Рабочая версия программы февраль 2009 цели и задачи программы главная цель Разработка и применение научных методов для существенного продления периода здоровой жизни человека Приоритетные задачи
|
|
Скачать 0.85 Mb.
|
|
НАУКА ПРОТИВ СТАРЕНИЯ РАБОЧАЯ ВЕРСИЯ ПРОГРАММЫ ФЕВРАЛЬ 2009 ЦЕЛИ И ЗАДАЧИ ПРОГРАММЫ Главная цель Разработка и применение научных методов для существенного продления периода здоровой жизни человека Приоритетные задачи: Исследование фундаментальных механизмов старения Разработка методов вмешательства в процесс старения с целью его замедления Практическое применение результатов научных разработок для существенного продления периода здоровой жизни человека Поэтапные действия
ПРОГРАММА Наука против старения ^ Российскими учеными разработан ряд предложений по нескольким разделам программы «Наука против старения». Будем очень признательны, если Вы примете участие в их дополнении или внесете свой вклад в развитие других научных направлений программы «Наука против старения», интересных лично для Вас. Раздел 1 ^ ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Наука постепенно приближается к пониманию основ процесса старения. Изучается старение на молекулярном (модификации ДНК, белков и липидов) и клеточном уровне (репликативное и стресс-индуцированное старение), роль дерегуляции апоптоза и генетической нестабильности в возрастных патологиях. Однако имеющиеся разрозненные факты часто приводят к противоречивым выводам, вклад тех или иных повреждений в старение клетки и организма постоянно пересматривается. Для того чтобы прояснить эти вопросы, необходимы полномасштабные исследования на молекулярном, субклеточном, клеточно-тканевом и системном уровнях организации, конечная цель которых – создание всеобъемлющей математической модели старения человека, учитывающей вклад каждого фактора от молекулы до системы органов. В настоящее время намечается переход от представлений о пассивном накоплении генетических ошибок к выявлению регуляторных эпигенетических изменений, влияющих на экспрессию генов (повреждение промоторов и энхансеров генов, деметилирование ДНК и гистонов, компенсаторный стресс-ответ). В целом эти эпигенетические процессы уже не выглядят спонтанными, поскольку воспроизводятся от индивидуума к индивидууму (хотя и с поправкой на биологический возраст) и зачастую предшествуют возрастным проявлениям нарушения функций. Очень важно научиться отслеживать эти возрастзависимые изменения для каждого гена, входящего в состав генома человека. Сегодня, с появлением молекулярно-генетических методов работы с культурами клеток человека, возможности картирования локусов долгожительства столетних индивидуумов и сравнения экспрессии генов различных тканей (мозга, мышц, печени, почек) стареющих и молодых индивидуумов, эта задача может быть решена. Появляется оправданный оптимизм, что разработанных подходов уже достаточно, чтобы вскоре сделать человека главным генетическим объектом при исследовании механизмов старения. Для проведения таких исследований необходима широкомасштабная программа, которая скоординировала бы индивидуальные усилия различных научных групп, которые соприкасаются с различными аспектами старения на молекулярном, субклеточном, клеточном, органном, системном и популяционном уровне в рамках биохимических, генетических, экологических, демографических и медицинских исследований. Наличие такой всеобъемлющей программы, рассматривающей все аспекты проблемы старения, даст возможность оценить размер необходимого финансирования научных исследований. А ее реализация позволит осуществить математическое моделирование процесса старения на всех уровнях организации жизни, научиться оценивать биологический возраст индивидуума (ожидаемую продолжительность жизни) и разработать комплекс практических мер по замедлению процесса старения. Таким образом, будут решены три задачи: 1. Изучены механизмы старения человека, 2. Решены проблемы медицины антистарения, 3. Разработаны методы достижения активного долголетия. ^ 1.1.1. НА МОЛЕКУЛЯРНОМ УРОВНЕ 1.1.1.1. Фундаментальные закономерности изменения метаболизма клетки при старении: 1.1.1.1.1. Характеристика «уязвимых реакций» метаболизма – точек перекреста метаболических путей 1.1.1.1.2. Формулировка критериев устойчивости живых систем 1.1.1.1.3. Поиск способов увеличения устойчивости обмена веществ при старении 1.1.1.1.4. Соотношение процессов устойчивости и лабильности метаболизма (механизмы биохимической адаптации) 1.1.1.2. Исследование обратимых и необратимых ошибок обмена веществ при старении 1.1.1.2.1. Модели in vitro 1.1.1.2.2. Разработка адекватных экспериментальных моделей in vivo 1.1.1.2.3. Метаболические цепи 1.1.1.2.4. Исследование порога чувствительности к факторам риска 1.1.1.2.5. Профессиональные болезни 1.1.1.2.6. Чувствительность к антропогенным факторам 1.1.1.3. Разработка адекватных биохимических моделей старения клетки и целого организма 1.1.1.3.1. Быстростареющие мыши и крысы в оценке действия факторов долгожительства 1.1.1.3.2. Пренатальная гипергомоцистеинемия 1.1.1.4. Изучение сигнальной и адаптационной функции свободных радикалов в клетке при старении 1.1.1.4.1. Факторы мобилизации (аутогемотерапия, радиотерапия, УФ, лазерное воздействие, температура) и начальные механизмы их действия 1.1.1.5. Исследование состояния антиоксидантной защиты тканей и клеток 1.1.1.5.1. Оценка интегрального антиоксидантного потенциала 1.1.1.5.2. Характеристика устойчивости биологических структур к индуцированному окислению 1.1.1.5.3. Разработка методов количественной оценки окислительного и карбонильного стресса в тканях (экспресс-методы измерения белковых карбонилов, малонового диальдегида, метилглиоксаля, гомоцистеина и др. метаболитов) 1.1.1.6. Анализ вклада повреждения белков в процессы старения и возраст-зависимые патологии, в том числе: 1.1.1.6.1. Окисленных аминокислотных радикалов белка (метионина, триптофана, гистидина и др.), накопление белковых карбонилов; 1.1.1.6.2. Межбелковых сшивок; 1.1.1.6.3. Активности гликозидаз и неферментативного гликирования белков. 1.1.1.7. Изучение роли спонтанных повреждений ДНК при старении: 1.1.1.7.1. 8-оксо-2’-деоксигуанозина в GC-богатых промоторных участках генов; 1.1.1.7.2. Сшивок ДНК-белок и ДНК-ДНК. 1.1.1.8. Исследование роли повреждений липидов в старении: 1.1.1.8.1. Диеновых конъюгатов; 1.1.1.8.2. Малонового диальдегида, метилглиоксаля; 1.1.1.8.3. Накопления липофусцина (цероида). ^ 1.1.2.1. Изучение изменений в ядре при старении: 1.1.2.1.1. Нарушения структуры ядра (ядерной ламины, нуклеоплазмы); 1.1.2.1.2. Модификации гистоновых белков; 1.1.2.1.3. Компактизации хроматина. 1.1.2.2. Исследование возрастзависимых изменений, связанных с нарушением функции митохондрий: 1.1.2.1.1. Свободные радикалы – повреждение мтДНК – свободные радикалы; 1.1.2.1.2. Свободные радикалы – повреждение мтДНК – нарушение энергетики клетки; 1.1.2.1.3. Гомоплазмии дефектных митохондрий. 1.1.2.3. Анализ старения с точки зрения систем протеолиза и аутофагии. 1.1.2.4. Изучение генетической нестабильности в качестве биомаркера и возможной причины старения: 1.1.2.4.1. Механизмов укорочения теломер. 1.1.2.4.1.1. Реактивация теломеразы как фактор «антистарения». 1.1.2.4.2. Причин активации транспозиций мобильных генетических элементов. 1.1.2.4.3. Условий возникновения спонтанных мутаций ДНК ядра и митохондрий. 1.1.2.4.3.1. Стимуляция репарации ДНК как фактор «антистарения». 1.1.2.4.4. Факторов, вызывающих всплеск хромосомных аберраций: 1.1.2.4.4.1. Мосты 1.1.2.4.4.2. Фрагменты 1.1.2.4.4.3. Транслокации 1.1.2.4.5. Причин анеуплоидии. 1.1.2.4.6. Механизмов образования микроядер. 1.1.2.4.7. Факторов, способствующих нарушению экспрессии генов: 1.1.2.4.7.1. Процессов оксидативного повреждения промоторных областей генов; 1.1.2.4.7.2. Возраст-зависимого деметилирования ДНК; 1.1.2.4.7.3. Возраст-зависимого ацетилирования, фосфорилирования, метилирования, убиквитинирования, сумоилирования гистонов хроматина; 1.1.2.4.7.4. Некодирующих регуляторных генетических элементов (энхансеров, сайленсеров, инсуляторов), контролирующих экспрессию ассоциированных со старением генов; 1.1.2.4.7.5. Регуляторов экспрессии из группы белков Поликомб и Триторакс; 1.1.2.4.7.6. Малых интерферирующих РНК; 1.1.2.4.7.7. Регуляторов альтернативного полиаденилирования мРНК; 1.1.2.4.7.8. Регуляторов альтернативного сплайсинга мРНК. ^ 1.1.3.1. Изучение клеточного старения во взаимосвязи с регенерацией тканей и со старением организма в целом: 1.1.3.1.1. Репликативного и сегрегационного старения пролиферирующих соматических нестволовых клеток; 1.1.3.1.2. Стресс-индуцированного старения стволовых клеток; 1.1.3.1.3. Постмитотического старения (неделящихся) клеток. 1.1.3.2. Выявление роли апоптоза в старении организма (путей тканеспецифической дисрегуляции апоптоза): 1.1.3.2.1. Причин возрастного повышения вероятности апоптоза с возрастом для существенных типов клеток: 1.1.3.2.1.2. Нейроны; 1.1.3.2.1.3. Кардиомиоциты; 1.1.3.2.1.4. Клетки скелетных мышц; 1.1.3.2.1.5. Лейкоциты (Т-клетки, гранулоциты); 1.1.3.2.1.6. Нейтрофилы; 1.1.3.2.1.7. Мегакариоциты; 1.1.3.2.1.8. Ретинальные клетки; 1.1.3.2.1.9. Эндотелиоциты; 1.1.3.2.1.10. Хондроциты; 1.1.3.2.1.11. Нефроны. 1.1.3.2.2. Механизмов возрастного снижения склонности к апоптозу с возрастом для таких типов клеток как: 1.1.3.2.2.1. Клетки толстого кишечника; 1.1.3.2.2.2. Фибробласты; 1.1.3.2.2.3. Гепатоциты. 1.1.3.3. Изучение регуляции апоптоза для целей «антистарения»: 1.1.3.3.1. Исследование возможности индукции апоптоза нерепарирующихся клеток на ранних стадиях развития совместно с компенсаторной пролиферацией для замедления последующего старения тканей 1.1.3.3.2. Разработка методов подавления возрастзависимого апоптоза в постмитотических или слабопролиферирующих тканях 1.1.3.4. Регуляция дифференцировки и дедифференцировки клеток для изменения скорости старения: 1.1.3.4.1. Исследование репликативного старения в качестве возможного результата терминальной дифференцировки клеток 1.1.3.4.2. Поиск постулированных редумерной теорией А.М. Оловникова регуляторных структур и анализ их возможного вклада в процессы дифференцировки, морфогенеза и старения 1.1.3.4.3. Исследование дифференцировки клеток радиальной глии в астроциты в качестве возможной причины постмитотичности мозга и старения у млекопитающих 1.1.3.5. Регуляция пролиферации и регенерации клеток 1.1.3.6. Исследование регуляторной роли нейропептидов и природных модуляторов в возрастных изменениях функций нервной и иммунной систем и регуляции клеточных функций с помощью специфических рецепторов: 1.1.3.6.1. Роль глутаматных рецепторов в модуляции фунционирования межнейронных цепей 1.1.3.6.2. Участие каннабиоидных рецепторов в противодействии старению 1.1.3.6.3. Влияние эндорфинов на возрастные изменения функции памяти 1.1.3.6.4. Исследование действия карнозина и его производных как природных геропротекторов: 1.1.3.6.4.1. Защита от гипергомоцистеинемии 1.1.3.6.4.2. Противодействие экзайтотоксическим механизмам окислительного стресса 1.1.3.6.4.3. Препятствование развитию нейродегенеративным изменениям в нейронах головного мозга 1.1.3.6.4.4. Восстановление репарационных процессов в тканях 1.1.3.6.4.5. Регуляция функций иммунокомпетентной системы 1.1.3.7. Поиск природных метаболитов животного происхождения, препятствующих старению: 1.1.3.7.1. Фармакохимия природных модуляторов животного происхождения 1.1.3.8. Исследование устойчивости к неблагоприятным факторам внешней среды: 1.1.3.8.1. Резервы биохимической устойчивости (шапероны и адаптогены) 1.1.3.8.2. Исследование природных факторов биохимической устойчивости 1.1.3.9. Особенности метаболизма «возрастной элиты» общества (пациенты старше 90 лет): 1.1.3.9.1. Исследование механизмов устойчивости клеток крови 1.1.3.9.2. Изучение гемодинамики 1.1.3.9.3. Лимфоциты с атипичными маркерами 1.1.3.9.4. Эпидемиологические исследования биологически активных факторов метаболизма 1.1.3.10. Долголетие без болезней: 1.2.3.10.1. Биохимические механизмы стабилизации клеточного генома 1.2.3.10.2. Комплексные подходы к лечению возрастных болезней ^ 1.1.4.1. Исследование нарушения при старении нейроэндокринной функции: 1.1.4.1.1. Функции гипоталамуса: 1.1.4.1.1.1. Циркадианных ритмов 1.1.4.1.1.2. Онтогенетических часов Дильмана 1.1.4.1.2. Инсулинового сигналинга как механизма: 1.1.4.1.2.1. Диабета II типа 1.1.4.1.2.2. Увеличения соотношение жировой и мышечной ткани 1.1.4.1.3. Функции эпифиза: 1.1.4.1.3.1. Продукция и ритм мелатонина 1.1.4.1.3.2. Продукция пептидов 1.1.4.1.4. Функции стероидных половых гормонов как причины: 1.1.4.1.4.1.Климакса 1.1.4.1.4.2. Половой дисфункции 1.1.4.2. Изучение причин нарушения иммунитета при старении, ведущего к возникновению: 1.1.4.2.1. Восприимчивости к инфекциям 1.1.4.2.2. Аутоиммунных заболеваний (ревматоидный артрит и др.) 1.1.4.2.3. Предрасположенности к образованию опухолей 1.1.4.3. Исследование нарушения репродуктивной способности: 1.1.4.3.1. Тератогенез у плода 1.1.4.3.2. Неспособность к деторождению 1.1.4.4. Анализ причин дегенеративных изменений при старении в тканях: 1.1.4.4.1. Атеросклероза 1.1.4.4.2. Саркопении 1.1.4.4.3. Кардиомиопатии 1.1.4.4.4. Остеопороза 1.1.4.4.5. Нейродегенерации 1.1.4.4.6. Почечной недостаточности 1.1.4.4.7. Недостаточности функции печени 1.1.4.4.8. Нарушения пищеварения 1.1.4.5. Изучение причин возрастзависимого онкогенеза 1.1.4.6. Анализ механизмов, обусловливающих синдромы ускоренного старения: 1.1.4.6.1. Синдрома Вернера 1.1.4.6.2. Синдрома Хатчинсона-Джилфорда 1.1.4.6.3. Синдрома Кокейна 1.1.4.6.4. Атаксии-телангиэктазии 1.1.4.6.5. Пигментной ксеродермы 1.1.4.6.6. Анемии Фалькони 1.1.4.6.7. Синдрома Ротмунда-Томпсона 1.1.4.6.8. Синдрома Блума 1.1.4.6.9. Синдрома поломок Ниджмеджена 1.1.4.6.10. Трихотиодистрофии 1.1.4.6.11. Врожденного дискератоза 1.1.4.7. Поиск биомаркеров старения в качестве: 1.1.4.7.1. Маркеров биологического возраста, 1.1.4.7.2. Предикторов долгожительства. Раздел 2 ^ ОСНОВНЫЕ НАПРАВЛЕНИЯ НАУЧНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ Поиск генов долгожительства у модельных животных (нематод, дрозофил, мышей) – наиболее успешное и обнадеживающее на данный момент направление. Именно благодаря открытию долгоживущих мутантов современный этап развития геронтологии ознаменован сменой научной парадигмы старения как пассивного механического износа на представления о комплексе регуляторных эпигенетических изменений, определяющих возрастную динамику экспрессии определенных групп эволюционно-консервативных генов. Успехи – продление в 2008 году жизни нематодам и клеткам дрожжей в 10 раз, дрозофилам и мышам – в 2 раза. В данном направлении можно выделить следующие перспективные разделы: Обнаружение новых генов долгожительства у разных моделей (скрининг делеций, гипоморфных мутаций и сверхэкспрессии генов, приводящих к долгожительству, а также QTL-анализ). Доказательство эволюционно-консервативной роли ортологов генов долгожительства (поиск генов долгожительства, аналогичных открытым у дрожжей или нематод – у дрозофил и мышей). Такое доказательство для более близких к человеку, но долгоживущих моделей (мышей и крыс) требует использования (и отработки новых) биомаркеров старения (анализа динамики биомаркеров у разных возрастных групп), т.к. классические эксперименты на выживаемость данных животных неоправданно длительные. Подтверждение ассоциации с семейным долгожительством у человека аллельных вариантов ортологов вновь открываемых геронтогенов (популяционно-генетический анализ у 90-100-летних индивидуумов). Как известно, многие гены кодируют ферменты, которые участвуют в жизни клетки – обуславливают метаболизм, дыхание, синтез веществ, и уже эти ферменты можно регулировать фармакологическими методами. Наша задача – подобрать вещества (в будущем – лекарства), которые будут регулировать именно те ферменты, которые кодируются известными нам генами долгожительства. Таким образом, генетические методы будут развиваться на новом, фармакологическом уровне (фармакогенетика). Ближайшими задачами генетики старения и продолжительности жизни являются: • дальнейшие исследования в области сравнительной генетики старения; • поиск эффективных биомаркеров старения; • выявление генетических механизмов действия замедляющих старение фармакологических препаратов и биодобавок; • анализ полиморфизмов генов долгожительства и возрастзависимых заболеваний у человека; • определение генных сетей, обусловливающих механизмы внешнесредового влияния на продолжительность жизни (калорийности пищи, светового режима и др.). По-видимому, наибольшего эффекта увеличения продолжительности жизни возможно будет добиться одновременной регуляцией (генетическими и фармакологическими методами) сразу нескольких генных сетей, контролирующих продолжительность жизни. Изучение механизмов функционирования «геронтогенов», проводимое на модельных животных, поможет обосновать подходы к увеличению продолжительности жизни человека, а также сделать ее более качественной, лишенной возрастзависимых патологий. Эта цель определяет перечисленные ниже практические задачи генетики продолжительности жизни. ^ 2.1.1. В модельных исследованиях на культурах клеток: 2.1.1.1. На модели дрожжевых клеток: 2.1.1.1.1. Репликативное долгожительство; 2.1.1.1.2. Хронологическое долгожительство. 2.1.1.2. В культурах клеток млекопитающих и человека: 2.1.1.2.1. Репликативная продолжительность жизни; 2.1.1.2.2. Выживаемость клеток в стационарной фазе. 2.1.2. У модельных животных in vivo: 2.1.2.1. QTL-анализ; 2.1.2.2. Гипоморфные мутации; 2.1.2.3. Делеции; 2.1.2.4. Сверхэкспрессия. 2.1.3. Сравнительная биология старения у групп живых существ, характеризующихся «пренебрежимым» старением: 2.1.3.1. Возрастзависимая динамика экспрессии генов в различных тканях у следующих видов: 2.1.3.1.1. Strongylocentrotus franciscanus (красный морской еж) 2.1.3.1.2. Homarus americanus (североатлантический омар) 2.1.3.1.3. Arctica islandica (исландская циприна) 2.1.3.1.4. Sebastes aleutianus (морской окунь алеутский) 2.1.3.1.5. Hoplostethus atlanticus (атлантический большеголов) 2.1.3.1.6. Allocyttus verrucosus (глубоководный солнечник-аллоцит) 2.1.3.1.7. Acipenser fulvescens (американский озерный осётр) 2.1.3.1.8. Buffo americanus (американская жаба) 2.1.3.1.9. Geochelone nigra (гигантская галапагосская черепаха) 2.1.3.1.10. G. gigantea (исполинская черепаха) 2.1.3.1.11. Terrapene carolina (каролинская коробчатая черепаха) 2.1.3.1.12. Emydoidea blandingii (пресноводная черепаха Блэндинга) 2.1.3.1.13. Chrysemys picta (черепаха расписная) 2.1.3.1.14. Heterocephalus glaber (голый землекоп) 2.1.3.1.15. Долгоживущие матки социальных насекомых (пчел, термитов, ос, муравьев) 2.1.3.1.16. Pinus longaeva (сосна долговечная) 2.1.3.1.17. Sequoiadendron giganteum (секвоядендрон гигантский) 2.1.3.2. Сравнение активности генов долголетия у видов с альтернативными формами онтогенеза: 2.1.3.2.1. Рабочие особи и матки общественных насекомых 2.1.3.2.2. Свободноживущие и паразитические формы у нематоды Strongyloides ratti 2.1.3.2.3. Репродуктивная и диапаузная формы C. elegans 2.1.3.2.4. Сезонные формы у бабочки Bicyclus anynana 2.1.4. У человека: 2.1.4.1. Изучение полиморфизма единичных нуклеотидов у групп людей с различной продолжительностью жизни. 2.1.4.2. Лонгитюдное (долговременное) исследование пар сибсов (близких родственников) среднего возраста, дискордантных (различающихся), либо конкордантных (сходных) по скорости снижения разнообразных физиологических функций с последующим сопоставлением полученных результатов с данными о долголетии изученных индивидов. 2.1.4.3. Картирование локусов долголетия у представителей семей долгожителей. 2.1.4.4. Поиск аллельных вариантов генов, обусловливающих экстраординарное продление жизни людей (90-100 лет). 2.1.4.5. Сравнение экспрессии генов различных тканей (мозга, мышц, печени, почек) стареющих и молодых индивидуумов для поиска генов, обусловливающих тканеспецифические механизмы старения. ^ 2.2.1. Генов-«переключателей» онтогенетических программ (отвечают за восприятие и передачу внешнесредовых и эндогенных сигналов в организме), вовлеченных в сигналинг: 2.2.1.1. Инсулина/IGF-1; 2.2.1.2. Гормона роста; 2.2.1.3. Гена Klotho; 2.2.1.4. Липофильных (тиреоидных и стероидных) гормонов. 2.2.2. Генов-«медиаторов» стрессоустойчивости: 2.2.2.1. Фосфоинозитол-3-киназы; 2.2.2.2. TOR-киназы; 2.2.2.3. Серин/треониновых протеинкиназ; 2.2.2.4. Фосфатазы PTEN; 2.2.2.5. Деацетилаз семейства сиртуинов; 2.2.2.6. Протеинкиназы JNK; 2.2.2.7. Протеинкиназы MST-1; 2.2.2.8. Транскрипционного фактора Nrf2/SKN-1; 2.2.2.9. Транскрипционного фактора FOXO; 2.2.2.10. Транскрипционного фактора HSF-1. 2.2.2.11. Транскрипционного фактора NF-kB. 2.2.3. Генов-«эффекторов» стресс-устойчивости: 2.2.3.1. Супероксиддисмутазы; 2.2.3.2. Каталазы; 2.2.3.3. Метионин-R-сульфоксидредуктазы; 2.2.3.4. Белков теплового шока; 2.2.3.5. Компонентов протеосомы; 2.2.3.6. Белков автофагии; 2.2.3.7. Белков врожденного иммунитета; 2.2.3.8. Факторов детоксификации ксенобиотиков; 2.2.3.9. Ферментов репарации ДНК. 2.2.4. Генов «жизнеспособности» клетки, контролирующих гены «домашнего хозяйства»: 2.2.4.1. GATA-транскрипционные факторы 2.2.5. Генов-регуляторов онкосупрессии, клеточного старения и апоптоза: 2.2.5.1. p53 2.2.5.2. pRB 2.2.5.3. p21 2.2.5.4. р16Ink4a; 2.2.5.5. р19Arf. ; 2.2.6. Генов, участвующих в функционировании митохондрий: 2.2.6.1. Генов, кодирующих компоненты электрон-транспортной цепи; 2.2.6.2. Генов ферментов цикла трикарбоновых кислот; 2.2.6.3. Генов рассопрягающих белков; 2.2.6.4. Генов митохондриальной ДНК полимеразы; 2.2.6.5. Генов, отвечающих за митохондриально-ядерное взаимодействие; 2.2.6.6. Генов мтДНК ^ 2.3.1. Коррекция неблагоприятных для долгожительства аллельных вариантов генов генно-инженерными методами. 2.3.2. Поиск методов регуляции активности старение-ассоциированных генов: 2.3.2.1. Изменение степени метилирования последовательности ДНК; 2.3.2.2. Изменение степени ковалентной модификации гистонов (ацетилирования/ деацетилирования и др.); 2.3.2.3. РНК-интерференция; 2.3.2.4. Регуляция альтернативного сплайсинга и полиаденилирования. 2.3.3. Тканеспецифическая коррекция возрастзависимого изменения экспрессии генов: 2.3.3.1. в ЦНС; 2.3.3.2. в печени; 2.3.3.3. в поджелудочной железе; 2.3.3.4. в почках; 2.3.3.5. в сердце; 2.3.3.6. в сосудах; 2.3.3.7. в др. критически важных органах. 2.3.4. Перепрограммирование ядер дифференцированных клеток для возвращения некоторым из них свойств плюрипотентных стволовых клеток. 2.3.5. Коррекция изменений, предрасполагающих к возникновению клеточного старения: 2.3.5.1. Реактивация теломеразы в пролиферирующих клетках на фоне стимулирования активности нормальных вариантов гена р53 или других онкосупрессоров. 2.3.6. Стимуляция механизмов самовосстановления клетки в старом возрасте: 2.3.6.1. Генов антиоксидантной защиты 2.3.6.2. Генов репарации ДНК 2.3.6.3. Генов детоксификации 2.3.6.4. Белков теплового шока 2.3.6.5. Генов автофагии 2.3.6.6. Генов протеосомы 2.3.6.7. Сиртуинов 2.3.6.8. GATA-транскрипционных факторов 2.3.6.9. Транскрипционных факторов FOXO 2.3.6.10. АМФ-зависимой киназы ^ 2.4.1. Поиск геропротекторов, снижающих риск возрастзависимых заболеваний и способствующих радикальному продлению жизни, и изучение механизмов их действия: 2.4.1.1. Адаптогены 2.4.1.2. Биорегуляторы: 2.4.1.2.1. Пептидные биорегуляторы (Эпиталон, Вилон и др.) 2.4.1.2.2. Олигопептиды 2.4.1.2.3. Мелатонин 2.4.1.2.4. Карнозин 2.4.1.2.5. Фитоэкдистероиды 2.4.1.2.6. Новые биорегуляторы на основе природных соединений и их синтетические аналоги. 2.4.1.3. Антиоксиданты: 2.4.1.3.1. Природные полифенолы и флавоноиды (Ресвератрол, Лигнаны, Куркумин, Кверцитин, Силамарин); 2.4.1.3.2. Ионы Скулачева; 2.4.1.3.3. Новые антиоксиданты на основе природных соединений и их синтетических аналогов (перехватчики свободных радикалов или стимуляторы экспрессии генов детоксификации). 2.4.1.4. Механизмы заместительной гормональной терапии 2.4.1.5. Соединения, влияющие на механизмы, вовлеченные в процессы старения: 2.4.1.5.1. Поиск низкомолекулярных регуляторов; 2.4.1.5.2. Разработка пептидов, блокирующих определенные ферменты («синтетические» мутации) 2.4.1.6. Горметины (индукторы умеренного стресс-ответа в целях тренировки защитных систем) ^ 2.5.1. Скрининг генов продолжительности жизни человека: 2.5.1.1. Составление базы данных генов продолжительности жизни животных, имеющих гены-ортологи у человека. 2.5.1.2. Каталогизация локусов и аллельных вариантов генов, обеспечивающих семейное долгожительство у человека (90 лет и более). SNP-анализ. 2.5.1.3. Каталогизация полиморфизмов, ассоциированных с конкретными возрастзависимыми заболеваниями. 2.5.1.4. Создание базы данных, отражающей повсеместную и тканеспецифичную возрастзависимую динамику активности генов. 2.5.1.5. Картирование воспроизводимых возрастзависимых эпигенетических изменений (метилирование ДНК, изменение гистонового кода) для каждого гена и регуляторного элемента различных тканей человека. 2.5.2. Скрининг генетических биомаркеров старения Анализ экспрессии генов в отдельных тканях индивидуума на микрочипах для целей: 2.5.2.1. Выявления латентных стадий старения, предшествующих явным функциональным нарушениям. 2.5.2.2. Прогноза ожидаемой продолжительности жизни (определение биологического возраста). 2.5.2.3. Выбора необходимых процедур коррекции возрастзависимого изменения экспрессии генов. 2.5.3. Регуляция генов продолжительности жизни человека: 2.5.3.1. Перепрограммирование геномов определенных типов дифференцированных клеток для возвращения им свойств плюрипотентных стволовых клеток in vivo. 2.5.3.2. Создание технологических подходов для селекции и элиминации ослабленных (быстро стареющих) вариантов клеток и стимуляции компенсаторной пролиферации устойчивых вариантов. 2.5.3.3. Реактивация теломеразы в клетках, склонных к репликативному старению, на фоне повышенной активности нормальных вариантов генов онкосупрессоров р53; р16 или ARF. 2.5.3.4. Отработка способов тканесецифического введения определенных аллелей генов долгожительства (с помощью генетических векторов ретровирусной или иной природы). 2.5.3.5. Коррекция неблагоприятных для долгожительства аллельных вариантов генов: 2.5.3.5.1. направленный мутагенез этих генов (например, индукция гипоморфных или доминантно-негативных соматических мутаций); 2.5.3.5.2. регуляция их энхансеров (в том числе тканеспецифичных); 2.5.3.5.3. РНК-интерференция их продуктов. 2.5.3.6. Получение фармакологических регуляторов экспрессии генов продолжительности жизни. 2.5.3.7. Поиск низкомолекулярных веществ, способных направленно модифицировать активность белков, кодируемых генами продолжительности жизни. 2.5.3.8. Создание специфичных регуляторных пептидов-ингибиторов для белков, кодируемых генами продолжительности жизни (индукция «синтетических мутаций»). 2.5.3.9. Выработка технологических подходов для тканеспецифической регуляции экспрессии генов в целом (изменение степени метилирования ДНК, модификация гистонов, регуляция альтернативного сплайсинга и полиаденилирования, РНК-интерференция). 2.5.3.10. Тканеспецифическое регулирование активности генов клеточного старения (р21, р16, ARF). 2.5.3.11. Поиск методов коррекции возрастзависимого изменения экспрессии генов с помощью диеты, БАДов и оптимизации условий внешней среды (физической и психической нагрузки, светового и температурного режимов). ^ 2.6.1. Разработка нанобиочипов для идентификации генов-кандидатов долгожительства и исследования аллельных вариантов генов наиболее частых хронических заболеваний (остеопороз, бронхиальная астма, тромбофилия, гипертония, диабет, ожирение, атеросклероз, хронические болезни легких и др.): 2.6.1.1. Создание коллекции ДНК больных с наиболее частыми тяжелыми наследственными заболеваниями (не менее 2000 образцов на одно заболевание) и репрезентативных групп заведомо здоровых индивидуумов (не менее 1000); 2.6.1.2. Проведение идентификации всех генов-кандидатов и анонимных генетических локусов соответствующих болезней путем общегеномного скрининга аллельных ассоциаций согласно технологии HapMap в сочетании с гибридизационными чипами высокой плотности SNP (однонуклеотидные замены). 2.6.1.3. Разработка на основании полученных данных диагностических биочипов, удобных для массовой диагностики наследственной предрасположенности к тяжелым хроническим заболеваниям – основным причинам инвалидизации и сокращения продолжительности жизни человека. 2.6.2. Общегеномный поиск генов-кандидатов долгожительства, а так же сравнительный популяционный анализ динамики частот редких (функционально неполноценных) аллелей генов сердечно-сосудистой и костной систем, а так же генов системы детоксикации, свертывания крови, липидного и углеводного обмена в разных возрастных группах, включая новорожденных и лиц старческого возраста: 2.6.2.1. Создание коллекции образцов ДНК долгожителей, лиц среднего возраста и новорожденных (около 1000 образцов в каждой группе) 2.6.2.2. Сравнение между собой генетических профилей лиц разного возраста с целью идентификации новых генов-кандидатов и анонимных ДНК локусов, ассоциированных с долгожительством 2.6.2.3. Сравнение идентифицированных генов долгожительства с аналогичными у других млекопитающих; 2.6.2.4. Отработка на биологических моделях методов направленной регуляции экспрессии генов долгожительства с помощью геропротекторов, пищевых добавок и методов генной терапии. 2.6.3. Сопоставление основных биохимических и функциональных показателей органов и тканей с экспрессионной активностью полиморфных вариантов генов соответствующих систем жизнеобеспечения у здоровых индивидуумов и у пациентов с различными частыми хроническими заболеваниями: 2.6.3.1. Отработка метода анализа экспрессионных профилей генов-долгожительства и генов-кандидатов тяжелых хронических заболеваний в различных тканях у долгожителей и у лиц с хроническими заболеваниями 2.6.3.2. Сравнение экспрессионных профилей изученных генов-кандидатов с результатами биохимических, физиологических и других лабораторных тестов для уточнения взаимоотношений генотип-фенотип и объективизации критериев идентификации слабого метаболического звена у исследованных индивидуумов 2.6.4. Разработка показателей комплексной (генетической, биохимической, функциональной) оценки биологического возраста разных органов, тканей и систем организма: 2.6.4.1. Разработка показателей оценки в опытах на биологических моделях; 2.6.4.2. Отработка схемы комплексной (лекарственной, пищевой, генно-инженерной) коррекции функций слабого метаболического звена. 2.6.5. Разработка алгоритмов индивидуального обследования, позволяющих совмещать особенности индивидуального генома с уже известными подходами и методами продления жизни и активного долголетия (ограничение калорийности питания, полноценная персонифицированная диета, антистрессовая терапия, фитнес и занятия спортом). 2.6.6. Разработка нанобиочипов (на основании результатов генетического тестирования и данных фармакогенетики) для тестирования особенностей индивидуальной чувствительности к некоторым лекарственным препаратам, в том числе к геропротекторам и биологически активным добавкам с целью подбора оптимальной дозировки при лекарственной терапии и достижения максимальной продолжительности жизни. 2.6.7. Проведение сравнительного ретроспективного и проспективного анализа генетического тестирования наследственной предрасположенности новорожденных в семьях высокого риска к некоторым частым мультифакториальным болезням (бронхиальная астма, диабет, ожирение и др.): 2.6.7.1. Создание генетического паспорта новорожденного (по результатам ретроспективных генетических исследований лиц с тяжелыми мультифакториальными болезнями); 2.6.7.2. Раннее досимптоматическое выявление детей с наследственной предрасположенностью к мультифакториальным болезням (на основании проспективного генетического анализа в семьях высокого риска данной патологии) с целью профилактики хронических заболеваний. 2.6.8. Создание генетического паспорта долгожителя: 2.6.8.1. Разработка в эксперименте, 2.6.8.2. Уточнение в клинических исследованиях; 2.6.8.3. Оценка возможности направленного воздействия на экспрессию генов долгожительства и генов старения с помощью геропротекторов, биологически активных добавок (олигопептидов), гормонов, а так же методов генной регуляции (интерференционные РНК) с целью достижения максимальной продолжительности жизни. 2.6. 9. Создание обобщенного генетического паспорта здоровья и долголетия, совмещающего результаты тестирования наследственной предрасположенности к мультифакториальным болезням с данными тестирования генов старения и долголетия (с помощью методов биоинформатики и компьютерного программирования). 2.6.10. Разработка компьютеризированного варианта индивидуальной генетической программы активного долголетия и максимальной продолжительности жизни на основании обобщенного генетического паспорта здоровья и долголетия. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям