Силивончик Н. Н. Статины и печень // Лечебное дело. 2009. № С. 43-54
|
|
Скачать 269.69 Kb.
|
|
Силивончик Н.Н. Статины и печень // Лечебное дело. – 2009. – № 3. – С. 43-54. СТАТИНЫ И ПЕЧЕНЬ: ПРОФИЛЬ БЕЗОПАСНОСТИ Н.Н. Силивончик, БелМАПО Статины – средства, снижающие холестерин и уменьшающие риск сердечно-сосудистых заболеваний, – используются более 20 лет и являются одними из наиболее часто прописываемых лекарств, которое принимают миллионы людей. Статины – наиболее интенсивно изучаемые фармакологические препараты в современной медицине. Безопасность – центральный предмет внимания терапии статинами со стороны медицинской прессы и потребителей. Наиболее важные побочные эффекты статинов - миопатия и бессимптомное повышение трансаминаз. В экспериментах на животных и в клинических исследованиях безопасности статинов показано минимальное повышение печеночных ферментов и на этом основании в инструкциях ко всем статинам содержится требование проведения мониторинга печеночных ферментов на фоне лечения статинами. Между тем широкое применение статинов, которые в ряде стран являются безрецептурными препаратами (например, в Республике Беларусь перечень лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача, содержит симвастатин - зокор симвахол и др.), большие постмаркетинговые исследования показали, что гепатотоксичность является редкой, а внимание, сфокусированное на повышении уровня трансаминаз на фоне статинов, абсолютно неадекватное и со временем может стать предметом обсуждения [4, 13, 57]. Исследователями делается акцент на важность при назначении статинов оценки соотношения польза-риск [5, 25]. Специалисты обращают внимание на то, что часть пациентов могут необоснованно отказываться или прекращать прием статинов из-за отклонения результатов печеночных тестов при полезном эффекте лечения статинами [14]. ^ Статины – обратимые ингибиторы микросомального фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А (HMG-CoA редуктазы), ключевого фермента каскада синтеза холестерина, конвертирующего HMG-CoA до мевалоната в печени [37]. Все статины оказывают эффекты на печень: печень является органом-мишенью для статинов, так как гепатоциты - главное место биосинтеза холестерина, продукции липопротеинов и катаболизма липопротеинов низкой плотности [5, 9, 37, 42]. В целом считается установленным, что статины могут вызывать дозозависимое отклонение печеночных тестов с 3-хкратным превышением верхней границы нормы трансаминаз при использовании высоких доз [5, 17, 51]. Хотя печеночные эффекты статинов повышаются с ростом доз, точная корреляция между дозой статинов и печеночными осложнениями не определена. Повышение трансаминаз бессимптомно и обратимо при прерывании или даже продолжении лечения [5, 42]. Повышение печеночных ферментов, вероятно, связано со снижением холестерина как таковым [37]. Редкие случаи острой печеночной недостаточности (ОПН) регистрировались в ответ на все снижающие холестерин лекарства. В отношении ловастатина частота ОПН 1 на 1,14 миллионов пациента-лет, что находится на уровне частоты идиопатической ОПН [60]. ^ К настоящему времени накоплен длительный опыт применения статинов, проведены множественные контролируемые исследования, которые позволили оценить как положительные эффекты статинов, так и побочные реакции. В исследованиях отслеживалась частота и степень повышения трансаминаз (АЛТ, АСТ), реже билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глютамилтранспептидазы (ГГТП), а также случаи ОПН. Первый из статинов – ловастатин – был введен в клиническую практику в 1986 г. и получил широкое распространение: опыт использования к 2002 г. по данным K.G. Tolman насчитывает 24 миллиона пациенто-лет [60]. Минимальное повышение АЛТ (3-хкратное превышение верхней границы) отмечен у 2,6% и 5,0% на фоне доз 20 и 80 мг. В работах последних лет исследователи на большом материале в различных группах больных с использованием различных препаратов и доз статинов регистрировали частоту увеличения активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающую верхнюю границу нормы, в 0-0,1-1,2-2% случаев (сводные данные J. Shepherd, 2006) [51]. В табл. 1 приведены результаты наиболее крупных исследований безопасности статинов. Таблица 1 ^
Ряд исследований посвящен анализу взаимосвязи частоты побочных эффектов и дозы статинов. Так, согласно результатам мета-анализа (50 исследований, 5924 пациента) безопасности различных доз аторвастатина (10, 20, 40 и 80 мг/сут.) имеется зависимость между частотой печеночных побочных эффектов и дозой: частота подъема трансаминаз была – соответственно - 0,1%, 0%, 0,2%, 0,5% (в группах плацебо – 0,2%) [26]. Вместе с тем в процессе многоцентрового рандомизированного исследования the Treating to New Targets (TNT) показано, что побочные эффекты (подъем печеночных ферментов) на фоне приема дозы аторвастатин 80 мг/сут. и 10 мг/сут. не отличались [52]. Особую важность представляют серьезные побочные эффекты в отношении статинов, в первую очередь ОПН. Мета-анализ с учетом данных MedLine/EMBASE, базы Cochrane Collaboration, включающий 18 исследований (36061 пациент; 301062 человеко-лет) показал, что серьезные побочные эффекты статинов сопоставимы с плацебо [53]. По данным J. Shepherd (2006) в случаях повышения печеночных ферментов на фоне статинов прогрессирование до гепатита или ОПН не наблюдалось [51]. M. Law et al. (2006) сообщает о частоте ОПН как 1 случай на 1 миллион человек-лет приема статинов [35]. The Statin Assessment Conference of the National Lipid Association сопоставила старые и новые данные по побочным эффектам статинов: частота ОПН в США казалась сопоставимой с таковой в общей популяции [24]. Показано, что режимы интенсивной липид-снижающей терапии статинами (более 100 мг/сут.) у пациентов высокого риска сердечно-сосудистых событий безопасны в отношении печеночных эффектов (сводные данные P.H. Jones, 2006) [29]. Таким образом, абсолютная частота побочных эффектов статинов по данным клинических исследований очень низкая. Большинство отклонений не требуют отмены терапии или требуют только ее прерывания. Монотерапия статинами в целом хорошо переносится с небольшой частотой побочных эффектов. Поскольку статины прописываются на долговременной основе, а пациенты могут принимать другие препараты, обращается внимание на возможное взаимодействие. ^ В рамках данной проблемы рассматривается ряд вопросов относительность безопасности применения цитостатиков при отдельных заболеваниях печени и в специальных клинических ситуациях. Исходное повышение уровня печеночных ферментов Известны результаты двух когортных исследований риска применения статинов у пациентов с базальным повышенным уровнем печеночных ферментов без учета характера заболевания печени (табл. 2). Таблица 2 ^ при исходном повышенном уровне трансаминаз
Результаты исследования показали, что у пациентов с повышенным базальным уровнем трансаминаз риск гепатотоксичности при назначении статинов не увеличивался. Частота побочных эффектов оказалась низкой и не превышала таковую у пациентов с нормальным уровнем ферментов [13]. Заболеваниях печени со вторичной гиперлипидемией Вторичная гиперлипидемия типична для холестатических болезней печени, в том числе для первичного билиарного цирроза печени (ПБЦ). Известны результаты двух небольших исследований применения симвастатина для коррекции гиперлипидемии при ПБЦ, авторы которых показали редукцию уровня холестерина, безопасность лечения и даже снижение активности лабораторных маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП) [20, 47]. Не смотря на это использование статинов для коррекции вторичной гиперлипидемии при холестатических заболеваниях печени правилом не является [5]. Индуцированная иммуносупрессивной терапией гиперхолестеринемия по данным специалистов является частым осложнением после трансплантации печени, а также почки и сердца [43, 65]. Показана безопасность применения статинов под контролем печеночных тестов для коррекции гиперлипидемии у этой категории пациентов, несмотря на проблемы лекарственного взаимодействия. Так, P.J. Taylor et al. (2004), R. Zachoval et al. (2001) у больных после трансплантации печени с посттрансплантационной гиперлипидемией, получавших циклоспорин или такролимус, при добавлении аторвастатина или правастатина не обнаружили изменения фармакокинетики циклоспорина и побочных эффектов [58, 65]. Неалкогольная жировая болезнь печени Неалкогольная жировая болезнь печени (НАЖБП), в том числе неалкогольный стеатогепатит (НАСГ) - печеночная манифестация метаболического синдрома. В настоящее время отсутствует специальная терапия НАСГ, в клинической практике применяются традиционные препараты с потенциальными положительными эффектами в отношении печени и предпринимаются попытки использования препаратов, воздействующих на инсулинорезистентность и обмен липидов. К настоящему времени выполнено ограниченное число исследований эффективности и безопасности статинов для лечения НАСГ (табл. 3). Таблица 3 ^ при неалкогольном стеатогепатите
Полученные результаты указывают на эффективность и безопасность применения статинов при НАСГ. Пока эти результаты можно рассматривать лишь в контексте допустимости применения статинов для профилактики сердечно-сосудистых заболеваний на фоне НАЖБП при сопоставлении пользы и риска. Для широкого применения статинов в лечении НАСГ достаточная доказательная база пока отсутствует. По мнению G. Anfossi et al. (2004) положительный эффект статинов преодолевает риск побочных печеночных эффектов при сопровождающемся дислипидемией НАСГ у пациентов с инсулинорезистентностью [5] Другие заболевания печени Считается, что при диффузных болезнях печени метаболизм статинов нарушен. Пациенты с острыми диффузными болезнями печени вирусной, алкогольной или другой этиологии не получают статины до нормализации печеночных ферментов. В терминальной стадии диффузных болезней печени статины противопоказаны. Больные хроническими гепатитами по мнению могут получать статины если риск кардиоваскулярных болезней повышен и возможен контроль печеночных функций [5]. Рекомендации Республиканского научно-практического центра «Кардиология» и Белорусского научного общества терапевтов (2006г.) в качестве противопоказаний к назначению статинов называют заболевания печени [2]. Между тем известные единичные исследования применения статинов при циррозе печени (ЦП), гепатоцеллюлярном раке (ГЦП), вирусном гепатите С, продемонстрировавшие положительные эффекты статинов. Так C. Zafra et al. (2004) в рандомизированном контролируемом исследовании применения симвастатина (40 мг/сут.) у больных ЦП показали улучшение печеночного кровотока благодаря усилению продукции оксида азота (NO) [66]. S. Kawata et al. (2001) в рандомизированном контролируемом исследовании применения правастатина у больных с ГЦР, леченных транскатетерной артериальной эмболизацией, показали достоверное увеличение выживаемости и возможность использования правастатина в качестве адьювантной терапии [30]. Эти исследователи, также как и K Gibson et al. (2005), применявший статины у больных с вирусным гепатитом С, не зарегистрировали достоверного повышения печеночных ферментов на фоне статинов [22] Желчнокаменная болезнь Ряд исследователей изучали применение статинов в отношении различных факторов желчнокаменной болезни (ЖКБ), преимущественно синтеза желчных кислот, концентрации холестерина и урсодезоксихолевой кислоты (УДХК) в желчи (табл. 4). Таблица 4 ^ при неалкогольном стеатогепатите
В процессе применения статинов у больнызх с ЖКБ побочных печеночных эффектов не отмечено. ^ Статины в повседневной клинической практике очень часто назначаются совместно с другими препаратами, особенно у людей старшего возраста, которые обычно принимают несколько препаратов различных групп, что в силу особенностей печеночного метаболизма лекарств ставит проблему лекарственного взаимодействия [64]. Согласно руководству the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (США) при общей безопасности статинов мягкие и транзиторные побочные реакции чаще отмечаются при совместном применении с другими препаратами, метаболизирующимися цитохромом Р-450 [14]. Роль системы печеночных энзимов цитохром Р-450 Все статины за исключением правастатина метаболизируются благодаря печеночному метаболизму энзимов цитохрома Р-450, который является главным катализатором окисления лекарств. Различные статины взаимодействуют с разными ферментами, что может изменять или нарушать их элиминацию [8, 10, 17]. Так, семейство энзимов CYP3A метаболизирует ловастатин, симвастатин, аторвастатин, CYP2C9 метаболизирует флувастатин [64]. CYP3A4 обеспечивает метаболизм около 60% лекарств. Концентрация в плазме и риск токсичности статинов, особенно миотоксичности, существенно повышаются на фоне сильных ингибиторов CYP3A4 (итраконазол, эритромицин) [10]. Итраконазол может повышать влияние симвастатина и его активных метаболитов в 10 раз. Слабые или умеренные ингибиторы CYP3A4 (верапамил, дилтиазем) могут применяться с осторожностью с малыми дозами CYP3A4-зависимых статинов [17]. Тиенопиридины, в том числе клопидогрель, метаболизируется CYP3A4 и могут взаимодействовать со статинами [44]. Статины повышают концентрацию варфарина и дигоксина, что требует клинического мониторинга. Циклоспорин ингибирует CYP3A4 и другие транспортные системы печени, эффекты циклоспорина могут повышать концентрацию статинов в плазме и риск их миотоксичности [45]. Флувастатин метаболизируется CYP2C9, его экспозиция повышается в 2 раза на фоне ингибиторов CYP2C9 [8, 45]. Сок грейпфрута ответственен за взаимодействие лекарств. Флаваноиды и дериваты фурокумарина такие как нарингенин и бергамоттин участвуют в ингибировании метаболизма лекарств. Показано, что бергамоттин ингибирует метаболизм симвастатина [36]. Если имеется необходимость в сочетании статинов с известными ингибиторами их метаболизма, необходим особенно строгий мониторинг [42, 64]. Взаимодействие с другими липид-модифицирующими средствами Липид-снижающие препараты могут взаимодействовать между собой. Так, комбинация статинов с фибратами может стать причиной серьезных осложнений: фибраты стимулируют окисление жирных кислот и ассоциируются с побочными эффектами, в том числе подъемом печеных ферментов [42, 45]. В табл. 5 приведены результаты контролируемых исследований и отчета Food and Drug Administration (FDA) о безопасности сочетанного применения липид-модифицирующих препаратов разных фармакологических групп. Таблица 5 ^
Исследователи отмечают низкую частоту побочных эффектов комбинированной липид-снижающей терапии, сопоставимую с таковой изолированного приема препаратов. Так, на основании отчета Food and Drug Administration (FDA) о побочных эффектах комбинации ловастатин / ниацин сделан вывод, что комбинация безопасна и может быть внесена в национальные рекомендации [3]. ^ Существует различные рекомендации относительно базового исследования и мониторинга печеночных ферментов при лечении статинами, которые меняются и не основываются на данных клинической практики [54]. Так, FDA предписывает указывать в инструкциях по применению статинов требование определять печеночные тесты до начала и через различные в зависимости от препарата интервалы в течение лечения [4]. Между тем The National Lipid Association’s Statin Assessment Task Force (США) на основании анализа широкого использования статинов считает, что побочные эффекты не требуют рутинного мониторинга печени, но рекомендуются у пациентов с имеющимися симптомами поражения печени [41]. Согласно руководству the American College of Physicians относительно контроля липидов у больных сахарным диабетом 2 типа при лечении статинами рутинный мониторинг функциональных печеночных тестов не рекомендуется за исключением специальных ситуаций [36]. К настоящему времени наряду с огромным количеством исследований безопасности статинов проведены специальные когортные исследования по мониторингу лечения статинами, в результате которых показано, что в течение от 6 до 42 месяцев отклонения хотя бы одного печеночного теста отмечалось у 0,3-1,0% больных (табл. 6). Таблица 6 ^
The Program on the Surgical Control of the Hyperlipidemias (США) предполагала изучение билирубина, ЩФ, АСТ у 373 пациентов, получивших интервенционное лечение, затем через 3 месяца, далее ежегодно первые 5 лет и через 7 или 10 лет приема статинов [12]. Установлено, что отклонение общего билирубина было у 7 пациентов контрольной группы (1,68%) и 34 группы лечения (9,16%, Р=0,001), ЩФ у 28 из 378 контрольной группы (7,41%) и 41 из 326 группы лечения (12,58%, Р=0,0214), АСТ у 102 из 412 контрольной группы (24,76%) и 161 из 372 группы лечения (43,28%, Р=0,001). Трехкратное превышение верхней границы нормы не отмечено ни в одном случае билирубина и ЩФ, и у 3 из контрольной группы и 5 из группы лечения. K.G. Tolman et al. (2002) исследовали результаты рутинного скрининга аминотрансфераз на уровне первичной медико-санитарной помощи с использованием компьютеризированных медицинских протоколов (Бостон, США). Были идентифицированы все пациенты, получавшие в 1998 г. статины (1194 человек, у 1014 хотя бы один раз были исследованы лабораторные тесты). У 1,0% было достоверное повышение трансаминаз и у 0,5%) – умеренное, но ни в одном случае его достоверно нельзя было связать с приемом статинов [60]. Это исследование подвергает сомнению обоснованность рутинного исследования трансаминаз у потребителей статинов. Российские рекомендации, разработанные Комитетом экспертов Всероссийского научного общества кардиологов с учетом Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике (Eur. Heart J.; 24: 1601-1610) предусматривают прекращение приема статинов, если уровень хотя бы одного из тестов (АлАТ, АсАТ, ГГТП) при двух последовательных измерениях превышает в 3 раза верхние пределы нормальных значений; в случаях более умеренного повышения ферментов достаточно ограничиться снижением дозы препаратов [1, 21]. Обычно в течение короткого времени показатели ферментов возвращаются к норме, и лечение можно возобновить либо тем же препаратом в меньшей дозе, либо любым другим статином. Рутинный мониторинг не является эффективным в отношении предупреждения серьезных поражений печени, в том числе ОПН, преимущественно из-за их чрезвычайной редкости и плохой предсказательной ценности минимального повышения АЛТ [60]. Анализ литературных данных относительно безопасности статинов в отношении печени позволяет заключить, что:
Литература
|
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям