Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии Iтипа 03. 02. 07 “Генетика”

ВЫВОДЫ

1. 
   В результате поиска мутаций в генах, ответственных за возникновение доминантных вариантов НМСН 1 типа установлен вклад мутаций генов PMP22, GJB1, Р0, который составил 89% всех случаев НМСНI в РФ. В выборке из 225 больных мутации гена PMP22 явились причиной заболевания у 135 пациентов (60%). У 46 пациентов (20%) выявлены мутации гена GJB1. У 21 пациента (9%) выявлены мутации гена Р0. Мутаций генов EGR2, NEFL и LITAF не обнаружено.
   
2. 
   Определен спектр мутаций гена GJB1 и распределение мутаций по доменам белка. Показана необходимость исследования не только кодирующей, но и некодирующей последовательности гена GJB1. Установлено, что большинство мутаций приводят к изменению трансмембранных доменов белка, ответственных за формирование стенок канала, и экстрацеллюлярной петли 2, обеспечивающей сохранность структуры канала. Показано, что реже всего поражаются высоко консервативные N- и C-домены белка коннексина 32.
   
3. 
   Определен вклад миелинопатий с АР типом наследования в общее число случаев НМСНI в РФ, который составляет 1,8%. Показано, что половина всех миелинопатий с АР типом наследования приходится на мутации в гене GDAP1. Разработаны системы детекции наиболее частых мутаций генов FGD4, FIG4, NDRG1 и SH3TC2 при демиелинизирующих нейропатиях с аутосомно-рецессивным типом наследования.
   
4. 
   В результате исключения сцепления с известными АД локусами в большой семье, где не была выявлена причина заболевания, показана дальнейшая генетическая гетерогенность демиелинизурующей формы наследственной моторно-сенсорной нейропатии.
   
5. 
   В результате анализа 34 клинических симптомов в четырех группах больных: с НМСН1А, НМСН1В, НМСН1Х типов и неустановленной формой заболевания показано отсутствие специфического симптомокомплекса, позволяющего проводить дифференциацию между НМСН1А, НМСН1Х и неустановленной формой заболевания. Выделен специфический симптомокомплекс, характерный для НМСН1В типа.
   
6. 
   Разработан алгоритм клинико-молекулярно-генетического обследования больных НМСН 1 типа, определяющий последовательность анализа генов PMP22, GJB1, MPZ, GDAP1 и часто встречающихся мутаций генов, ответственных за АР миелинопатии. Предложенный алгоритм позволяет значительно снизить экономические и временные затраты при проведении диагностики НМСН 1 типа в РФ.
   

1. 
   Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Федотов В.П., Поляков А.В., "Исследование причин распространенности часто встречающихся мутаций гена Сх32"// Генетика человека и патология. Томск. – 2007. – С.193-194.
   
2. 
   Tiburkova T.B., Schagina O.A., Dadaly E.L., Fedotov V.P., Polyakov A.V. , "Founder effect in CMT-families with mutations in GJB1 gene from different regions of Russia"// Europ. J. Hum. Genet. – 2007. - V.15. - S.1. - P.240
   
3. 
   Хидиятова И.М., Багаутдинова Э.Г., Галиева Д.В., Крупина Н.Б., Щагина О.А., Тибуркова Т.Б., Магжанов Р.В., Поляков А.В., Хуснутдинова Э.К., “Спектр и частота мутаций в гене коннексина 32 (GJB1) у больных с наследственной моторно-сенсорной нейропатией 1Х типа в республике башкортостан”// Генетика. – 2008. – Т.44. - №10. – С.1385-1391.
   
4. 
   T.B. Tiburkova, O.A. Schagina, E.L. Dadaly, V.P. Fedotov, A.V. Polyakov , "Hereditary motor and sensory neuropathy type I in Russia"// Europ. J. Hum. Genet. – 2008. - V.16. – S.2. - P.319.
   
5. 
   Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Бабушкина Н.П., Поляков А.В. “Исследование гена GJB1 в выборке российских больных с наследственной моторно-сенсорной нейропатией типа I” // Медицинская генетика. – 2009. - №7. - С.30-38
   
6. 
   Щагина О.А., Дадали Е.Л., Федотов В.П., Тибуркова Т.Б., Поляков А.В. “Наследственная моторно-сенсорная полинейропатия типа 4А”// Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. – 2010. - №5. - С.13-16.
   
7. 
   Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Дадали Е.Л., Поляков А.В. “Классификация и алгоритмы диагностики различных генетических вариантов наследственных моторно-сенсорных полинейропатий”// Медицинская генетика. – 2011. - №4. - С.21-30.
   
8. 
   Тибуркова Т.Б., Щагина, О.А., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Федотов В.П., Поляков А.В. “Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1-го типа”// Материалы VI-го съезда Российского общества медицинских генетиков// Медицинская генетика. – 2010. – Т., прил. к №5. - С.178.
   
9. 
   Тибуркова Т.Б., Щагина О.А., Дадали Е.Л., Руденская Г.Е., Поляков А.В. “Клинико-молекулярно-генетический анализ наследственной моторно-сенсорной нейропатии 1 типа” // Медицинская генетика. – 2009. - №17. - С.34-35
   
10. 
    Dadaly E.L., Tiburkova T.B., Schagina O.A., Fedotov V.P. “Genotype-phenotype correlation in families with myelin protein zero (MPZ) gene mutations”// Europ. J. Hum. Genet. – 2010. - V.18. - S.1. - P.325.
    
11. 
    Tiburkova T.B., Schagina O.A., Fedotov V.P., Dadaly E.L. “Molecular investigation of PMP22 gene in Russia CMT1 patients: comparison of different methods”// Europ. J. Hum. Genet. – 2010. - V.18. - S.1. - P.340.