Репродуктивное здоровье женщин с онкогематологическими заболеваниями
|
|
Скачать 0.84 Mb.
|
|
^ По литературным данным ранее в большинстве случаев при сочетании хронических миелопролиферативных заболеваний и беременности выполняли ее прерывание, или наблюдались потери беременности более чем в 50% случаев [Цветаева Н.В. и соав., 2004; Crowley J.P. et al., 1987; Cinkotai K. et al., 1994; Barbui T. et al., 2004]. Исходы беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями представлены в таблице 8. Из 19 женщин с ХМПЗ 1 группы искусственное прерывание беременности произведено 2-м (10,5%), по одному случаю в каждой группе. В 1а подгруппе искусственный аборт был предложен в связи с приемом препарата гливек до 9 недели беременности женщине с хроническим миелолейкозом при отсутствии цитогенетической ремиссии (Ph´ - хромосома в 100% клетках). Таблица 8 Исходы данной беременности у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=19).
Наиболее частыми осложнениями беременности у женщин с ХМПЗ, в основе которых лежит тромбоз сосудов плаценты, являются самопроизвольные выкидыши, ЗВУР, внутриутробная гибель плода, преждевременные роды, отслойка плаценты, преэклампсия [Harrison C., 2005]. Причиной данных осложнений является повышенное тромбообразование, которое обусловлено нарушением первичного клеточного гемостаза: эритроцитозом, тромбоцитозом и лейкоцитозом, что приводит к реологическим нарушениям, повышающим вязкость крови и замедляющим капиллярный кровоток, способствуя развитию микрососудистых стазов. С другой стороны, при ХМПЗ имеется повышенный риск кровотечений. Их патогенез обусловлен как структурными, так и функциональными дефектами тромбоцитов, препятствующими их агрегации [Волкова М. А., 2001; Schafer, A.I., 1984; Leoni, P. et al., 1994]. Повышенный риск кровотечения характерен для очень высокого тромбоцитоза (более 1000-1500*109/л) [Волкова М. А., 2001]. Поэтому, во время беременности у больных с ХМПЗ следует добиться баланса гемостаза, при нарушении которого, с одной стороны, может возникнуть кровотечение, а с другой - тромбофилические нарушения. Следует отметить, что в проспективном исследовании в результате разработки четкой тактики ведения беременности, медикаментозной коррекции гемостазиологических параметров неблагоприятных исходов беременностей (выкидыши, отслойка плаценты, массивных кровотечений) не было. В отличие от 1б подгруппы, в которой без адекватной терапии у 2-х женщин наблюдались самопроизвольные выкидыши, а у одной женщины искусственный аборт осложнился массивным кровотечением. У 3-х и одной женщины 1а и 1б подгрупп соответственно беременность протекала без осложнений. Структура осложнений у женщин с миело- и лимфопролиферативными заболеваниями значительно отличалась. Так, из осложнений беременности при ХМПЗ наиболее часто наблюдалась угроза прерывания беременности: у 6 (54,5%) и 3 (75%) соответственно. При адекватной терапии частота угрозы прерывания беременности в проспективной подгруппе была значительно ниже. У одной женщины с двойней наблюдалась плацентарная недостаточность и ВЗРП у одного из плода, а у второй женщины беременность осложнилась развитием гестоза тяжелой степени и плацентарной недостаточностью. Тактика ведения беременности, родов и послеродового периода зависела от течения заболевания и исходов предшествующих беременностей, гематологического статуса женщины. В данном исследовании был разработан алгоритм обследования женщин с миелопролиферативными заболеваниями во время беременности: - исследование показателей периферической крови и гемостаза проводили каждые 2-4 недели; - ультразвуковое исследование (УЗИ) проводилось дважды в каждом триместре; - допплерометрия с 24 недели, каждые 4 недели; - кардиотокография с 34 недели (на 34, 36 и 38 неделях). У 9 (81,8%) женщин 1а и 4 (100%) - 1б подгрупп роды произошли в срок. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 4(26,7%): 3 и одна женщина 1а и 1б подгруппах. Показания к операции кесарево сечение явились: двойня в сочетании тазовым предлежанием I плода, гестоз тяжелой степени и внутриутробное страдание плода в проспективной подгруппе; рубец на матке после кесарева сечения в ретроспективной подгруппе. Средняя кровопотеря после операции кесарева сечения составила 698,1±54,5 мл и 789,1±78,5 мл в 1а и 1б подгруппе соответственно. Роды через естественные родовые пути произошли у большинства женщин: 9 (81,8%) и 3 (75%) женщин 1а и 1б подгрупп соответственно. Осложнениями в родах и во время кесарева сечения у женщин с ХМПЗ в 1а подгруппе были: острая гипоксия плода в одном случае и раннее послеродовое кровотечение в другом случае. В 1б подгруппе у одной женщины образовалась гематома широкой связки матки во время операции кесарева сечения, слабость родовой деятельности – у другой женщины. Важным вопросом является возможность грудного вскармливания у женщин с миелопролиферативными заболеваниями. В некоторых исследованиях было показано, что препараты ИФНα и гливек экскретируется с молоком, поэтому при необходимости циторедуктивной терапии грудное вскармливание противопоказано и возможно только в тех случаях, когда женщина не получает этих препаратов. ^ Исследование основных параметров гемостаза (количество тромбоцитов, их функциональная активность, состояние плазменного звена гемостаза, а также исследование содержания маркеров внутрисосудистого свертывания) в проспективном исследовании во время беременности проводилось каждые 2-4 недели. В таблице 9 представлены данные об основных нарушениях в тромбоцитарном, коагуляционном звеньях гемостаза в проспективной группе. Сочетание гипертромбоцитоза и беременности само по себе является фактором тромбогенного риска. Этот риск может возрасти еще больше, если ХМПЗ сопряжено с другими более распространенными причинами невынашивания беременности с такими факторами тромбофилии, как наличие волчаночного антикоагулянта или антикардиолипиновых антител (антифосфолипидный синдром), гипергомоцистеинемия, обусловленная дефектом фермента трансформирующего гомоцистеин в метионин – метилентетрагидрофолатредуктазы, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина, дефицит протеинов С и S. Поэтому при проспективном исследовании в дополнение к исследованию рутинной коагулограммы в каждом случае при ХМПЗ исключали наличие первичных (генетически обусловленных) и вторичных (приобретенных) тромбофилий (табл. 10). Таблица 9 Параметры гемостаза во время беременности у женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативыми заболеваниями (n=12)
Таблица 10 Дополнительные факторы тромбофилии у беременных женщин 1а подгруппы с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (n=11)
Практически у каждой пациентки наряду с миелопролиферативным заболеванием определялся тот или иной фактор тромбофилии. Так, ВА и гетерозиготная аномалия гена МТГФР определялись у 41,7% женщин, гипергомоцистеинемия у 33,3% женщин. Вторичный АФС диагностировался у 4 беременных женщин с ХМПЗ. Для коррекции гипергомоцистеинемии во время беременности мы использовали фолиевую кислоту и витамины группы В с положительным эффектом. Без проведения коррекции гематологических и гемостазиологических нарушений, которые непременно присутствуют при ХМПЗ, частота донашивания беременности в ретроспективной группе составила 57%. Также во время родов и в послеродовом периоде возможны как геморрагические, так и тромботические осложнения. Поэтому одной из задачей данного исследования была разработка алгоритма терапии во время беременности, а также во время родов. Терапевтическая тактика определялась в связи с основными патогенетическими особенностями данной группы заболевания: - гипертромбоцитоз; - гиперактивность тромбоцитарного звена гемостаза (связанного чаще всего с повышенным количеством тромбоцитов); - дополнительные факторы тромбофилии (волчаночный антикоагулянт, гипергомоцистеинемия, мутация гена МТГФР, аномалия V фактора (Лейдена) или протромбина). - гиперкоагуляция, обусловленная как гипертромбоцитозом, так и дополнительными факторами тромбофилии. Основные методы лечения ХМПЗ во время беременности в данном исследования были направлены на снижение количества тромбоцитов при гипертромбоцитозе (циторедуктивная терапия), а также коррекцию показателей гемостаза при выявлении дополнительных факторов тромбофилии (антиагреганты, антикоагулянты, плазмаферез). Следует отметить качественные отличия дисфункции тромбоцитов при различных ХМПЗ. Так, у 50% больных с ХМПЗ в данном исследовании была снижена агрегационная функция тромбоцитов во время беременности, несмотря на это прием дезагрегантов был патогенетически оправдан. Назначение дезагрегантов обосновано тем, что при ХМПЗ сосуществуют различные формы дисфункции тромбоцитов в виде нарушений, обусловленных внутрисосудистой агрегацией, тромбообразованием, воздействием минидоз агрегирующих агентов и метаболитов, образующихся в зонах гипоскии и т.д [Баркаган З.С., и соав., 2000]. Поэтому после применения дезагрегантов (дипиридамол, ацетилсалициловая кислота) функция тромбоцитов у этих больных значительно улучшается. Всестороннее изучение гемостазиологических параметров, определение патогенетических факторов, приводящих к высокому тромбогенному риску и репродуктивным потерям, позволили выработать терапевтическую стратегию, которая определилась в 4-х основных направлениях: 1. Циторедуктивная терапия (снижение количества тромбоцитов). Для этой цели был выбран препарат рекомбинантного альфа-интерферона (ИФН-) Выбор именно данной группы препаратов было обусловлен следующими механизмами действия: -эффективно контролируют тромбоцитоз и редуцируют миелофиброз; -предупреждают развитие тромбогеморрагических осложнений; -не обладают лейкемогенным действием; -не оказывают токсического действия на плод, поскольку не проникают через плацентарный барьер; 2. Антиагрегантная терапия. В качестве препарата выбора придавалось предпочтение ацетилсалициловой кислоте (тромбо-АСС), в дозе 100мг в сутки. 3. Антикоагулянтная терапия. В случае развития гиперкоагуляции, не характерной для определенного срока беременности, наличия дополнительных факторов тромбофилии, дополнительно к двум первым пунктам назначался низкомолекулярный гепарин, под контролем гемостазиологических параметров (количество тромбоцитов, концентрации РКМФ). 4. При отсутствии достаточного эффекта от проводимой терапии в особых случаях проводились экстракорпоральные методы воздействия на гематологические нарушения: или плазмаферез (при нарушении в плазменном звене гемостаза), или тромбоцитаферез (при повышенном уровне тромбоцитов). Плазмаферез проводился в объеме 300-400 мл через 1-2 дня от 2-х до 7 сеансов. Вторым важным и достаточно сложным моментом в терапии ХМПЗ является особенность инфузионно-трансфузионной тактики во время родоразрешения. Во время родоразрешения у женщин с ХМПЗ имеется высокий риск развития кровотечения, а в послеродовом периоде - тромбоза. Всем женщинам, получавшим антикоагулянтную терапию во время беременности, ее отменяли за 24 часа, а антиагрегантную терапию – за 7-14 дней до предполагаемых родов. Регионарную анестезию проводили только в тех случаях, если прием антиагрегантов был закончен не менее чем за 14 дней, а антикоагулянтов – за один день до родоразрешения. Особенности терапии в послеродовом периоде были следующие: - все пациентки с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (кроме хронического миелолейкоза) получали ацетилсалициловую кислоту в дозе 100 мг; - введение препаратов рекомбинантого ИФНα продолжали, если это лечение проводилось во время беременности и/или существовал высокий тромбогенный риск. - низкомолекулярный гепарин назначался при наличии дополнительных факторов тромбофилии и/или существовал высокий тромбогенный риск. Всем пациентам проводилось исследование параметров гемостаза на 1-е, 3-е и 7-е сутки, а также рекомендовалось их исследование на 14-е сутки в гематологическом центре. На основании данных фундаментального исследования P.V. Mauch, J.O. Armitage, V. Diehl, опубликованных в монографии «Hodgkin’s disease» и собственных данных были разработаны и обобщены показания и противопоказания к пролонгированию беременности на разных этапах при различных видах гемобластозов. 1. Сочетание беременности с лимфомой Ходжкина, неходжкинскими лимфомами в ремиссии, а также с хроническими миелопролиферативными заболеваниями, в том числе и с хроническим миелолейкозом с полной цитогенетической и клинико-лабораторной ремиссией не является показанием для прерывания беременности. 2. При выявлении лимфомы Ходжкина во II или III триместрах возможно, если это необходимо проведение полихимиотерапии во время беременности. Схемы ПХТ не должны содержать алкилирующих препаратов, предпочтительной является схема АВVD. 3. При выявлении лимфомы Ходжкина в I триместре беременности у женщин с благоприятным и промежуточным прогнозом (больные с IА и IIА стадиями без факторов риска (массивного поражения средостения и поражения ≥4 областей лимфатических коллекторов)) возможно ее пролонгирование и начало лечения во II или III триместрах беременности. 4. При рецидивирующем течении лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы, а также всем женщинам с впервые выявленной неходжкинской лимфомой или женщинам с лимфомой Ходжкина и неблагоприятным прогнозом, выявленных в I триместре беременности показано прерывание беременности 5. Во II и III триместрах в случае развития тяжелой дыхательной или сердечно-сосудистой недостаточности необходимо прерывание беременности или преждевременное родоразрешение. 6. Наиболее сложным является вопрос о прерывании беременности или ее пролонгирования у женщин с острыми лейкозами и в терминальной стадии ХМПЗ, что связано со значительными изменениями в системе гемостаза. Поэтому этот вопрос необходимо решать совместно онко-гематологом и акушером, исходя из конкретных условий. 7. Во всех случаях возможность пролонгирования беременности при активном течении гемобластоза без лечения, а также вопросы выбора схем лечения во время беременности решает только врач онколог. ^ Всего родилось: 124 живых ребенка (8 двоен) и один плод из двойни у матери с лимфомой Ходжкина умер интранатально в связи со множественными пороками развития ЦНС. Из 124 детей родилось 93 - матерями с лимфомой Ходжкина (50 новорожденных в 1а и 43 - в 1б подгруппах), 15 детей матерями с неходжкинской лимфомой (8 новорожденных в 1а и 7 - в 1б подгруппах) и 16 детей матерями с хроническими миелопролиферативными заболеваниями (12 новорожденных в 1а и 4 - в 1б подгруппах). Обращает внимание высокая частота многоплодной беременности у женщин с лимфомой Ходжкина, получавших химио- и лучевую терапию. Так, из 96 беременностей у женщин с лимфомой Ходжкина – многоплодных было 7 (7,3 %). Если же взять только случаи наступления беременности в первые 5 лет после химиолучевого лечения, то частота многоплодной беременности составила 12% (6 из 50 женщин), что в 10 раз превышает частоту многоплодной беременности в общей популяции (по данным НЦ АГиП за этот же период частота многоплодной беременности составила 1,8%). При оценке физического развития у детей 1а и 1б подгрупп следует отметить, что новорожденные у женщин с хроническими миелопролиферативными заболеваниями статистически достоверно имели меньше массу и длину по сравнению с этими показателями у детей в группе женщин с лимфомами. Из 16 детей с миелопролиферативными заболеваниями двое были маловесные (менее 2500г). Вероятно, это связано с особенностями кровотока в системе мать-плацента-плод вследствие нарушений параметров системы гемостаза у матерей с миелопролиферативными заболеваниями (тромбоцитемия, ВА, гипергомоцистеинемия, наличие дополнительных тромбогенных факторов). В 1а подгруппе в легкой асфиксии родилось 13 (18,6%) детей, в том числе 8 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, 1 ребенок у матери с неходжкинской лимфомой и 4 – с ХМПЗ. В 1б подгруппе в состоянии легкой асфиксии родились 15(27,8%) детей, в том числе 11 детей у матерей с лимфомой Ходжкина, один - с неходжкинской лимфомой, а в асфиксии средней степени тяжести двое детей у матерей с неходжкинской лимфомой и один ребенок у матери с ХМПЗ. У остальных детей 1 группы оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов. Частота преждевременных родов в 1 группе составила 12,8% случаев: у 7 (8%) из 87 женщин с лимфомой Ходжкина, у 6 (40%) из 15 женщин с неходжкинской лимфомой и у 2(13,3%) из 15 женщин с ХМПЗ. В активной стадии заболевания по медицинским показаниями были преждевременно родоразрешены 6 (33,3%) из 18 женщин с активной фазой лимфомы Ходжкина и 4 женщины с неходжкинской лимфомой на 30-36 неделях беременности в связи с необходимостью лечения. В основном тяжесть состояния недоношенных детей было обусловлено незрелостью бронхо-легочной системы и развитием идиопатического респираторного дистресс-синдрома (РДС). РДС развился у всех новорожденных, родившихся при сроке беременности менее 32 недель беременности и у 3 (30%) из 10 детей, рожденных на 32-36 неделях беременности. В проспективном исследовании терапии сурфактантами проводилась у 3-х недоношенных новорожденных. Длительность искусственной вентиляции легких составила от 3-х дней до 15 суток (в ретроспективной группе). Также недоношенным новорожденным проводилось: применение гемостатических средств, коррекция сердечно-сосудистых и обменных нарушений, КОС и газов крови. Все новорожденные 1 группы (за исключением 1 мертворожденного плода с множественными пороками ЦНС из двойни), поступили в различные неонатальные отделения НЦ АГиП. Всего из всех новорожденных у матерей с гемобластозами в физиологическое отделение новорожденных поступило 102 (82,3 %) детей, в отделение реанимации и интенсивной терапии новорожденных – 22 (17,7%) новорожденный. Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами представлена в таблице 11. Детям с внутриутробным инфицированием, с отягощенным перинатальным фоном (наличие инфекционных заболеваний матери во время беременности) с первых дней жизни проводилась антибиотикотерапия, иммуноглобулинотерапия согласно общепринятой методике. Все дети выписаны в удовлетворительном состоянии. Следует также отметить, что 16 женщин получали во время беременности противоопухолевую терапию, которая могла бы повлиять на физическое развитие детей, а, возможно, обладала и тератогенным действием (полихимиотерапия по схеме АВVD, рекомбинантный ИФ-α, гидроксимочевина, гливек). Полихимиотерапия применялась только во II или III триместрах и выбиралась схема АВVD, в которой не содержаться алкилирующие препараты. Препарат гливек, по данным ряда авторов, обладает тератогенным действием на плод. Одна женщина с хроническим миелолейкозом получала гливек до 8 недели беременности, который в последствии был отменен. При сравнении физического развития заболеваемости этих новорожденных с детьми, рожденными матерями, не получавших специфических противоопухолевых препаратов, различий не выявлено. Ни у одного из этих 15 новорожденных не диагностированы пороки развития. Таблица 11 Заболеваемость новорожденных у матерей с гемобластозами (n=124)
**-р1а-1б<0,01; ***- р1а-1б<0,001; Анализ физического развития детей в нашем исследовании, частоты врожденной и приобретенной патологии новорожденных, рожденных матерями, заболевших гемобластозом во время беременности или перенесших данное заболевание и рожавших в полной ремиссии, не выявил достоверного увеличения их частоты от аналогичных показателей у новорожденных в общей популяции. Основная патология новорожденных у матерей с гемобластозами была обусловлена необходимостью преждевременного родоразрешения при активности онкологического заболевания и связана с недоношенностью детей. Из дополнительных методов исследования также проводилось ультразвуковое исследование структур головного мозга, внутренних органов, а также по показаниями рентгенография легких. При ультразвуковом исследовании структур головного мозга в проспективной группе у 4 новорожденных выявлены мелкие кисты сосудистого сплетения головного мозга, у 2-х минерализационная васкулопатия, что можно расценивать как признаки перенесенной внутриутробной инфекции. В периоде новорожденности наблюдается огромная антигенная нагрузка на иммунные и неиммунные защитные механизмы в связи с нарушениями стерильности внутриутробного существования плода, резким изменением условий жизни. Несмотря на высокую частоту вирусно-бактериальной инфекции во время беременности у женщин с короткой ремиссией заболевания, явления иммунодефицита у беременных, перенесших лимфому Ходжкина и неходжкинские лимфомы и получавших полихимиотерапию и лучевую терапию, их новорожденные дети обладали хорошими адаптационными возможностями и частота перенесенной инфекции была не выше, чем в общей популяции. ^ Вторым этапом данной работы было изучение эффективности различных схем защиты яичников у небеременных женщин с лимфомой Ходжкина от повреждающего воздействия химиотерапии. Проведение химиотерапии у пациенток с лимфомой Ходжкина без защиты яичников может вызвать стойкое нарушение функции яичников, развитие аменореи, приводящей к обменно-эндокринным нарушениям, урогенитальным атрофическим процессам, сердечно-сосудистым заболеваниям, атеросклерозу и остеопорозу [Игнашина, Е.В., и соав., 1999; Blumenfeld, Z., 2002; Behringer, K., et al., 2005]. В нашей стране большой вклад в изучение способов защиты яичников у женщин с лимфомой Ходжкина внесли Игнашина Е.В (1999); Демина Е.А и Пылова И.В. (2007). Лечение по программе ВЕАСОРР с защитой яичников получили 76 женщин в возрасте от 15 до 36 лет. C 2000 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с целью защиты функции яичников использовались комбинированные оральные контрацептивы (КОК), преимущественно регулон, сначала в циклическом, а с 2002г. в непрерывном режиме во время проведения химиотерапии у 52 (68,4%) больных (2а подгруппа). Остальным 24 (31,6%) женщинам (2б подгруппа) назначались аГнРГ (золадекс 6-8 подкожных введений 1 раз в 28 дней). Более 50% больным золадекс вводился на 3-5 день менструального цикла, и до начала химиотерапии проходило около 2 недель. Однако у части пациенток в связи с бурным ростом опухоли такой режим введения был невозможен, и препарат вводился независимо от фазы менструального цикла с немедленным последующим началом полихимиотерапии по жизненным показаниям. Средний возраст женщин во 2а и 2б подгруппах составил 24,4±5,6 и 24,7±5,7 лет соответственно. Распределение женщин по возрасту, особенностям менструальной и репродуктивной функций, а также онкологическому статусу (гистологический вариант, стадия и распространение опухоли) не отличались в этих подгруппах. При назначении а-ГнРГ у 62,5% женщин отмечались вегето-сосудистые проявления – приливы, потливость, слабость, головные боли, проходящие сразу после отмены препарата. После окончания полихимиотерапии у женщин, получавших а-ГнРГ, наблюдалась транзиторная аменорея у всех женщин, менструальный цикл восстанавливался у них в среднем через 3-4 месяца. В группе женщин, получавших КОК, в большинстве случаев в первые 2 месяца отмечалась менструация или менструальноподобная реакция. Характер менструального цикла оценивался в группах через 6 месяцев и был не нарушен у 43 (56,6%) женщин, из них 23 (44,2%) пациентки получали комбинированные оральные контрацептивы и 20 (83,3%) – золадекс (таблица 12). Частота сохранения нормальной менструальной функции была статистически выше в группе женщин, получавших а-ГнРГ (р<0,001). Нарушение менструального цикла по типу олигоменореи констатировано у 23 (30,3%) женщин, из них 19 пациенток получали комбинированные оральные контрацептивы и 4 – золадекс. У 10 (19,2%) пациенток, получавших комбинированные оральные контрацептивы, наступила аменорея. В группе женщин, получавших золадекс, через 6 месяцев после противоопухолевого лечения аменореи не было отмечено ни у одной больной. Таблица 12 Особенности менструальной функции после окончания ПХТ у женщин с лимфомой Ходжкина
Примечание. *** - Значимость различий (р<0,001) при сравнении показателей у женщин, получавших КОК и а-ГнРГ. Выявлена высокая степень корреляции частоты наступления аменореи в зависимости от возраста больных лимфомой Ходжкина. В группе больных, получавших лечение по программе ВЕАСОРР в возрасте до 25 лет, аменорея наступила статистически значимо реже (у 3 (8,1%) из 37 больных) по сравнению с группой больных старше 25 лет (у 7 (17,9%) из 39 больной, р=0,001). На рис. 6 показана зависимость частоты развития аменореи от возраста женщин.  Рис. 6. Частота наступления аменореи в зависимости от возраста женщин при проведении противоопухолевого лечения. Частота наступления аменореи после противоопухолевого лечения составила: 4,3% в возрасте до 20 лет; 13,3% - 20-24 года; 14,3% - 25-29 лет; 20% - 30-35 лет и 50% в возрасте старше 35 лет. Для оценки повреждающего воздействия ПХТ на яичники и оценки эффективности различных препаратов (КОК и а-ГнРГ) в качестве защиты яичников проводилось гормональное исследование состояния репродуктивной системы до и через 6 месяцев после проведения ПХТ и ЛТ (таблица 13). Проведение гормонального скрининга и ультразвукового исследования матки и яичников проведено у 24 женщин 2а подгруппы и у 24 женщин 2б подгруппы. Контрольную группу составили 37 здоровых женщин репродуктивного возраста, без нарушений менструального цикла. Таблица 13 Результаты гормонального исследования у женщин с лимфомой Ходжкина до и после проведения ПХТ
*- Р3-4<0,05; ** - P3-4 <0,01; *** - P3-4<0,001; ^ - P3-5<0,05; ^^ - P3-5 <0,01; ^^^ - P3-5<0,001. До проведения химиотерапии показатели состояния репродуктивной системы у женщин 2 группы не отличались от контроля. Выявлено достоверное повышение уровня ФСГ и ЛГ, а также снижение уровня прогестерона после ПХТ в группе пациенток, получавших защиту яичников КОК по сравнению, как с контролем, так и женщин, получавших а-ГнРГ. Данные гормональные исследования также подтверждают более положительный эффект в плане защиты яичников а-ГнРГ по сравнению с КОК. Ультразвуковое исследование яичников проводилось после проведения противоопухолевого лечения в среднем через 2,1 и 1,9 лет во 2а и 2б подгруппах. Особенности объема яичников, а также фолликулярного аппарата зависели от метода защиты яичников (таблица 14). Так, снижение объема яичников, а также истощение фолликулярного аппарата значительно чаще наблюдались у женщин, которым проводилась защита яичников комбинированными оральными контрацептивами. У 6 (25%) из 24 женщин, получавших КОК после проведенного лечения, яичники не визуализировались либо с одной стороны, либо с обеих, а у 5 женщин количество антральных фолликулов, определявшихся в яичниках, было менее 5. Таким образом, использование гормональных препаратов с целью защиты яичников при проведении химиотерапии, включающей высокие дозы алкилирующих препаратов, позволило сохранить менструальную функцию у большего числа больных, особенно при защите а-ГнРГ. Программа лечения 6-8 курсами ВЕАСОРР, включающая суммарные курсовые дозы циклофосфана в 8 грамм, высоко токсична для ткани яичников, причем, чем старше пациентка, тем меньше яичниковый резерв фолликулов у них и тем более выражен цитотоксический эффект. Поэтому при проведении лечения по программам, включающим суммарную курсовую дозу циклофосфана более 8 грамм, необходима защита яичников, особенно у женщин старше 25 лет. Проведенные клинические, гормональные и ультразвуковые исследования показали большую эффективность в плане защиты яичников препаратов аГнРГ, в отличие от КОК, что особенно важно для возрастной группы старше 25 лет. В качестве выбора препарата защиты яичников у женщин после 25 лет при проведении терапии по схеме ВЕАСОРР предпочтение необходимо отдавать агонистам ГнРГ. По данным Z. Blumenfeld et al., 2002, при применении декапептила 3,75 мг во время проведения ПХТ только у 5% женщин развилась гипергонадотропная аменорея, без лечения агонистами ГнРГ - у 55% женщин развился синдром преждевременного истощения яичников Таблица 14 Ультразвуковые параметры яичников у женщин с лимфомой Ходжкина до и после ПХТ.
Имеются также и другие альтернативные методы сохранения репродуктивной функции у молодых женщин, получавших ПХТ. Основными из них являются ЭКО и криоконсервация эмбриона или криоконсервация ткани яичника [Oktay K. et al., 2000; Blumenfeld Z. et al., 2001; Callejo J., et al., 2001]. Женщинам старше 30 лет и желающим иметь ребенка следует также использовать дополнительные методы репродуктивной технологии (криоконсервация ткани яичника, эмбриона и т.д.). В данном исследовании у одной женщины произведена криоконсервация ткани яичника перед началом химиотерапии. Забор ткани яичника производился лапароскопическим доступом: бралось по 2 образца ткани яичников размером 1х1 см из каждого яичника, с последующей их криоконсервацией. Другой женщине с лимфомой Ходжкина, состоящей в браке, проведена криоконсервация эмбрионов перед началом противоопухолевого лечения. Данный метод является наиболее эффективным из всех существующих методов вспомогательных репродуктивных технологий. Однако, учитывая необходимость немедленного начала противоопухолевого лечения и наличие супруга на момент заболевания у некоторых больных лимфомой Ходжкина, ограничивает использование данного метода в полном объеме. В 2000 году Donnez J. с соавт. сделали доклад о первой беременности после ортотопической ретрансплантации криоконсервированной ткани яичника спустя 6 лет после окончания лечения лимфомы Ходжкина. В результате этого произошло рождение здорового ребенка. Несмотря на современные методы защиты яичников на фоне химиотерапии у части пациенток наступает преждевременное истощение яичников и детородная функция может быть не реализована [Игнашина Е.В. и соав, 1999; Familiari G. et al., 1993; Howel S.J. et al., 1999; Longhi A. et al., 2003]. В данном исследовании 10 женщин 2а группы обратились с жалобами на бесплодие, отсутствие менструаций, приливы и др. На основании клинико-лаборатоных исследований диагностировался синдром преждевременного истощения яичников. У них отмечались вегетативно-сосудистые проявления – приливы, потливость, слабость, головные боли. Диагностическими критериями синдрома преждевременного истощения яичников у данных женщин репродуктивного возраста, имевших в прошлом нормальную менструальную и генеративную функцию, были: вторичная аменорея длительностью от 2-х до 5 лет, повышение уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) более 40 МЕ/л при сниженном уровне Е2 (исследование проводилось не менее 2х раз), уменьшение размеров матки и объема яичников с отсутствием фолликулярного аппарата по данным ультразвукового исследования. В данном исследовании у 2-х женщин с синдромом преждевременного истощения яичников при проведении заместительной гормонотерапии фемостоном в течение 3-6 месяцев наступила беременность. У одной пациентки произведена донация яйцеклетки в рамках программы ЭКО и ПЭ, которая остается единственным надежным методом наступления беременности у данной когорты женщин. |
|||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям