^
В процедуру подтверждающей диагностики галактоземии нами было включено определения активности фермента Г-1-ФУТ в пятнах высушенной крови и в цельной крови, а также ДНК-диагностика с целью выявления наиболее распространенных мутаций в гене GALT и полиморфного варианта Дуарте, приводящего к снижению активности фермента.
На первом этапе работы определена активность фермента Г-1-ФУТ в пятнах высушенной крови и цельной гепаринизированной крови в контроле (n=166), у пациентов с классической галактоземией (n=15) и у гетерозиготных носителей (n=65) (рис. 3).
^
Оценка межгрупповых различий с использованием непараметрических критериев Крускала-Уоллиса и Ньюмана-Кейлса показала, что активность Г-1-ФУТ, измеренная в цельной крови, достоверно различается в сравниваемых группах.
Для определения отрезной точки использован метод ROC-анализа. Из данных ROC-анализа следует, что оптимальной отрезной точкой (cut-offопт=max(Sek+Spk)), обеспечивающей максимум чувствительности и специфичности метода для пятен крови, является точка, соответствующая активности Г-1-ФУТ < 2,5 Е/гHb (чувствительность – 100%, специфичность – 92%). Оптимальной отрезной точкой для цельной крови является точка, соответствующая активности Г-1-ФУТ < 1,3 Е/гHb (чувствительность – 100%, специфичность – 100%). Из данных ROC-анализа следует, что для подтверждающей диагностики классической галактоземии оптимальным является определение активности Г-1-ФУТ в цельной крови, так как данный метод является более чувствительным и специфичным, по сравнению с определением Г-1-ФУТ в высушенных пятнах крови.
С целью применения ДНК-диагностики в качестве одного из подтверждающих тестов проведен анализ частоты и спектра мутаций у 43 пациентов с галактоземией тип 1 из европейской части России. В результате работы определено 77 мутантных аллелей, что составляет 89,5%. 4 мутации не удалось обнаружить из-за отсутствия достаточного количества биологического материала пациентов.
Мутация р.Gln188Arg (Q188R) является наиболее распространенной среди российских пациентов с галактоземией тип I. Две ранее не описанные мутации p.Glu352Gln (E352Q) и p.Leu358Pro (L358P) обнаружены у трех пациентов из исследуемой выборки: у двух в сочетании с мутацией Q188R (E352Q/Q188R и L358P/Q188R) и у одного в сочетании друг с другом (E352Q/ L358P).
Среди редких мутаций, обнаруженных у пациентов, пять уже были описаны ранее (IVS3+2a->g, p.Phe95Leu, p.Met142Lys, p.Trp316Term, p.Arg333Trp), а две описаны впервые (p. Leu 264 Pro, p.Tyr286Term).
Подтверждающая диагностика галактоземии тип 1 должна включать как определение активности фермента, так и скрининг на наиболее частые мутации и вариант Дуарте. Исходя из полученных данных на первом этапе наиболее целесообразно проведение ДНК-диагностики следующих мутаций в гене GALT: р.Gln188Arg, p.Lys285Asn, IVS3-2a->c, p.Met142Lys, p.Leu358Pro, составляющие в совокупности 82,1% мутантных аллелей и p.Asn314Asp (N314D, вариант Дуарте).
На основании полученных данных, предлагается следующий алгоритм подтверждающей диагностики галактоземии тип 1 (рис. 4).
^
Применение алгоритма подтверждающей диагностики для массового скрининга
Данный раздел работы проводился совместно с Московским центром неонатального скрининга. За период с ноября 2006 по декабрь 2008 года в г.Москве обследовано 216938 новорожденных на галактоземию. После определения концентрации тотальной галактозы было выявлено 127 новорожденных с положительными результатами ретеста. В 98 случаях активность Г-1-ФУТ оказалась выше отрезной точки, таким образом, диагноз галактоземии тип 1 был исключен. Из них при ДНК-тестировании на частые мутации выявлено 15 случаев с генотипом галактоземия/Дуарте (G/D) и 12 случаев с генотипом галактоземия/нормальный аллель (G/N).
Диагноз галактоземии подтвержден в 4 случаях. У одного пациента определение активности фермента не проводилось, и диагноз галактоземии подтвержден методами ДНК анализа (генотип Q188R/Q188R). У 3 других пациентов выявлена низкая активность фермента (0,54; 0,20 и 0,04 Е/гHb) и установлены генотипы (Q188R/L358P; Q188R/Q188R и Q188R/Q188R, соответственно).
Результаты представлены в таблице 5.
Таблица 5. Результаты скрининга на галактоземию в г.Москве
^
|
216938
|
Положительный ретест
|
127
|
Пришло на подтверждающую диагностику
|
113
|
Диагноз классическая галактоземия подтвержден
|
4
|
Диагноз классическая галактоземия исключен
|
70
|
Выявлено гетерозиготное носительство заболевания
|
10
|
Выявлен генотип Дуарте/галактоземия
|
26
|
Проведен полный анализ гена GALT(активность Г-1-ФУТ ниже отрезной точки, при ДНК-тестировании не выявлено частых мутаций), диагноз классическая галактоземия исключен
|
3
|
В оставшихся 11 случаях активность Г-1-ФУТ оказалась ниже отрезной точки, из них, при ДНК-тестировании на частые мутации в 8 случаях выявлена одна частая мутация, в 3 случаях частых мутаций не идентифицировано. При проведении секвенирования других изменений в гене не выявлено. Таким образом, диагноз классической галактоземии подтвержден не был.
Всего при проведении ДНК-диагностики выявлено 26 случаев с генотипом G/D, 10 случаев с генотипом G/N и 6 случаев с генотипом D/D (средняя активность Г-1-ФУТ в цельной крови 1,85 + 0,55; 3,55 + 0,77 и 3,78 + 1,45 Е/гHb, соответственно).
Также с помощью критерия Ньюмана-Кейлса проведена оценка межгрупповых различий (группы разделялись по генотипу) по уровню тотальной галактозы, полученной при скрининге, и по активности Г-1-ФУТ, измеренной при подтверждающей диагностике.
На основании полученных данных установлено, что по уровню тотальной галактозы достоверно отличается от других групп только группа новорожденных с генотипом галактоземия/галактоземия (G/G), остальные группы не имеют статистически достоверных различий. По активности Г-1-ФУТ все группы достоверно различаются между собой, за исключением групп G/N и D/D, которые не имеют статистически достоверных различий между собой.
Высокая частота встречаемости генотипа G/D среди новорожденных с повышенным уровнем галактозы, а также статистически достоверные отличия пациентов с этим генотипом по активности Г-1-ФУТ, свидетельствует о влиянии данного генотипа на метаболизм галактозы и на активность Г-1-ФУТ.
^
При проведении неонатального скрининга в Российской Федерации принят пороговый уровень галактозы в сухих пятнах крови 7,2 мг/дл. Исследование, проведенное в рамках программы массового скрининга в г.Москве показывает, что на подтверждающую диагностику галактоземии поступает большое число пациентов (31,8%), у которых выявляют либо гетерозиготное носительство мутантного аллеля (8,8%) или вариант галактоземии-Дуарте (23%). При этом пациенты, имеющие данные генотипы, не нуждаются в назначении диеты, а семья подвергается необоснованному стрессу.
В табл. 6 приведены среднее значение и стандартное отклонение для 6 групп: пациентов с классической галактоземией (G/G), галактоземией Дуарте (G/D), носителей мутантного аллеля галактоземии (G/N), носителей (D/N) и гомозигот по варианту Дуарте (D/D) и новорожденных у которых не было выявлено изменений в гене GALT и был нормальный уровень фермента, но уровень галактозы был выше отрезной точки (N/N).
^
Генотип
|
Число обследованных
|
Ср.зн. уровня галактозы (мг/дл)
|
^
|
Доверительный
интервал среднего
|
G/G
|
25
|
69,30
|
19,3
|
7,5
|
G/D
|
47
|
9,84
|
5,35
|
1,53
|
G/N
|
30
|
10,92
|
4,87
|
1,74
|
D/D
|
10
|
11,20
|
3,23
|
2,00
|
D/N
|
24
|
12,29
|
11,32
|
4,53
|
N/N
|
37
|
9,71
|
1,95
|
0,63
|
Проведенный ROC-анализ показывает, что отрезная точка, соответствующая максимальной чувствительности и специфичности относится к уровню галактозы– 20-25 мг/дл. Повышение отрезной точки при проведении ретеста до концентрации 20 мг/дл позволяет увеличить положительную прогностическую ценность (ППЦ) до 78%, специфичность до 95% (табл. 7).
^
^
|
ИО
|
ЛО
|
ИП
|
ЛП
|
Чув-ть
(%)
|
Сп-ть
(%)
|
ППЦ
(%)
|
≤ 10
|
80
|
0
|
25
|
68
|
100
|
54
|
27
|
≤15
|
125
|
0
|
25
|
23
|
100
|
84
|
52
|
≤ 20
|
141
|
0
|
25
|
7
|
100
|
95
|
78
|
≤ 25
|
142
|
0
|
25
|
6
|
100
|
96
|
81
|
≤ 30
|
146
|
1
|
24
|
2
|
96
|
99
|
96
|
≤ 35
|
147
|
1
|
24
|
1
|
96
|
99
|
96
|
≤40
|
147
|
2
|
23
|
1
|
92
|
99
|
96
|
Примечание: ИО – истинноотрицательные, ЛО – ложноотрицательные, ИП – истинноположительные, ЛП – ложноположительные, ППЦ – положительная прогностическая ценность.
Таким образом, на основании проведенного анализа по определению уровня галактозы, в образцах, полученных в центре неонатального скрининга г. Москвы, а также результатов обследования больных с галактоземией из других регионов Российской Федерации, можно сделать заключение о необходимости изменения порогового значения уровня галактозы при проведении неонатального скрининга до более высоких цифр. Однако для установления более точного значения отрезной точки необходимо проведения обобщенного анализа результатов массового скрининга на галактоземию во всех регионах РФ.
Заключение
Основной целью настоящей работы являлись изучение относительных частот и спектра семи групп наследственных болезней обмена веществ, а также оптимизация методов их биохимической и молекулярно-генетической диагностики для усовершенствования программ массового и селективного скрининга на наследственные болезни обмена веществ. В исследовании обобщен многолетний опыт работы лаборатории наследственных болезней обмена веществ ФГБУ «МГНЦ» РАМН, проведен анализ относительных частот отдельных подклассов НБО на репрезентативной выборке пациентов и определены частоты отдельных нозологических форм из подкласса ЛБН на основании учета числа новых случаев заболевания за 10-летний период.
С целью совершенствования уже существующих программ массового скрининга в ходе исследования разработан алгоритм подтверждающей диагностики галактоземии тип 1, который позволяет снизить число ложноположительных результатов при проведении тестирования.
Проведенный селективный скрининг на НБО методом тандемной масс-спектрометрии в отделениях психоневрологии позволил определить вклад этих групп болезней в общую структуру патологии нервной системы у детей раннего возраста, доказана необходимость обследований пациентов на эти заболевания, учитывая, что некоторые из них поддаются эффективному лечению. В ходе селективного скрининга диагноз НБО подтвержден у 119 пациентов, 5 нозологических форм впервые диагностированы в практике отечественной медицины.
В работе изучена частота наиболее распространенных мутаций при 14 формах НБО и разработаны простые ДНК-тесты для их выявления.
В ближайшем будущем следует ожидать расширения программ массового тестирования на наследственные болезни обмена веществ, что невозможно проводить без создания протоколов и алгоритмов подтверждающей диагностики. Полученные результаты создают базу для оптимизации программ селективного и массового скрининга на эти заболевания.
ВЫВОДЫ
Определены спектр и относительные частоты 7 групп НБО в выборке российских больных (n=370) за период 2004-2009гг. Наиболее представленными группами в выборке больных, обследованных в МГНЦ РАМН, являются лизосомные болезни накопления (48%) и митохондриальные заболевания (18%). Число пациентов с нарушениями межуточного метаболизма – аминоацидопатиями (без ФКУ), органическими ацидуриями и дефектами митохондриального β-окисления - значительно ниже, и составляет 2%, 7% и 4%, соответственно.
Определены спектр и относительные частоты отдельных форм болезней в группе лизосомных болезней накопления и митохондриальных болезней. Наиболее частыми в группе лизосомных болезней накопления (n= 902) являются мукополисахаридозы (42,1%) и липидозы (35%), среди нозологических форм преобладает болезнь Гоше (25%). Наиболее частыми нозологическими формами в группе митохондриальных болезней (n=176) являются атрофия зрительных нервов Лебера (35%), и синдром Ли (20%).
Частота новых случаев заболеваний из группы лизосомных болезней накопления в европейской части России (Центральный федеральный округ) составила 5,22 на 100 000 новорожденных (1:19937), заболеваемость в расчете на 100 000 новорожденных составила: мукополисахаридоз тип I - 0,82 (95% ДИ 0,552-1,089), мукополисахаридоз тип II -0,74 (95% ДИ 0,478-1,075), болезнь Гоше -0,93 (95% ДИ 0,790-1,070), GM1-ганглиозидоз -0,58 (95% ДИ 0,117-1,052).
Для биохимических программ селективного скрининга на НБО методом тандемной масс-спектрометрии определены референсные значения 20 аминокислот и 32 ацилкарнитинов в крови в трех возрастных группах. Определены новые диагностически значимые соотношения параметров для недостаточности длинноцепочечной 3-гидрокси-ацил-КоА дегидрогеназы и среднецепочечной ацил-КоА дегидрогеназы, (С18ОН+С18:1ОН+С16ОН)/С0 и (С6+С8+С10:1)/(С16+С18+С18:1) соответственно, применение которых повышает чувствительность, специфичность и положительную прогностическую ценность метода тандемной масс-спектрометрии для диагностики этих заболеваний.
Разработаны биохимические тесты для диагностики пероксисомных болезней, микрометоды определения глутаровой, оротовой кислот и сукцинилацетона методом высокоэффективной жидкостной хроматографии - тандемной масс-спектрометрии.
Для 14 разных форм НБО показано наличие мажорных мутаций, что позволяет применять простые методы ДНК-анализа (ПЦР-ПДРФ-анализ, SSCP-анализ) на первом этапе подтверждающей диагностики этих заболеваний.
Для диагностики галактоземии тип 1 был создан биочип, который позволяет определять 14 мутаций и полиморфизмов в гене ^ .
При селективном скрининге 5205 пациентов детских психо-неврологических отделений в возрасте 8 дней - 5лет на НБО методом тандемной масс-спектрометрии выявлено 119 больных (2,3%), из них с аминоацидопатиями – 39 (33%), с органическими ацидуриями – 62 (52%), с дефектами митохондриального β-окисления – 18 (15%).
Для массового скрининга новорожденных создан алгоритм подтверждающей диагностики галактоземии тип 1, включающий определение активности фермента и молекулярно-генетический анализ. Определены оптимальные отрезные точки активности Г-1-ФУТ для пятен крови, < 2,5 Е/гHb (чувствительность – 100%, специфичность – 92%), для цельной крови < 1,3 Е/гHb (чувствительность – 100%, специфичность – 100%), охарактеризован спектр мутаций у российских пациентов с галактоземией тип 1, показано преобладание мутаций Q188R (57%), K285N (15%) .
Проведенный анализ уровня тотальной галактозы у пациентов с классической галактоземией, галактоземией-Дуарте и вариантом Дуарте-Дуарте показал, необходимость изменения отрезной точки тотальной галактозы для снижения числа ложноположительных результатов тестирования при проведении неонатального скрининга в популяциях РФ.
^
Для рационального планирования сети региональных и федеральных центров по диагностике и лечению НБО необходимо внедрение в практическое здравоохранение системы регистрации новых случаев заболеваний, выявленных при проведении массового и селективного скрининга.
Для повышения эффективности неонатального скрининга на галактоземию целесообразно внедрить в практическое здравоохранение разработанный в ходе исследования алгоритм проведения скрининга и подтверждающей диагностики с учетом биохимических и молекулярно-генетических данных.
На основе полученных данных рекомендуется провести определение уровней пороговых концентраций галактозы в выборке больных из всех регионов России для коррекции отрезной точки, что позволит уменьшить количество детей, нуждающихся в подтверждающей диагностике и будет способствовать снижению экономических затрат на проведение неонатального скрининга на галактоземию.
Рекомендуется проведение селективного скрининга на НБО больных детских психо-неврологических стационаров методом тандемной масс-спектрометирии.
Для первого этапа лабораторной диагностики пероксисомных болезней рекомендуется определение уровня ОДЦЖК, что позволяет дифференцировать данные заболевания от других наследственных дегенеративных болезней со сходной клинической картиной
При 14 НБО (синдром Ли, атрофия зрительных нервов Лебера, синдром Альперса, галактоземия тип 1, тирозинемия тип 1, глутаровая ацидурия тип 1, недостаточность биотинидазы, недостаточность трифункционального белка , гликогеноз тип 1а, гликогеноз тип 1в, болезнь Баллера тип 2, болезнь Краббе, алькаптонурия, лейкоэнцефалопатия с поражением ствола и высоким уровнем лактата при МР-спектроскопии) рекомендуется тестирование на мажорные мутации. Данный метод обладает высокой диагностической значимостью и рекомендуется для первого этапа подтверждающей молекулярно-генетической диагностики этих заболеваний.
Включить в стандарты подготовки врачей разных специальностей (генетиков, неврологов, педиатров) в учреждениях высшего и последипломного медицинского образования информацию о новых методах диагностики НБО.
^
Статьи, опубликованные в изданиях, рекомендованных ВАК МОН РФ.
Мальберг С.А, Маслова О.И., Шередярова Т.Ч., Захарова Е.Ю., Метященко Е.П., Сурсолова П. А. Синдром Кернс-Сейра // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 1997. Т. 97, №8. С. 53-57.
Краснопольская К.Д, Захарова Е.Ю., Современные достижения в диагностике и профилактике митохондриальных болезней // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 1998. №8. С.49-51,
Яхно Н.Н., Нечкина Н.П., Помытко Н.П., Усачева Е.Л., Захарова Е.Ю., Воскобоева Е.Ю., Покровская А.Я. Случай синдрома MELAS // Неврологический журнал. 1998. №5. С. 14- 20.
Краснопольская К.Д., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю., Покровская А.Я., А.С.Петрухин. Клинический полиморфизм митохондриальных болезней при недостаточности цитохром С оксидазы // Неврологический журнал. 1999. №1. С. 11-16.
Краснопольская К.Д., Букина Т.М., Ахунов В.С., Евдокименков В.Н., Захарова Е.Ю., Покровская А.Я., Воскобоева Е.Ю., Шехтер О.В., Тишканина С.В., Мытникова Е.А., Погорелов А.Г. Программа диагностики и профилактики наследственных болезней обмена клеточных органелл // Вестник РАМН. 1999. №11. С. 16-22.
Яхно Н.Н., Краснопольская К.Д., Жученко Т.Д., Торопина Г.Г., Шварева И.С., Лавров А.Ю., Захарова Е.Ю., Голубева В.В., Ерпылова Р.М. Синдром MERRF (митохондриальная энцефаломиопатия с "рваными" красными волокнами) // Неврологический журнал. 2000. № 4. С.23-29.
Казанцева Л.З., Сухоруков В.С., Николаева Е.А., Захарова Е.Ю., Семячкина С.В., Тозлиян Е.В., Яблонская М.И Клинические проявления, диагностика и лечение митохондриальной миопатии с офтальмоплегией, обусловленной делецией митохондриальной ДНК // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2002. № 2. С. 22-26.
Захарова Е.Ю., Руденская Г.Е., Карлова И.З., Адарчева Л.С., Михайлова Е.Н.. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: ДНК-диагностика и клинико-генетические сопоставления в 12 семьях // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2003. № 7. С. 44-50.
Воскобоева Е.Ю., Захарова Е.Ю., Байдакова Г.В., Диагностика наследственной галактоземии типа I // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, № 10. С. 407-408.
Новиков П.В., Семячкина А.Н., Курбатов М.Б., Улас В.Ю., Захарова Е.Ю., Букина А.М. Ганглиозидоз II типа (Синдром Дерри) у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2003. № 6. С. 46-50.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина А.М., Ильина Е.С., Покровская А.Я., Федонюк И.Д., Бембеева Р.Ц., Петрухин А.С. «Случай лейкодистрофии Канавана Ван Богарта-Бертрана» // Журнал неврологии и психиатрии им. Корсакова. 2004. №4. С. 49-55.
Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л. Дифференциальная диагностика лейкодистрофий // Медицинская генетика. 2004. №10. С. 453-459.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Адарчева Л.С., Михайлова Е.Н., Карлова И.З. Наследственная атрофия зрительных нервов Лебера: неврологические и другие внеглазные проявления // Журнал неврологии и психиатрии им.С.С.Корсакова. 2004. № 2. С. 38-42.
Е. М. Орлова, А. М. Букина, Е. Ю. Захарова, Э. С. Кузнецова, В. А. Петеркова Критерии диагностики аутоиммунного полигландулярного синдрома 1-го типа // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2005. №5. С. 12-15.
Михайлова С.В., Петрухин А.С., Захарова Е.Ю., Дунаевская Г.Н., Букина Т.М., Холин А.А., Миронов М.Б. , Волкова Э.Ю. Случай поздне-инфантильной формы GM-2 ганглиозидоза // Неврологический журнал. 2005. №1. C. 22-27.
Михайлова С.В. , Ильина Е.С. , Захарова Е.Ю. , Байдакова Г.В. , Бембеева Р.Ц., Шехтер О.В., Захаров С.Ф. Множественная карбоксилазная недостаточность, обусловленная мутациями в гене биотинидазы // Медицинская генетика. 2005. №2. C. 633-638.
Байдакова Г.В., Букина А.М., Гончаров В.М., Шехтер О.В., Букина Т.М., Покровская А.Я., Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Федонюк И.Д., Колпакчи Л.М., Семыкина Л.И., Ильина Е.С. Диагностика наследственных болезней обмена веществ на основе сочетания методов тандемной масс-спектрометрии и энзимодиагностики // Медицинская генетика. 2005. №1. С.28-33.
Мазанкова Л.Н., Солониченко В.Г., Попова М.В., Куликова М.А., Котлукова Н.П., Захарова Е.Ю., Букина Т.М., Жарова Е.Л., Сорока С.Г. Трудности диагностики болезни Помпе у детей грудного возраста // Педиатрия. 2005. №6. С.89-92.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С., Колпакчи Л.М., Букина Т. М., Ильина Е.С., Ахунов В.С. Дисмиелинизирующие заболевания нервной системы у детей. Болезнь Краббе. Три «маски» одной нозологической формы // Неврологический журнал. 2005. №5. С.13-17.
Повалко Н.Б., Захарова Е.Ю., РуденскаяГ.Е. Мутации мтДНК при атрофии зрительных нервов Лебера в российских семьях // Медицинская генетика. 2006. № 8. С. 24-29.
Захарова Е.Ю., Повалко Н.Б., Цыганкова П.Г. Особенности ДНК-диагностики болезней дыхательной цепи митохондрий // Медицинская генетика. 2006. № 10. С. 38-43.
Ломоносова Е.З.,.Руденская Г.Е, Шехтер О.В., Михайлова С.В., Галкина В.А., Захарова Е.Ю. Клинико-генеалогические, биохимические и молекулярно-генетические характеристики Х-сцепленной адренолейкодистрофии // Медицинская генетика. 2006. № 6. С. 38-47.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Букина А.М., Букина Т.М., Семыкин С.Ю. Нейролипидозы с поздним началом // Медицинская генетика. 2006. №10. С. 33-38 .
Николаева Е.А., Яблонская М.И., Барсукова П.Г., Захарова Е.Ю., Новикова И.М., Новиков П.В. Болезнь Лея, обусловленная мутацией гена SURF1: диагностика и подходы к терапевтической коррекции // Педиатрия. 2006. №2. С. 27-31.
Семячкина А.Н., Новиков П.В., Воскобоева Е.Ю., Захарова Е.Ю., Букина Т.М. Мукополисахаридозы у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2007. № 4. С.22-29.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Банин А.В., Волкова Г.И., Брюсова И.Б., Бобылова М.Ю., Рассказчикова И.В Байдакова Г.В., Петрухин А.С., Шехтер О.В., Ильина Е.С. Глутаровая ацидурия тип 1: клиника, диагностика и лечение // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2007. № 10. С.4-12.
Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Шехтер О.В., Дадали Е.Л., Петрухин А.С., Повалко Н.Б. Нарушения биогенеза пероксисом // Медицинская генетика. 2008. №1. С. 4-7.
Захарова Е.Ю. Лечение лизосомных болезней накопления // Вопросы гематологии/онкологии и иммунопатологии в педиатрии. 2008. Т.7, №4. С. 27-33.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Букина Т.М., Волкова Э.Ю., Козлов А.С. Болезнь Нимана—Пика, тип С (ювенильный дистонический липидоз) // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова. 2008. № 5. С. 76-79.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю. , Михайлова С.В. Наследственные болезни ЦНС: новое в диагностике и медико-генетическом консультировании // Медицинская генетика. 2008. № 11. С. 28-39.
Николаева Е.А., Шулякова И.В., Цыганкова П.Г., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Белоусова Е.Д. Симптоматическая эпилепсия как проявление дефицита ацил-КоА дегидрогеназы жирных кислот с очень длинной углеродной цепью // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2008. №.3. С. 87.
Серебреникова Т.Е., Фоминых Л.Д. Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю., Покровская А.Я., Сорокина Т.В., Кочкина Н.А., Случай острой формы тирозинемии 1-го типа у новорожденного ребенка // Педиатрия. 2008. №4. С.148-150.
Воскобоева Е.Ю., Байдакова Г.В., Денисенков А.И., Денисенкова Е.В., Захарова Е.Ю. Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика // Медицинская генетика. 2009. №6. С. 25-33.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Банин А.В., Демушкина А.А., Петрухин А.С.. Клинические проявления и молекулярно-генетическая диагностика лейкоэнцефалопатии с преимущественным поражением ствола мозга, спинного мозга и повышенным лактатом у детей // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. №9. С. 16-22.
Харламов Д.А., Сухоруков В.С., Захарова Е.Ю., Ильина Е.С., Михайлова С.В., Лузин А.В., Цыганкова П.Г., Балина Е.А. Подострая некротизирующая энцефаломиопатия // Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2009. № 6. С.58-63.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Карпин С.Л., Учаев Д.А. Миоклонус-эпилепсия Лафоры. Описание наблюдения // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. №3. С. 11-16.
Цыганкова П.Г., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Пичкур Н.А., Ильина Е.С., Николаева Е.А., Руденская Г.Е., Дадали Е.Л., Колпакчи Л.М., Федонюк И.Д., Матющенко Г.Н. Синдром Ли, обусловленный мутациями в гене SURF1: клинические и молекулярно-генетические особенности // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2010. №1. С. 25-32.
Семячкина А.Н., Воскобоева Е.Ю., Букина Т.М., Новикова И.М., Воинова В.Ю., Захарова Е.Ю., Новиков П.В. Множественная сульфатазная недостаточность у детей // Российский вестник перинатологии и педиатрии. – 2010. №3. С. 31-36.
Панкратова Е.В., Воскобоева Е.Ю., Байдакова Г.В., Захарова Е.Ю. Создание тест-системы для определения мутаций в генах фумарилацетоацетат гидролазы и альфа-1-антитрипсина // Медицинская генетика. 2010. №3. С. 34-42.
Панкратова Е.В., Степченко А.Г., Воскобоева Е.Ю., Захарова Е.Ю., Чудинов А.В., Георгиева С.Г. Создание тест-системы для определения мутаций в гене галактозо-1-фосфат-уридил трансферазы, обуславливающих развитие галактоземии тип I // Медицинская генетика. 2010. №1. С. 22-28.
Руденская Г.Е., Захарова Е.Ю., Бессонова Л.А., Захарова О.М., Бобылова М.Ю., Федоров Е.С. Синдром Леша–Найхана: фенотипическое разнообразие и ДНК-диагностика // Медицинская генетика. 2010. №9. С.41-48.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Букина Т.М., Савин Д.А., Пилия С.В., Петрухин А.С., Болезнь Ниманна-Пика тип С. Клинические примеры // Педиатрическая фармакология. 2010. № 5. С. 48-53.
Г.Е. Руденская Т. М. Букина, Е. Ю. Захарова Болезнь Нимана-Пика, тип С: взрослая форма с преобладанием психических расстройств // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2011. №7. С.71-75.
Методические рекомендации
Гинтер Е.К., Захарова Е.Ю., Воскобоева Е.Ю., Байдакова Г.В. «Галактоземия: неонатальный скрининг, диагностика и лечение» //N354-ПД.626, Методические рекомендации: Министерство здравоохранения и социального развития Российской Федерации .2006. 18с.
Патент
Биочип для определения мутаций в гене галактоза-1-фосфат-уридил трансферазы, вызывающих поражение печени у новорожденных детей № 2423521 от 27.10.2009. (Соавторы: Воскобоева Е.Ю., Панкратова Е.В., Степченко А.Г., Наседкина Т.В., Чудинов А. В., Георгиева С. Г.)
Публикации в других изданиях и монографиях
Winchester B., Bali D., Bodamer O.A., Caillaud C., Christensen E., Cooper A., Cupler E., Deschauer M., Fumić K., Jackson M., Kishnani P., Lacerda L., Ledvinová J., Lugowska A., Lukacs Z., Maire I., Mandel H, Mengel E, Müller-Felber W, Piraud M, Reuser A, Rupar T, Sinigerska I, Szlago M, Verheijen F, van Diggelen OP, Wuyts B, Zakharova E, Keutzer J. Methods for a prompt and reliable laboratory diagnosis of Pompe disease: report from an international consensus meeting // Mol Genet Metab. 2008. V 93. P.275-281.
Parvaneh N, Teimourian S, Jacomelli G, Badalzadeh M, Bertelli M, Zakharova E, Tabatabaei P, Parvaneh L, Pourakbari B, Yeganeh M, Tamizifar B, Mamishi S, Micheli V. Novel mutations of NP in two patients with purine nucleoside phosphorylase deficiency //Clin Biochem. 2008. V.41. P.350-352
Lavrov AY, Ilyna ES, Zakharova EY, Boukina AM, Tishkanina SV.The first three Russian cases of classical, late-infantile, neuronal ceroid lipofuscinosis //Eur J Paediatr Neurol. 2002. V.6. P.161-164.
Orlova EM, Bukina AM, Kuznetsova ES, Kareva MA, Zakharova EU, Autoimmune polyglandular syndrome type 1 in Russian patients: clinical variants and autoimmune regulator mutations //Horm Res Paediatr. 2010. V.73. P.449-457
Povalko N., Zakharova E., Rudenskaya G., Akita Y., Hirata K., Toyojiro M., Koga Y. A new sequence variant in mitochondral DNA associated with high penetrance of Russian Leber hereditary optic neuropathy // Mitochondrion. 2005. V.5. P. 194-199.
Zakharova E.Y, Boukina T.M., Mikhaylova S.V ., Ilina E.S Krabbe disease: mutations spectrum in Russian patients. // J.Inherit. Metab.Dis. 2007. V.30. P.111
Tsygankova P.G., Zakharova E.Yu., Mikhaylova S.V., Fedonyuk I.D., Il’ina E.S,Pichkur N.A. The molecular findings in a series of Leigh syndrome patients with Surf1 gene mutations in Russia // J.Inherit. Metab.Dis. 2007. V. 30. P.77
Mikhaylova S.V, Zakharova E.Y., Tsygankova P.G.., Kolpakhi L.M., Ilina E.S., Petrukhin A.S Clinical spectrum of Alpers syndrome associated with mutations of the mitochondrial polymerase γgene // J.Inherit. Metab.Dis. 2007. V.30. P.79
Mikhaylova S.V., Zakharova E.Y, Baidakova G.V., Shehter O.V., Ilina E.S Clinical outcome of glutaric aciduria type I in Russia. // J.Inherit. Metab.Dis. 2007. V. 30. P.38
Voskoboeva EY, Baydakova GV, Denisenkova EV, Denisenkov AI, Zakharova EY A newborn screening and diagnostics of galactosemia type I in Russia. // J.Inherit. Metab.Dis. 2007. V. 30. P.8
Zakharova E, Boukina TM. Gene symbol: GALC. Disease: Krabbe disease. // Hum Genet. 2008 . V.124. P.299.
Захарова Е.Ю., Михайлова С.В. Нарушения обмена углеводов. В кн. Педиатрия. Национальное руководство. / Под ред. А.А. Баранова. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2009. Т. 2. С. 408-432.
Захарова Е.Ю., Михайлова С.В., Воскобоева Е.Ю. Мукополисахаридозы. В кн. Педиатрия. Национальное руководство. / Под ред. А.А. Баранова. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2009. Т. 2. С. 432-449.
Петрухин А.С., Михайлова С.В., Захарова Е.Ю. Наследственные заболевания нервной системы. В кн. Неврология. Национальное руководство / Под ред. Е.И. Гусева, А.Н. Коновалова, В.И. Скворцовой, А.Б. Гехт. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2009. С. 871-908.
Михайлова С.В., Захарова Е.Ю., Петрухин А.С. Нейрометаболические заболевания у детей и подростков. Диагностика и подходы к лечению / М: Литера, 2011. 356 с.
Захарова Е.Ю., Михайлова С.В. Принципы лечения наследственных болезней. В кн. Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: «ГЭОТАР-Медиа». С. 726-741.
^ Немцова М.В., Цыганкова П.Г. Митохондриальное наследование и митохондриальные болезни. В кн. Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: «ГЭОТАР-Медиа». С. 499-510 .
Бочков Н.П., Лавров А.В., ^ Биохимические и молекулярно-генетические методы диагностики наследственных болезней. В кн. Наследственные болезни: национальное руководство. Под ред. Н.П. Бочкова, Е.К. Гинтера, В.П. Пузырева. М.: «ГЭОТАР-Медиа». 2012. С. 436-452 .
^ Воскобоева Е.Ю., Байдакова Г.В., Шехтер О.В., Букина Т.М., Букина А.М. Наследственные болезни обмена веществ. В кн. Клиническая лабораторная диагностика: Национальное руководство / Под ред. В.В. Долгова. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2012. Т.1. С. 719-735.
Список использованных в автореферате сокращений:
АЗНЛ –атрофия зрительных нервов Лебера
ВЭЖХ-МС-высокоэффективная жидкостная хроматография масс спектрометрия
Г-1-ФУТ – галактозо-1-фосфат уридилтрансфераза
ГХ-МС- газовая хроматография масс спектрометрия
ДЦГАД-длинноцепочечная гидрокси ацил-КоА дегидрогеназа жирных кислот
ЛБН – лизосомные болезни накопления
ЛБСЛ– лейкоэнцефалопатия с поражением ствола, мозжечка и высоким уровнем лактата при МР-спектроскопии
МБ – митохондриальные болезни
МЗ – Министерство здравоохранения
МЛД – метахроматическая лейкодистрофия
ММА–метилмалоновая ацидурия
МПС- мукополисахаридозы
МС/МС-тандемная масс-спектрометрия
мтДНК –митохондриальная ДНК
НБО – наследственные болезни обмена веществ
НБП – нарушения биогенеза пероксисом
ОДЦЖК – очень длинноцепочечные жирные кислоты
ПБ – пероксисомные болезни
ППЦ –положительная прогностическая ценность
РФ- Российская Федерация
ФКУ – фенилкетонурия
Х-АЛД – Х-сцепленная адренолейкодистрофия
|
