Доклады моип. Секция Геронтологии. Сборник статей
|
|
Скачать 3.27 Mb.
|
^
dH/dt = - kh*H; ( 4)dF/dt = kf*(H - S) + С.где H,S – стимулирующие и ингибирующие клетки; F – регуляторный фактор, выделяемый стимулирующими клетками; kf – коэффициент пропорцио нальности; ^ – коэффициенты вероятностной гибели клеток.  1 4 3 2 Рисунок 2. Четвертый глобальный механизм старения По вертикали - приведенные значения параметров, По горизонтали - время в условных единицах. 1 - количество клеток-стимуляторов (h) для начального h = 100 при спонтанной гибели 1% клеток за единицу времени, 2 - количество клеток-ингибиторов (s) для начального i=100 при спонтанной гибели 5% клеток за единицу времени, 3 - содержание регуляторного фактора (F = h - s), 4 - логарифм смертности: (LgМ=Lg(1/(F+с)* 100)150) при с=10). Если считать регуляторный фактор F, обеспечивающий интегральное функционирование организма как системы, главным фактором жизнеспособности (тогда смертность μ = k/F, где k - коэффициент) и предположить, что ингибирующие клетки быстрее разрушаются с возрастом (их функция исчерпывается периодом развития), то, интегрируя систему уравнений (4), получим динамику моделируемых переменных, показывающую очень хорошее качественное соответствие реальной кривой смертности у млекопитающих и человека (рис. 2). Воспроизводятся все три главные качественные характеристики графика смертности: быстрый спад в раннем возрасте, экспоненциальный подъем в средних и старших возрастах, замедление подъема в позднем старческом возрасте. Это может указывать на определяющую роль процессов регуляции для старения человека. Важнейшим фактором, определяющим старение в этом случае, является скорость гибели H клеток. Учитывая тот факт, что в организме имеются достаточно длительно живущие неделящиеся нервные клетки в других отделах мозга, можно говорить о принципиальной возможности резкого замедления старения путем замены (трансплантации) быстро гибнущих регуляторных клеток длительно живущими, либо молодыми. 1 ^ Рассмотрение биологического смысла основных механизмов старения приводит к очевидным выводам о том, что данные механизмы с неизбежностью взаимодействуют между собой в целостном организме – влияют друг на друга, взаимопроникают друг в друга: - «загрязнение» снижает устойчивость элементов, увеличивая вероятность их повреждений и гибели, снижает эффективность функционирования, в том числе элементов регуляции в нейро-вегетативных центрах; - гибель элементов снижает эффективность очистки (в т.ч. от поврежденных элементов) и число элементов регуляции; - повреждения действуют как механизм потери и загрязнения (балластными, и плохо функционирующими элементами) и изменяют эффекты регуляции; - регуляция, стимулирующая пролиферацию и обновление, является, по сути, главным механизмом, противостоящим загрязнению («разбавлением» быстро растущей новой биоплазмой), гибели и повреждениям (адаптивными влияниями). В то же время, ухудшение регуляции критично для общей адаптивности и устойчивости организма при старении. Таким образом, при моделировании взаимодействий между ведущими механизмами старения необходимо учитывать:
Данные требования учтены авторами при построении сущностной модели взаимодействия механизмов старения с помощью следующих представляющихся естественными групп постулатов. Изменения жизнеспособности не обновляющихся структур (клеток, тканей, органелл, органов): - обратно пропорциональны накопленному «загрязнению»; - обратно пропорциональны скорости их естественной - случайной гибели; - обратно пропорциональны скорости их повреждений; - пропорциональны жизнеспособности обновляющихся структур. ^
При учете данных постулатов, некоторые постоянные коэффициенты предыдущих уравнений становятся функциями от жизнеспособностей обновляющихся и не обновляющихся элементов. Для моделирования жизнеспособности целостного организма удобно представить общую жизнеспособность (^ ) и не обновляющихся (Х2) элементов: X = ka*X1 + kb*X2. С учетом вышесказанного, будем считать, что: «загрязнение» (коэффициент k1, ставший функцией) обратно пропорционально сохраненному ресурсу Х1 и Х2 и пропорционально повреждениям (k3); скорости гибели клеток (km1, km2, km3, km4, kh и ks) пропорциональны уровням повреждений и «загрязнения»; скорость повреждений - вероятностный процесс. Полные формулы для расчетов интегрированием отдельно для не обновляющихся (^ ) элементов показаны ниже (система уравнений (8)). В данной системе используются описанные выше обозначения: k1, P, k2, k3, ks, kh, kf, C. Смысл дополнительно введенных коэффициентов - следующий: km1, km2, km3, km4 – коэффициенты, отражающие вероятностную, случайную, гибель элементов по каждому из 4-х общих механизмов старения; k1_1 – коэффициент обратного влияния имеющегося загрязнения на поток загрязнения ; k1_2 – влияние 2-го механизма старения на поток загрязнения; kii – коэффициенты увеличения гибели элементов по i-му механизму старения вследствие влияния трех других механизмов старения, включая влияния на регуляторные элементы – khh и kss; ki_j – влияние j-го механизма старения на данный (i-тый) механизм старения. Система уравнений (8): Первый механизм старения: dX1/dt = - k1* P - km1*X1 dX2/dt = - k1* P - km1*X2 k1(t+1) = k1(t) / (k1_1*X1 + k1_2*X2) km1(t+1) =km1(t)+k11*(k1 + k2 + k3 - k4) ^ dX1/dt = - km2*X1 km2(t+1) = km2(t) + k22*(k1 + k3 - k4) Третий механизм старения: dX1/dt = - k3*X1 - km3*X1 dX2/dt = - k3*X2 - km3*X2 km3(t+1) = km3(t) + k33*(k1+k2+k3-k4) ^ dX2/dt = k4*F - km4*X2 dS/dt = - ks*S dH/dt = - kh*H F = kf*(H - S) + C km4(t+1) = km4(t) + k44*(k1 + km2 + k3) kh(t+1) = kh(t) + khh*(k1 + km2 + k3) ks(t+1) = ks(t) + kss*(k1 + k2 + k3) Система уравнений (8) представляет собой систему дифференциально-разностных уравнений, которые решаются методом численного интегрирования на ЭВМ. При моделировании рассчитываются изменения Х1 и Х2 за счет каждого из механизмов старения и эти изменения суммируются, чтобы получить интегральную динамику жизнеспособности и смертности. Данная модель открывает возможности для моделирования и прогнозирования внешних воздействий на основные процессы старения в эксперименте, в том числе для оценки ожидаемой эффективности различных факторов, сдерживающих старение у человека - геропротекторов. Для моделирования всех взаимодействующих между собой механизмов старения авторами разработана компьютерная система, осуществляющая интегрирование системы уравнений (8) и позволяющая получать графики изменения выживаемости и смертности в зависимости от конкретных значений параметров модели. Данная система позволяет имитировать (исследовать в компьютерном эксперименте) различные сценарии воздействий на процессы старения, в частности изменяющих вид и интенсивность взаимодействия между собой основных механизмов старения. Имитационные эксперименты с моделью показали, что она, как и следовало ожидать, воспроизводит множество траекторий старения, которое генерируют каждый из механизмов старения по отдельности, но позволяет также анализировать величину и форму относительного вклада в старение каждого из этих механизмов. В частности, модельные эксперименты показали, что наиболее перспективной мишенью для радикального торможения старения и увеличения продолжительности активной жизни с высоким уровнем жизнеспособности являются воздействия на регуляторный механизм старения – воздействия, осуществляемые за счет стимуляции пролиферации и самообновления регуляторных клеток (рисунок 3). ЗАКЛЮЧЕНИЕ Проведенное в работе построение математических моделей, описывающих основные механизмы старения живого организма (системное «загрязнение» организма, потеря не обновляемых элементов, накопление повреждений и деформаций, неблагоприятные изменения процессов регуляции) позволило сделать следующий ряд заключений: - Механизм системного «загрязнения» не позволяет сам по себе объяснить наблюдающуюся у млекопитающих форму изменений жизнеспособности (смертности), хотя не исключено, что он играет определяющую роль в поздних возрастах. - Механизмы потери не обновляемых элементов и накопления повреждений и деформаций позволяют каждый в отдельности имитировать динамику жизнеспособности в среднем и зрелом возрастах, т.е. каждого из них достаточно, чтобы получить экспоненциальный рост смертности в возрастном диапазоне, для человека соответствующем 30-80 годам. Однако, данные механизмы не позволяют сами по себе описать некоторое снижение скорости возрастания смертности в поздних возрастах. 1 Рисунок 3: Возможности изменения продолжительности жизни при влиянии на четвертый глобальный механизм старения (модель) По вертикали – количество доживших до данного возраста в % , По горизонтали - время в условных единицах. 1 – количество доживших при обычных условиях гибели регуляторных клеток, 2 – количество доживших при отсутствии гибели стимулирующей популяции регуляторных клеток. - Интересный, в какой-то мере неожиданный, результат был получен при моделировании 4-го механизма старения – неблагоприятных изменений процессов регуляции с возрастом. Здесь в рамках всего одной гипотезы о механизме изменений регуляции с возрастом удалось воспроизвести динамику смертности на всем возрастном диапазоне - быстрый спад смертности в раннем возрасте, экспоненциальный подъем в средних и старших возрастах, замедление подъема в позднем старческом возрасте. - Таким образом, результаты моделирования эффектов возрастных изменений жизнеспособности и смертности за счет реализации основных механизмов старения по отдельности показали, что, с одной стороны, все эти механизмы несомненно играют важную роль в старении организма, однако только один из них, а именно, - неблагоприятные изменения процессов регуляции с возрастом, в состоянии обусловить наблюдающуюся у млекопитающих форму динамики моделируемых показателей на всем возрастном диапазоне. Это указывает на важность данного механизма для процессов старения, на необходимость его углубленного изучения в экспериментах на животных, на перспективность коррекции процессов регуляции для профилактики старения и увеличения продолжительности жизни человека. Доказательством данного тезиса могут служить эксперименты по увеличению продолжительности жизни животных путем пересадки гипоталамуса от молодых животных к старым и восстановления таким образом регуляторного потенциала [11]. - Рассмотрение биологического смысла основных механизмов старения приводит к очевидным выводам о том, что данные механизмы с неизбежностью взаимодействуют между собой в целостном организме. Поэтому актуальной задачей является изучение эффектов такого интегрального функционирования механизмов старения. Учитывая достаточно очевидные предположения о формах таких взаимодействий в работе построена обобщенная математическая модель старения [8], представляющая собой систему дифференциально-разностных уравнений, решение которой осуществляется с помощью специально разработанной для этой цели компьютерной системы. Имитационные эксперименты варьирования формы и интенсивности взаимодействий между механизмами старения в целостном организме выявили важную роль регуляторного механизма старения и его высокие потенциальные возможности в решении задачи увеличения продолжительности активной жизни человека. ЛИТЕРАТУРА 1. Анисимов В.Н. Молекулярные и физиологические механизмы старения. СПб.: Наука,2003. 468 с. 2. Гвишиани Д.М. п/ред. Системные исследования. Ежегодник. ИСА РАН. М.:1996. 320 с. 3. Донцов В.И., Крутько В.Н. Сущностные модели старения и продолжительности жизни. Профилактика старения. Ежегодник НГЦ. 1998. С.23-39. 4. Донцов В.И. Методология сущностного моделирования старения и ряд моделей, построенных с ее помощью. Информатика здоровья и долголетия. Труды ИСА РАН. М.:2006. Т.19. С.94-116. 5. Донцов В.И., Крутько В.Н. Подколзин А.А. Фундаментальные механизмы геропрофилактики. М.: Биоинформсервис.2002. 464 с. 6. Крутько В.Н., Донцов В.И., Сердакова К.Г. Старение: системный взгляд. Информатика здоровья и долголетия. Труды ИСА РАН. М.:2006. Т.19. С.5-32. 7. Комфорт А. Биология старения. М.:Мир. 1967. 398 c. 8. Gompertz B. On the nature of the function expressive of the low human mortality and new model of determining life contingencies// Philos. Trans.Roy.Soc.London A.,1885. Vol.115. P.513-585. 9. Гаврилов Л.А., Гаврилова Н.С. Биология продолжительности жизни. М.:Наука.1986. 168 с. 10. Донцов В.И. Иммунобиология постнатального развития. М.:МОИП. РАН. Наука.1990. 152 с. 11. Ата-Мурадова Ф.А., Донцов В.И. Влияние пересадки эмбрионального гипоталамуса на лимфоидную ткань у старых мышей //ДАН СССР.1987. Т.297. N1. С.237- 240. ^ И НОВАЯ ИММУННАЯ ТЕОРИЯ СТАРЕНИЯ |
хорошо
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям