, у 50% пациентов, не имевших несоответствия по данным нейровизуализации, распространение зоны инфаркта может быть не завершено, и терапевтические мероприятия у таких больных могут быть эффективными [153, 163]. Несоответствие клинических и томографических признаков, т.е. несоответствие объема поражения ткани мозга по данным ДВИ или КТ и распространенности поражения, предполагаемой в соответствии с тяжестью состояния больного, может давать противоречивые заключения [164, 165]. Таким образом, ни перфузионная КТ, ни перфузионная МРТ не могут быть рекомендованы в качестве рутинных методов для определения тактики лечения. Микрокровоизлияния, обнаруживаемые при помощи Т2* режима МРТ более чем у 60% пациентов с геморрагическим инсультом, ассоциированы с более старшим возрастом больного, наличием артериальной гипертензии, сахарного диабета, лейкоареоза, лакунарного инсульта и амилоидной ангиопатии [166]. Риск развития симптоматической внутричерепной гематомы не был повышен после проведения тромболитической терапии у пациентов с ишемическим инсультом с выявленными до начала лечения микрокровоизлияниями на Т2*-взвешенном МРТ [167]. Сосудистая визуализация должна проводиться в сжатые сроки для выявления у больных ограниченного стеноза артерий с целью последующего проведения этим пациентам эндартерэктомии или ангиопластики. Широко доступными методами должны быть неинвазивное исследование экстра- и интракраниальных артерий с использованием цветного дуплексного сканирования, КТ-ангиографии или контрастной МР-ангиографии. Эти исследования относительно безопасны, в то время как риск возникновения инсульта у больных с симптоматическим стенозом каротидных артерий при проведении интраартериальной ангиографии составляет 1–3% [168, 169]. При недостаточной информативности перечисленных методов может быть использована дигитальная субтракционная ангиография. Ультразвуковые методы, МР- и КТ-ангиография позволяют визуализировать каротидный стеноз. Систематические обзоры и мета-аналитические исследования данных, полученных от отдельных больных, свидетельствуют о том, что наиболее чувствительным и специфичным неинвазивным методом визуализации каротидной системы является контрастная МР-ангиография, затем следуют ультразвуковая допплерография и КТ-ангиография; неконтрастная МР-ангиография обладает минимальной достоверностью [170,171]. По данным некоторых исследований, ТИА и малый инсульт в вертебрально-базилярной системе ассоциированы с высоким риском повторного инсульта [172]. Ультразвуковое исследование экстракраниального отдела позвоночных артерий информативно и полезно, однако, ультразвуковое исследование интракраниального отдела вертебрально-базилярной системы может быть обманчивым в связи с его низкой специфичностью. Некоторые данные указывают на то, что МР-ангиография с контрастированием и КТ-ангиография являются лучшими неинвазивными методами визуализации интракраниального отдела позвоночных и основной артерий [173]. В отличие от других методик, ультразвуковое исследование является быстрой неинвазивной процедурой, которая может проводиться при помощи портативных приборов. Поэтому данная методика применима у больных, которым невозможно проведение МР- или КТ-ангиографии [158]. Тем не менее, при проведении одной только допплерографии результаты могут быть недостаточно информативными; качество их часто зависит от врача, проводившего исследование, и требует привлечения квалифицированных специалистов, хотя возможно проведение исследования в динамике у постели больного. Транскраниальная допплерография применима для диагностики патологии крупных сосудов на основании мозга. Однако от 7 до 20% пациентов с острым инсультом пожилого возраста не имеют адекватных акустических окон [174, 175]. Эту проблему можно решить, используя контрастные вещества для ультразвуковой диагностики, которые позволяют оценить уровень перфузии в острой стадии [176–178] и проводить непрерывное мониторирование церебрального кровотока [179]. Комбинированное использование ультразвуковых методов и МР-ангиографии обеспечивает превосходные результаты, сопоставимые с дигитальной субтракционной ангиографией [180]. У больных с окклюзирующими процессами в экстрацеребральных артериях (выраженный стеноз и окклюзия сонных артерий) ухудшается церебральная реактивность и ауторегуляция, коллатеральный кровоток становится неадекватным, что повышает риск повторного инсульта [181, 182]. Транскраниальный допплер – единственная методика, позволяющая выявить циркуляцию эмболов в интракраниальных сосудах [183], что часто встречается у пациентов с атеросклерозом крупных артерий. У больных с симптомным стенозом сонных артерий эмболии являются независимым фактором риска развития ранних повторных инсультов и ТИА [184] и могут использоваться в качестве суррогатного маркера для оценки эффективности антитромботической терапии [185]. Транскраниальная допплерография с микроэмболодетекцией может применяться у больных с открытым овальным окном, при котором происходит шунтирование кровотока [186]. Коментар робочої групи: В Україні медична допомога пацієнтам з стенотичними ураженнями екстра- та інтракраніальних судин регламентується наказом МОЗ України від 13.06.2008р №317 «Про затвердження клінічних протоколів надання медичної допомоги за спеціальністю „Нейрохірургія"». Відповідно до данного наказу, пацієнтам після перенесеного ішемічного інсульту, у яких виявлені оклюзійно-стенотичні ураження мозкових артерій, що потребують хірургічного лікування, показана госпіталізація до нейрохірургічного відділення. |
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям