Острый коронарный синдрома и стабильная стенокардия. Гиполипидемические средства
|
|
Скачать 355.99 Kb.
|
| ОБЗОР ЛЕКАРСТВ, ПРИМЕНЯЕМЫХ В КАРДИОЛОГИИ. Лечение заболеваний сердца только в последние двадцать-тридцать лет стало уделом не только терапевтов, но и хирургов. Однако, до сих пор преимущественными лечебными технологиями являются технологии медикаментозные. Огромное количество зарегистрированных лекарственных веществ приводит к необходимости создать некую структуру, которая помогла бы разобраться в этом сводящем с ума разнообразии. Целью вводной статьи является обзор основных терапевтических направлений в лечении четырех самых распространенных проблем современной к ардиологии: стенокардии и острого коронарного синдрома, сердечной недостаточности, нарушений ритма сердца и артериальной гипертензии. Статья не претендует на энциклопедичность и всеобъемлемость, в ней приведены только основные сведения о наиболее часто используемых препаратах. Авторы не ссылались на конкретные РКИ (рандомизированные контролируемые исследования) в тех случаях, где количество этих исследований велико, а результаты их гомогенны (как, например, при назначении аспирина или стрептокиназы), но привели конкретные РКИ в случаях, когда данные отличает гетерогенность или, попросту, сомнительность. Некоторая схематичность при описании отдельных направлений обусловлена ограниченностью объемов работы и предоставляет читателю возможность самостоятельно ознакомиться с более полной информацией (недостатка в которой в последние годы явно не наблюдается). ^ (острый коронарный синдрома и стабильная стенокардия). Гиполипидемические средства. Наверное, имеет смысл начать с ишемической болезни сердца как с болезни наиболее социально значимой и отмеченной эмоциональной печатью фатальности. Основой ишемической болезни сердца вообще являются нарушения метаболизма липидов в организме, приводящие к формированию на внутренней поверхности сосудов липидных бляшек, препятствующих нормальному кровотоку. Первая попытка изменить эту ситуацию – вмешательство в систему обмена холестерина в организме. Две Нобелевских премии прошлого столетия получили ученые, работы которых легли в основу современных представлений о гиперлипидемиях. Первая – за открытия, связанные м механизмом и регуляцией метаболизма холестерина и жирных кислот была вручена в 1964 году двум немецким биохимикам Конраду Блоху и Теодору Линену. Второй премии в этой области в 1985 году были удостоены два американских генетика: Майкл Браун и Джозеф Голдстайн. Формулировка Нобелевского комитета в этом случае звучала следующим образом: «за выдающиеся открытия, касающиеся обмена холестерина и лечения нарушений уровня холестерина в крови». Хотя априорно казалось ясным, что снижение уровня холестерина (а в первую очередь уровня липопротеидов низкой плотности) должно улучшить прогноз при ишемической болезни сердца, убедиться в этом мы получили возможность только после публикации данных исследования 4S. 4444 пациента с ИБС (в этом исследовании вообще много четверок) получали симвастатин или плацебо в течение более чем пяти лет. Итогом стало снижение смертности от сердечных причин на 42%. В исследовании 4S были и другие впечатляющие результаты, однако впервые на больших цифрах было доказано – снижение уровня холестерина – путь к продлению жизни. В дальнейшем результаты других исследований статинов подтвердили полученные в 4S данные, что привело к всеобщему признанию роли этой группы препаратов. В настоящее время наряду с симвастатином широко используются и другие лекарственные препараты: правастатин, флювастатин, аторвастатин и розувастатин. Значительно реже применяется ловастатин – первый статиновый препарат, значимость которого уже в прошлом. Со статиновыми препаратами связан и первый крупный скандал, разразившийся в фармацевтической индустрии в XXI столетии – история с церивастатином. Церивастатин был отозван с рынка в 2001 году, после того, как были получены данные о более чем ста случаях рабдомиолиза на фоне его применения (многие из которых были фатальными). Несмотря на то, что в ряде случаев рабдомиолиз был вызван заведомо нерекомендуемым сочетанием церивастатина с гемфиброзилом, препарат ушел с рынка, оставив за собой тонкий шлейф слухов об «американском заговоре» против европейских производителей. Не будь церивастатин, возможно, самым эффективным лекарственным средством из себе подобных (по крайней мере, в номинации доза/эффект), слухов этих, возможно бы и не было. Неожиданное развитие история получила буквально сейчас, когда пишутся эти строки. Появились данные о «недостаточной безопасности» другого потенциального лидера рынка – препарата розувастатин. Американская независимая организация потребителей направила в FDA письмо с сообщением о двадцати девяти случаях развития почечной недостаточности у больных , принимающих розувастатин. Правда, вероятность этого события невелика – 6,4 случая на 1 миллион пациентов, что дало FDA основания не принимать аргументы независимых экспертов близко к сердцу (во всяком случае, пока). Еще один препарат рассматриваемой группы – питувастатин, на который делает ставки американская фарминдустрия, находится все еще в фазе регистрации. Вообще, сложности с применением препаратов статинового ряда связаны с отсуствием полной уверенности в профиле их безопасности. Несмотря на то, что большая часть статинов продемонстрировала хорошую и безопасность и переносимость в испытаниях, включивших суммарно более сотни тысяч пациентов, некоторые факты продолжают все еще смущать врачей. Во-первых, выявление такого потенциально смертельного побочного эффекта как рабдомиолиз, происходит с частотой от одного до нескольких случаев на миллион, что заставляет всякий раз тщательно контролировать биохимические показатели больного, получающего терапию статинами (а это, в конечном счете, делает дороже и без того недешевый курс лечения). Во-вторых, лечение статинами должно проводиться неограниченно долго (эвфемизм, широко используемый вместо слова «пожизненно»). Отмена статинов приводит к быстрому росту уровня атерогенного холестерина и даже превышению последним исходных величин. Но к настоящему моменту мы не имеем достаточного количества данных о последствиях применения статиновых препаратов в течение, скажем, десяти и более лет. Справедливости ради надо отметить, что рост риска развития злокачественных новообразований на фоне лечения статинами, о котором много говорили ранее, не был подтвержден при метаанализе данных наблюдения за более чем ста тысячами пациентов, которые в разные сроки были включены в различные исследования статиновых препаратов. В качестве итога желательно согласиться с тем, что по данным, имеющимся на сегодняшний момент, применение статиновых препаратов является реальным средством продления жизни у больных с наличием ИБС или факторов риска ее развития. Другие гиполипидемические препараты – это препараты фибратной группы и никотиновая кислота. Клофибрат (первый препарат фибратного ряда) в настоящее время не используется – это связано с его недостаточной безопасностью. Гемфиброзил, ципрофибрат, безафибрат и фенофибрат применяются в качестве средства первого выбора при лечении изолированной гипертриглицеридемии. Фибраты не имеют за спиной такой доказательной поддержки как статины, наиболее изученным средством является гемфиброзил (исследования HHS и VaHIT), что не позволяет рекомендовать их в качестве средств первого выбора во всех остальных случаях. Большинство других крупных исследований фибратов (например, испытание безафибрата – BIP) подтвердив выраженное холестринснижающее влияние препаратов не продемонстрировало значимого уменьшения неблагоприятных исходов (а если быть точнее, то уменьшение это регистрировалось только у тех пациентов, у которых была выраженная гипертриглицеридемия). ^ по природе своей является витамином, однако в больших дозах она обладает сбалансированным гиполипидемическим эффектом (влияет как на ЛПНП, так и на триглицериды). Несмотря на эффективность, широкому внедрению никотиновой кислоты препятствуют многочисленные побочные эффекты, сопровождающие ее прием (покраснение лица, головная боль, боль в животе и даже, в редких случаях, острая печеночная недостаточность). Применение форм никотиновой кислоты с замедленным высвобождением позволяет уменьшить эти явления, но не в той степени, которая бы позволила широко применять указанную группу лекарств. Не имеют самостоятельного значения препараты других групп. Секвестранты жирных кислот (холестирамин и колестипол) в настоящее время самостоятельно, как правило, не применяются, а назначаются в сочетании с другими холестеринснижающими препаратами. Резко сужены показания к назначению пробукола (адъювантное средство при терапии наследственных гиперлипидемий) в связи с его неблагоприятным влиянием на уровень липопротеидов высокой плотности. Кроме того, для пробукола описан проаритмогенный эффект. К сожалению, до сих пор распространена точка зрения (навязанная, в большей степени, некорректными рекламными акциями) о возможности лечения атеросклероза витаминными комплексами и различными пищевыми добавками. К сожалению, несмотря на относительную безопасность такого подхода, эффективность его остается более чем сомнительной. Не показали самостоятельной активности (по данным нескольких РКИ) антиоксиданты – витамины Е, А и С. Не существует убедительных доказательств эффективности самостоятельного применения ПНЖК и пищевых добавок, содержащих чеснок и люцерну. Впрочем, в качестве комплементарных средств все эти компоненты могут использоваться без значительных ограничений. ^ Все применяемые в кардиологии антитромботические средства можно разделить на три группы: антитромбоцитарные препараты, антикоагулянты (т.е. препараты, воздействующие на гуморальное звено гемостаза, в исходе которого образуется фибрин-полимер) и фибринолитики (или тромболитики) – средства, разрушающие уже сформировавшийся тромб. Разговор об антиагрегантах целесообразно начать с аспирина. Наиболее убедительные даннеы об эффективности этого средства при инфаркте миокарда были получены еще в 80-е годы. В исследовании ISIS-2 (всего в исследование было включено 17000 больных) выснилось, что назначение аспирина с первых суток развития инфаркта приводит к снижению 30-дневной летальности на 23%. Сейчас это уже не кажется удивительным, но после публикации шок вызвал тот факт, что эффект небольшой дозы простого аспирина был сопоставим с эффектом такого мощного вмешательства как системный тромболизис. Эффект аспирина проверялся во многих исследованиях. Один из последних метаанализов уже включил в себя 144 тысячи пациентов почти что в двух сотнях исследований. Выводы при этом однозначны – аспирин уменьшает риск развития смерти и сосудистых событий (инфаркт, нестабильная стенокардия и инсульт). Вместе с простотой использования, доступностью, стоимостью и «проверенностью временем» (аспирин используется с 1899 года – немного мы встречаем таких лекарств-долгожителей) эффективность аспирина обусловила его популярность, имеющую, как и все чрезмерное, другую сторону медали. И это касается не только побочных эффектов аспирина (а они хорошо известны), а в большей мере такого феномена как «чувствительность к аспирину». В последнее время появляются отдельные сообщения о том, что от 15 до 30% популяции могут быть нечувствительными к антиагрегантному эффекту аспирина вообще, а эффект лечения при невыборочном назначении аспирина связан с преобладанием в исследуемых когортах «чувствительного большинства». Далее, не до конца изучен такой вопрос как целесообразность одновременного назначения аспирина и ингибиторов АПФ (о сути проблемы будет сказано ниже). Все это, вместе с естественным желанием сместить явно демпингующего на фармацевтическом рынке лидера, приводит к большой активности в вопросах изучения и внедрения в клиническую практику новых антиагрегантов. Из всех препаратов этой группы, увы, на сегодняшний момент уверенно можно обсуждать только эффективность клопидогреля. Этот препарат может как дополнять аспирин (в особенности в ситуациях, когда риск формирования тромба особо высок – например, после баллонной ангиопластики), так и применяться вместо аспирина. К недостаткам клопидогреля можно отнести его относительно высокую стоимость, меньшую изученность, и, наконец, особенности развития эффекта – в отличие от аспирина, при применении которого тромбоциты теряют способность к полноценной агрегации уже в течение первого часа, эффект клопидогреля развивается в течение 3-12 часов – свойство безразличное при лечении стабильных форм ИБС, но определяющее при выборе препарата для лечения острого коронарного синдрома. Тиклопидин – препарат, так же как и клопидогрель относящийся к группе тиенопиридинов, под давлением последнего постепенно выходит из применения (в силу как меньшего багажа доказанной эффективности, так и большего количества побочных эффектов). То же самое можно сказать и о дипиридамоле – средстве, на протяжении многих лет являвшем собой не очень удачную, но все же альтернативу аспирину и применявшемся вместе с аспирином в указанных ранее ситуациях. Дипиридамол не продемонстрировал эффективности в плане влияния на исходы (в отличие от клопидогреля), к тому же дозы, в которых он рекомендовался к назначению (считается, что клинически значимый антиагрегантный эффект дипиридамола развивается при применении в дозе, не меньшей чем 200 мг/сут), зачастую плохо переносились в связи с наличием упрепарата второго эффекта – вазодилатации. Справедливости ради надо отметить, что активная кампания против назначения дипиридамола коронарным больным, основанная на тезисе о том, что препарат вызывает феномен обкрадывания, имеет исключительно эмоциональную основу. Дипиридамол действительно вызывает обкрадывание и действительно может применяться в качестве провоцирующего агента при выявлении ишемической болезни сердца, но соответствующую концентрацию можно достичь исключительно при внутривенном введении это лекарства. Активно продолжают изучаться и другие антиагрегантные препараты (трифлузал и т.д.), однако, однозначных данных об их преимуществах к моменту написания этой статьи получено еще не было. Другая категория антитромбоцитарных препаратов – это препараты, блокирующие IIb\IIIa гликопротеидные рецепторы тромбоцитов, т.е. те рецепторы, к которым крепятся нити фибрина и фактора фон Вилебранда. Гипотеза, лежащая в основе создания этих препаратов – невозможность «укрепить» тромб и создание условий для его фрагментации током крови оправдала себя в исследованиях, в которых применялись парентерально вводимые лекарства этой группы – абциксимаб, тирофибан и эпифибатид. В то же время длительная вторичная профилактика таблетированными препаратами этой группы (орбофибан, сирбафибан, ксемилофибан) не продемонстрировала ожидаемого эффекта в исследованиях OPUS TIMI-16, SYMPHONY и EXITE. Согласно современным рекомендациям абциксимаб не показан для лечения острого коронарного синдрома. Единственной нишей для его применения осталась ведение пациентов в период проведения баллонной ангиопластики. Тирофибан и эпифибатид применяются как при проведении ангиопластики, так и для лечения рефрактерной ишемии при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST. То ли в связи с ценовой политикой, то ли в связи с инерцией мышления, то ли благодаря некой третьей величине, но основным антикоагулянтом в России по-прежнему остается нефракционированный гепарин, несмотря на все старания внедрить его фракционированные аналоги. Различия между этими двумя препаратами довольно просты: фракционированные гепарины имеют лучшие фармакокинетические свойства, обеспечивают более стабильный эффект, не требуют столь же тщательного мониторирования параметров гемокоагуляции (АЧТВ, в первую очередь) и содержат в себе меньший риск кровотечения. Обычный гепарин имеет два преимущества: более короткое действие (важно в случае передозировки, кровотечения и отсутствия протамина) и относительную дешевизну. Если же говорить об эффективности, то при остром коронарном синдроме в исследованиях TETAMI, ASSENT III и A-фазе AtoZ абсолютно очевидных преимуществ у эноксапарина выявлено не было, то же можно сказать и о надропарине в исследовании FRAX.I.S. Эти данные противоречат преимуществам эноксапарина, полученным в исследовании TIMI-11b. Правда, во всех исследованиях эффективность фракционированных гепаринов сравнивалась с эффективностью нефракционированного гепарина при оптимальном режиме введения последнего (т.е. внутривенной инфузии с постоянной коррекцией дозы по уровню АЧТВ). Сравнения с шаблонно принятой в нашей стране методикой «4 раза по 5 тысяч подкожно» не проводилось и думается, эта методика подобное сравнение вряд ли бы выдержала. В настоящее время проводится исследование EXTRACT TIMI – 25, в котором оценивается роль эноксапарина у пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST. Три основных фракционированных гепарина, представленных на российском рынке – это эноксапарин, дальтепарин, надропарин. Менее распространен, но также зарегистрирован тинзапарин. Все эти препараты являются по сути продуктами деполимеризации одного и того же гепарина, однако различные испытания, в которых они участвовали и различный подход к регистрации показаний для пименения и маркетингу привели к тому, что сложилось превратное впечатление об абсолютно разных свойствах этих средств. Вряд ли это так – ведь если сторониться юридических тонкостей, с химической точки зрения эти вещества абсолютно близки друг к другу и, несмотря на разницу дозирования, имеют общий эквивалент – анти-Xа МЕ, которого и следует придерживаться в случае перехода с одного препарата на другой, либо каких-либо иных вычислений эквивалентности. Все гепарины, как фракционированные, так и нефракционированные, являются непрямыми ингибиторами тромбина, так как зависят от присутствия в крови так называемых антитромбинов (веществ, обеспечивающих устойчивую связь тромбина с гепарином). Напротив, такое вещество как гирудин (и его синтетический аналог бивалирудин) являются прямыми ингибиторами тромбина. Независимость от антитромбинов создает теоретические посылки для более стабильного и управляемого эффекта этих препаратов. Однако же их изучение в ряде РКИ (HIT-4, HERO-2 и т.д.) не продемонстрировало веских преимуществ перед нефракционированным гепарином, а цена прямых ингибиторов тромбина оказалась значительно выше. В настоящее время разрабатывается и изучается большое количество других прямых антикоагулянтов, в частности исследованию подвергаются возможности применения при остром коронарном синдроме «чистого» анти-Xa препарата – фондопаринукса. Кроме того изучение проходят дериваты протеина С (препарат дротрекогин альфа активированный пока что зарегистрирован только для применения при сепсисе), тромбомодуллин, ингибиторы факторов V и VII. В предрегистрационной фазе находятся ингибиторы тромбина аргатробан и мелагатран. В 1943 году Нобелевская премия была присуждена биохимикам датчанину Хенрику Даму и американцу Эдуарду Дойзи. Поводом для присуждения было открытие химической структуры витамина К. Препараты, подавляющие ресинтез витамина К в печени и называющиеся непрямыми антикоагулянтами в настоящий момент применяются чуть ли не так же широко как и аспирин. Особая позиция в этом России обусловлена долгими годами непризнания варфарина – единственного, пожалуй, применяемого в мире антивитамина К. Традиционное назначение фенилина (препарата, хуже контролируемого и обладающего большим количеством побочных эффектов) обусловило появление у наших врачей комплекса недоверия ко всем непрямым антикоагулянтам в целом. Другой причиной упорного нежелания назначать варфарин там, где это необходимо, является необходимость регулярного контроля на фоне его применения МНО. Однако же существующие стандарты достаточно жестко указывают на невозможность заменить антикоагулянтное действие варфарина антиагрегантным эффектом аспирина в таких потенциально тромбофилических ситуациях как фибрилляция предсердий, аневризма миокарда, наличие искусственных клапанов и т.д. Одним из основных факторов, влияющих на прогноз пациентов с ОКС с подъемом сегмента ST является время, прошедшее до начала агрессивной терапии, направленной на реваскуляризацию миокарда. На сегодня мы имеем два альтернативных подхода: проведение системного тромболизиса и проведение прямой ангиопластики. Данные последних РКИ (PRAGUE-2, DANAMI-2 и т.д.) показали, что в условиях хорошо спланированного исследования инвазивное вмешательство может оказаться эффективнее, чем тромболитическая терапия, даже несмотря на естественные задержки, связанные с транспортировкой пациента в стационар и подготовкой к операции. Более приближенный к реальности американский Национальный Регистр Инфарктов Миокарда (NRMI) – 4 показал, что задержка с проведением ангиопластики у большинства пациентов достигает трех часов, что является недопустимым, и в этом случае предпочтительно без задержки начинать системный тромболизис. Окончательный ответ на вопрос: что лучше, малая хирургия или агрессивная терапия будет получен в дальнейшем, поэтому необходимо дать описание фибринолитических препаратов, используемых в настоящее время. Пожалуй самым распространенным тромболитическим препаратом в России является стрептокиназа. К ее достоинствам относятся хорошая изученность и относительно (относительно других тромболитиков, разумеется) низкая цена. Увы, введение стрептокиназы отнюдь не гарантирует восстановления кровотока по инфаркт-связанной коронарной артерии (а если быть буквальнее, это происходит только в 50-60% случаев). Впрочем, отсутствие стопроцентной гарантии лизирования тромба – проблема, характерная для системного тромболизиса вообще – даже самые активные и специфичные тромболитики не поднимают эту планку выше 70% (что, по всей вероятности, и объясняет проигрыш тромболизиса в сравнении с первичной ангиопластикой, где преемлемого результата удается добиться более чем в 90% случаев). Другие сложности, связанные со стрептокиназой относятся к ее индивидуальным свойствам – это собственное антитромбиновое действие (что делает нежелательным совместное с гепарином применение), наличие антигенных свойств (некоторые исследователи утверждают, что в связи с наличием длительно циркулирующих антител стрептокиназу можно вводить только раз в жизни; во всяком случае, повторное введение допускается не ранее, чем через 2 года), влияние на кининовые системы (благодаря чему на фоне введения препарата часто развивается артериальная гипотензия). Антигенных свойств лишены альтеплаза (тканевой активатор плазминогена), проурокиназа и урокиназа (последняя как-то незаметно сошла с рынка в последние годы). Проурокиназа и, в особенности, альтеплаза, обладают так называемой фибриспецифичностью и in vitro демонстрируют лучший, нежели стрептокиназа эффект. Однако же эта особенность in vivo проявляется не столь ярко, а в случае с альтеплазой коэффициент стоимость/эффективность таков, что в нашей стране ТАП применяется достаточно редко. Новый препарат – рекомбинатный тканевой активатор плазминогена (ретеплаза) принципиально отличается от альтеплазы фармакокинетическими свойствами и, соответственно, более удобным режимом введения (двумя болюсами через 30 минут). Однако в крупном исследовании GUSTO-III у 15059 пациентов ретеплаза и альтеплаза продемонстрировали одинаковую эффективность. ^ Ишемия миокарда возникает вследствие несоответствия потребностей сердца в кислороде возможностям коронарных артерий по их доставке. Соответственно и уменьшить ишемию можно путем воздействия на эти процессы. Первый путь воздействия – уменьшение потребностей. Добиться этого можно как снижением преднагрузки на миокард – назначение препаратов, способствующих депонированию крови в венозном русле, как правило это нитраты, так и снижением постнагрузки – назначение препаратов с вазодилатрирующим действием (нитраты, антагонисты кальция). Отдельно можно уменьшить потребность в кислороде путем уменьшения работы сердца – снижения частоты сердечных сокращений и выброса (бета-адреноблокаторы и фенилалкиламиновые антагонисты кальция). Снижение ЧСС приводит и к удлинению диастолы, а следовательно и увеличению времени коронарного кровотока (согласно закону Бернулли количество жидкости, протекающей сквозь трубу пропорционально не только четвертой степени сечения трубы, но и времени, за которое эта жидкость протекает). Попытка непосредственного влияния на сечение трубы приводит нас ко второму пути воздействия – назначению препаратов, способных расширять коронарные артерии. К сожалению, абсолютно эффективен этот способ лечения при преобладании вазоспастического компонента, в том же случае, когда стеноз обусловлен атеросклерозом и кальцинозом коронарных артерий непосредственный коронаролитический эффект, которым обладают нитраты и антагонисты кальция не имеет особого смысла, а в некоторых случаях может приводить и к парадоксальному усугублению ишемии (эффект обкрадывания). Третий способ – изменение метаболизма миокарда таким образом, чтобы уменьшить количество потребляемого кислорода до необходимого минимума. Из всех имеющихся на сегодня средств доказана эффективность только для препаратов, частично блокирующих окисление жирных кислот и сдвигающих метаболизм в сторону энергетически более выгодного цикла Кребса. Бета-адреноблокаторы. В 1988 году английский фармаколог Джеймс Блэк получил Нобелевскую премию. Таким образом были отмечены его работы по созданию лекарств, влияющих на рецепторный аппарат: гистаминовые рецепторы и, что имеет непосредственное отношение к рассматриваемой теме, адренорецепторы. Созданный им пропранолол – первый блокатор адренорецепторов оказался первым в мире препаратом, который продемонстрировал способность к сохранению жизней при хроническом заболевании. Несмотря на обилие бета-адреноблокаторов применение пропранолола и по сей день не утратило своей актуальности – в западных странах это в большей мере относится к его внутривенной форме, а в России и таблетированная форма ненамного уступает более современным препаратам по частоте применения. В сущности, ничего плохого в этом нет – влияние пропранолола на снижение смертности (а это ключевой показатель, принесший бета-адреноблокаторам успех) практически не уступает другим препаратам. Недостатком этого лекарства можно считать отсутствие селективности (он активен в отношении как бета-1, так и бета-2 рецепторов) и малый период полувыведения – препарат приходится принимать не реже четырех раз в сутки. Перечень бета-адреноблокаторов, используемых на сегодняшний день, довольно велик, но лишь несколько имеют реальную клиническую значимость. Из обоймы эффективных препаратов выпали бета-блокаторы с собственной симпатомиметической активностью (пиндолол и ацебуталол) в связи с отсутствием их влияния на летальность. Сомнительными представляются данные об эффективности такого распространенного в России препарата как атенолол – вероятно, отсутствие четкого влияния на исходы в исследованиях с этим препаратом связано с таким его свойством как гидрофильность. И хотя атенолол парадоксально стал селективным бета-блокаторов номер один на постсоветском пространстве (это связано с одномоментным появлением большого количеством его дешевых генериков), в последнее время ситуация меняется. На ведущие роли выходят метопролол (пожалуй, самый распространенный в мире бета-блокатор) и бисопролол, который отличает от метопролола в первую очередь возможность принимать его только один раз в сутки. В отношении метопролола следует сразу оговориться: все данные об эффективности этого средства были получены в ходе РКИ метопролола тартрата. Сейчас же на рынке присутствует и другая форма – метопролола сукцинат, переносить на который данные проведенных с тартратом испытаний вряд ли корректно. Сходный по фармакокинетическим свойствам с бисопрололом бетаксолол находится несколько в тени, что связано с отсутствием громких успешный испытаний (для бисопролола это CIBIS-2). Наконец, появившийся недавно на рынке препарат небиволол, сочетающий в себе свойства селективного бета-адреноблокатора со свойствами модулятора NO-синтазы (о значении последней смотри ниже) также пока не имеет серьезной доказательной базы. Наконец, отдельно следует сказать о таком препарате как эсмолол – бета-блокаторе ультракороткого действия (последнее свойство обусловлено тем, что препарат, разрушаясь эстеразами эритроцитов, имеет период полужизни 10 мин). Эсмолол становится одним из ведущих препаратов в современной анестезиологии – хорошая управляемость эффекта позволяет применять его даже у самых нестабильных больных. Кроме повышения селективности, разработка адреноблокаторов следует по еще одному пути – разработке препаратов с комбинированным рецепторным аффинитетом. К таковым относятся лабеталол (альфа и бета-адреноблокатор – на Западе одно из средств первого ряда для лечения гипертензионных кризов), карведилол (альфа1 и бета1 и 2 – блокатор – препарат, хорошо зарекомендовавший себя при лечении хронической сердечной недостаточности – исследования COPERNICUS, CAPRICORN и COMET – причем в последнем карведилол оказался эффективнее метопролола) и незарегистрированный в России целипролол – препарат, странные свойства которого позволяют ему блокировать бета-1 рецепторы и активировать бета-2. ^ Роль антагонистов кальция в лечении ишемической болезни сердца в настоящее время стала значительно скромнее, чем это было 10 лет назад. Ни препараты группы фенилалкиламинов (верапамил и галлопамил), ни бензотиазепины (дилтиазем), ни дигидропиридиновые производные (от нифедипина до амлодипина, фелодипина и лацидипина) не показали эффективного воздействия на частоту развития исходов у коронарных больных. Более того, опубликованный в 1995 году метаанализ К.Фурберга показал, что дигидропиридиновые прозводные могут даже ухудшать прогноз у больных, перенесших инфаркт миокарда (это касается дигидропиридинов короткого действия и, в первую очередь, короткодействующего нифедипина). Впрочем, попытки изменить ситуацию с помощью SR-форм (SR – slow relesing – медленно высвобождающаяся) ситуации не изменили. В первую очередь антагонисты кальция должны назначаться при доказанном ангиоспастическом генезе ишемии. Верапамил может быть препаратом выбора у больных со стенокардией и сохраненной фракцией выброса левого желудочка в тех случаях, когда имеются противопоказания к назначению бета-адреноблокаторов. Его добавление к терапии по данным исследования INVEST не улучшает исходов у больных со стенокардией. Тяжелая, рефрактерная к стандартной терапии стенокардия может потребовать назначения дигидропиридиновых производных в дополнение к бета-адреноблокаторам и нитратам (либо вместо пролонгированных нитратов в тех случаях, когда больные явно не переносят последние). Во всех случаях назначения антагонистов кальция следует придерживаться выбора форм с пролонгированным действием. Действие таковых проверяется сейчас в исследованиях CAMELOT (амлодипин) и ACTION (SR форма нифедипина). ^ С 1867 года, когда Лаудер Брантон впервые применил амилнитрит и вплоть до 1990-х годов действие нитратных препаратов не имело четкого описания. Нобелевская премия, писужденная в 1998 году Роберту Фаршготу, Луису Игнарро и Фериду Мураду подвела итог поискам формулы эндотелий-релаксирующего фактора, которым оказалась скромная молекула оксида азота. В последнее время мы все чаще начали избегать применения термина нитраты и заменять его понятием доноры оксида азота (доноры NO-группы). К препаратам этой категории относятся прежде всего сам нитроглицерин, который уже на протяжении скоро как полутора столетий остается ведущим средством купирования приступа стенокардии. Изменения коснулись только форм доставки этого препарата – в последние годы все чаще и чаще начинают использоваться формы нитроглицерина в виде спрея, которые выгодно отличаются от таблеток как большей стабильностью (срок хранения таблетированных форм редко превышает 3 месяца), так и простотой использования. Не нашли широкого применения пролонгированные формы нитроглицерина, в том числе и препараты-депо с трансдермальным всасыванием. Основная причина этому – быстро развивающаяся толерантность к нитратам – феномен, до сих пор не имеющий четкого объяснения и, самое главное, четкого способа коррекции. Ношение пластыря с нитроглицерином обеспечивает более или менее постоянную концентрацию препарата в организме и принципиально мало чем отличается от пролонгированной внутривенной инфузии этого лекарства. Известно, что в случае инфузии темп последней приходится постепенно увеличивать, так как пациенту начинают требоваться все большие и большие дозы. Это явление обычно отмечается к исходу третьих суток, но в ряде случаев может развиваться и раньше – уже через 24 часа. Единственным действенным способом избежать быстрого развития толерантности является создания так называемых «безнитратных» периодов. То есть трансдермальные формы нитроглицерина рекомендуется носить не более 12-16 часов, с тем, чтобы создавалось «окно» для восстановления чувствительности к лекарству. Еще одним недостатком трансдермальных форм является их относительная дороговизна, сформированная не самим препаратом, а сложностями технологии его производства. В качестве средств пролонгированного воздействия более распространены другие нитропроизводные - изосорбида динитрат и изосорбида мононитрат. В отличие от нитроглицерина эти средства могут применяться энтерально. Кроме того они обладают значительно более длительным эффектом, что позволяет назначать их для профилактики стенокардии. Однако же, как и в ситуации с нитроглицерином, применение нитратов изосорбида также может приводить к развитию толерантности, что диктует необходимость их «несимметричного» назначения (например, утром-днем или днем-вечером; в зависимости от максимально неблагоприятного времени). Как и нитроглицерин, изосорбида динитрат может вводиться внутривенно; при этом его воздействие мало отличается от нитроглицерина, за исключением несколько более долгого остаточного эффекта после остановки инфузии. Утратил в настоящее время практическую ценность еще один нитратный препарат пролонгированного действия – пентаэритрил тринитрат. К группе доноров оксида азота можно отнести еще один препарат – молсидомин (представитель группы сиднониминов). По своему терапевтическому эффекту лекарство является сходным с изосорбида динитратом, механизм его воздействия реализуется через то же самое отщепление NO-группы от активного метаболита, поэтому разговоры о наличии у молсидомина каких-то особых свойств, в корне отличающих его от органических нитратов, следует считать фантазией. Согласно нынешним представлениям доноры оксида азота отнюдь не являются средством первой необходимости у больных с ИБС (за исключением нитроглицерина, применяемого для купирования приступов). Тяжелая стенокардия, требующая приема пролонгированных нитратов – это аргумент не столько к их упорному назначению, сколько к направлению пациента на ангиографию, так как только вмешательство на коронарных артериях может реально изменить его прогноз. Как было показано в исследованиях MDPIT и MSMI регулярное потребление пролонгированных нитратов не только не улучшает, но может даже несколько ухудшить прогноз. Впрочем, не было найдено и подтверждения их эффективности в острой ситуации – при инфаркте миокарда (GISSI-3, ISIS-4). Все это уменьшает роль доноров оксида азота пролонгированного действия до некоего мостика, перекинутого между моментом появления тяжелой стенокардии и моментом проведения оперативной коррекции. В острой ситуации инфузия нитратов рекомендуется опять же при упорной ишемии (а рефрактерная ишемия должна устраняться, все же, хирургически) и проявлениях острой левожелудочковой недостаточности. ^ К этой группе препаратов в настоящее время относятся триметазидин и ранолазин, а возможно, и милдронат, информация по которому имеет меньшее практическое значение в связи с отсутствием серьезных клинических исследований. Ингибирование 3-кетоацетилКоА тиолазы (3-КАТ) приводит к смещению энергетического обмена миокарда с утилизации жирных кислот на утилизацию глюкозы, что, в конечном итоге, оказывается более выгодным. Первый препарат этой грппы – триметазидин, был синтезирован еще в 60-е годы, однако, первые серьезные испытания были проведены с другим средством – ранолазином (MARISA и CARISA). В этих хорошо спланированных РКИ было показано, что ранолазин повышает толерантность к физической нагрузке при добавлении его к стандартной терапии стенокардии. В дальнейшем было проведено два значительно меньших по объему испытания триметазидина (TRI-MAK и TRIPOL II), в которых также были получены обнадеживающие результаты. В настоящее время эффективность триметазидина проходит проверку в нескольких крупных РКИ, но при этом, что парадоксально, в России этот препарат является чуть ли не лидером при лечении стенокардии. «Средства метаболического действия» и гормональная терапия. Кавычки в подзаголовке обозначают одно – отсутствие официально принятого термина, под которым можно объединить многочисленные и неудачные попытки создания лекарственного препарата, улучшающего метаболизм миокарда в условиях гипоксии. К настоящему моменту не получено данных, подтверждающих эффективность таких средств как рибоксин, аденозина трифосфат, кокарбоксилаза, L-карнитин, неотон, цитохром С и т.д. Несмотря на разочаровывающие данные о возможности применения сульфата магния при инфаркте миокарда (исследование MAGIC), попытки так или иначе внедрить препараты магния в схему лечения больных ИБС продолжаются и, в тех случаях, когда имеется скрытый или явный дефицит магния, эти попытки оказываются успешными. Вновь всколыхнулся интерес к возможности назначения при остром коронарном синдроме глюкозо-калий-инсулиновой смеси. Результаты испытаний, в которых проверяется действенность этой комбинации ожидаются уже в следующем году. Не продемонстрировали своей эффективности анаболические стероиды, разочаровывающими оказались и результаты оценки последствий заместительной гормонотерапии у женщин в постменопаузе (HERS). ^ Никорандил – единственный зарегистрированный в ряде стран активатор АТФ–зависимых калиевых каналов. Подобно донорам NO-группы препарат демонстрирует как вено-, так и артериодилатирующую активность. К настоящему моменту есть данные только одного РКИ IONA, включившего в себя более 5000 человек, согласно которым применение никорандила может улучшать прогноз у пациентов с ИБС. ^ Более подробно о свойствах этих препаратов будет сказано ниже, однако данные, полученные в испытаниях HOPE и EUROPA создают предпосылки для назначения иАПФ пациентам с ИБС даже при отсутствии клинических признаков сердечной недостаточности. ^ Сразу в нескольких исследованиях в последние годы проходила проверку концепция «стабилизации» атеросклеротической бляшки под влиянием терапии, направленной на подавление роста микроорганизмов, в первую очередь – хламидий. Всерьез о возможности такого терапевтического подхода заговорили после сообщения о результатах исследования ROXIS. Однако, это исследование оказалось единственным, в котром была продемонстрирована эффективность антибиотиков при ОКС. В дальнейшем эффективность рокситромицина и азитромицина проходила проверку в исследованиях ANTIBIO, AZACS и WIZARD. Ни в одном случае не было продемонстрировано улучшение прогноза при ОКС под влиянием антибиотиков. ^ Из абсолютно новых методов лечения ИБС, проходящих проверку в настоящее время стоит упомянуть попытки введения фактора роста гранулоцитов непосредственно в коронарную артерию (обнадеживающие результаты получены в исследовании FIRST – исследование эффективности FGF-2), применение антикомплементарного препарата пекселизумаба (снижал летальность у больных с инфарктом миокарда по данным исследования COMPLY и COMMA), применение ингибиторов металлопротеиназ, увеличение экспрессии NO-синтетазы (действие, описанное для бета-адреноблокатора небиволола) и простациклинсинтетазы. ^ Как и в случае с ишемией, лечение сердечной недостаточности можно свести к терапии, направленной на облегчение работы сердца (диуретики, вазодилататоры, в какой-то степени, бета-дреноблокаторы) и, наоборот, подхлестывание сердечной мышцы (гликозидные и негликозидные инотропные средства). ^ иАПФ – группа самых популярных в настоящее время препаратов с самым однозначным, пожалуй отношением к ним. Начиная от классических исследований 90-х годов в эффективности иАПФ при инфаркте и при сердечной недостаточности (причем на любой ее стадии) практически никто не сомневался (чуть ли не единственным исключением было исследование CONSENSUS II, результаты которого, однако, были в дальнейшем объяснены особенностями дизайна). В то же время антагонисты рецепторов к АТII не продемонстрировали эффективности в исследованиях ELITE II и OPTIMAAL (каптоприл, с которым проводилось сравнение, оказался лучше), а в исследовании RESOLVD эналаприл «победил» кандесартан. Своеобразными «спасителями» для этой группы явились результаты исследований ValHeFT и VALIANT, в которых было продемонстрировано, что эффект валсартана может сравниваться с эффектом каптоприла и CHARM, в котором была подтверждена эффективность кандесартана при хронической сердечной недостаточности. И всю равно в результате проведенных РКИ был сделан вывод о том, что антагонисты АРА II не могут являться препаратами первого ряда при лечении ХСН. Не нашла подтверждения гипотеза о преимуществе комбинации иАПФ и АРАII, построенная на идее создать «двойной блок», с помощью которого можно, в частности, избежать эффекта ускальзывания (преходящее снижение чувствительности к иАПФ, развивающееся на 2 неделе лечения). Напротив, в исследовании VALIANT означенная комбинация приводила к частому развитию артериальной гипотензии и, как следствию, отказу от проводимого лечения или понижению дозы. Одним из нерешенных до сих пор вопросов, касающихся назначения иАПФ, является вопрос о целесообразности совместного назначения препаратов этой группы с аспирином. Аргументом против является нивелирование под воздействием блокады циклоокигеназы влияния иАПФ на синтез простациклина (а это влияние, в том числе, рассматривается как один из основных действующих механизмов). К настоящему моменту нет ни точных данных о возможности совместного назначения препаратов этих групп, ни запланированных исследований (сложно, планируя исследование, лишать пациентов одной групп такого препарата как аспирин). Поэтому приходится ориентироваться лишь на данные, полученные при проведении анализа в искусственно выбранных субгруппах. ^ Концепция полной РААС-блокады предусматривает одновременное назначение иАПФ, антагонистов альдостерона и бета-адреноблокаторов как препаратов, в наибольшей степени ограничивающих дальнейшее ремоделирование миокарда и прогрессирование сердечной недостаточности. И спиронолактон и новый антагонист альдостерона эплеренон продемонстрировали свою эффективность в недавно проведенных РКИ RALES и EPHESUS. Антагонисты альдостерона могут применяться в небольших дозах в комбинации с иАПФ (при этом требуется тщательный контроль уровней калия и креатинина). Целесообразность длительного применения больших доз препаратов показана не была. Бета-адреноблокаторы. Из существующих на рынке бета-адреноблокаторов эффективность при ХСН была доказана для метопролола^ бисопролола (CIBIS-2) и карведилола (COMET, COPERNICUS, CAPRICORN, PRECISE). Единственным исследованием, результаты которого для широкой общественности остались тайной, было исследование BEST (буциндолол при сердечной недостаточности). Наиболее мощные и убедительные данные были получены для карведилола, более того, в исследовании COMET были показаны преимущества карведилола перед метопрололом при их прямом сравнении. Вряд ли это значит, что карведилол является предметом для однозначного выбора – исследование COMET имело и свои слабые стороны, а бисопролол, столь мощно выступивший в CIBIS-2 с карведилолом не сравнивался, но следует признать, что груз доказательств в пользу выбора карведилола наиболее серьезный. К недостаткам последнего относится его неселективность по отношению к бета-рецепторам и возможно более выраженный гипотензивный эффект за счет альфа-блокады. Однозначно можно сказать следующее – бета-адреноблокаторы являются средством, которое должно широко применяться для лечение больных с ХСН при соблюдении двух условий, первое из которых – назначение препаратов этой группы стабильным пациентам (а не в момент декомпенсации патологического процесса), а вторым – постепенное титрование дозы, начиная с минимальной с остановкой и даже шагом назад при первых клинически значимых признаках снижения пропульсивной способности сердца или существенного снижения объема кровотока ввиду индуцированной брадикардии. Диуретики. Одним из основных проявлений сердечной недостаточности является задержка жидкости в организме, поэтому ведущее место в лечении этого состояния продолжает занимать дегидратационная терапия. Основными диуретическими препаратами, показанными для лечения ХСН являются все же тиазиды и в первую очередь – гипотиазид. Применяемый в дозе 12,5 – 25 мг в сутки этот препарат достаточно мягко усиливает натрийурез и не приводит (а если и приводит, то не в крайней степени) к неблагоприятным обменным явлениям, которые столь пугают врачей при его назначении (гипергликемия, гиперхолестеринемия, гиперурикемия). В начальных стадиях ХСН может также использоваться хлорталидон – препарат, мало распространенный в России. К настоящему времени нет убедительных данных в пользу выбора такого препарата как индопамид, хотя результаты небольших исследований и логические соображения не противоречат его назначению при ХСН. Применение петлевых диуретиков – фуросемида и торасемида (до сих пор, к сожалению, не применяется в России) целесообразно при развитии декомпенсации и необходимости быстрой форсированной дегидратации. Отдельно следует оговориться о практике периодического (1-2 раза в неделю) назначения петлевых диуретиков. Такая практика почему-то широко закрепилась в нашей стране и фактически заполняет собой ту нишу, в которой должны бы были разместиться тиазидовые диуретики. Каких либо аргументов в пользу предпочтения «пульс-терапии» фуросемидом не существует. ^ Принципиально инотропные средства можно разделить на две неравные группы: сердечные гликозиды и «все остальные». Кроме того, эволюция лечебных технологий привела к тому, что из всех сердечных гликозидов проверку временем выдержал только дигоксин. Значение таких препаратов как строфантин, коргликон, дигитоксин, целанид, мепросцилларин, конволяротоксин, оубаин и т.д. (в 60-е годы можно было насчитать почти что два десятка разнообразных гликозидов) сейчас крайне невелико. Целесообразность назначения дигоксина при сердечной недостаточности, которая являлась еще в 70-е годы священной коровой кардиологии, была полностью поставлена под сомнение в 90-е. К концу XX века существовала несколько маргинальная точка зрения, согласно которой применение дигоксина было оправдано лишь при сочетании ХСН с тахисистолической формой фибрилляции предсердий. Однако результаты РКИ DIG опровергли эту точку зрения. Выснилось, что дигоксин улучшает как субъективное состояние, так и прогноз у большинства больных с ХСН вне зависимо от наличия у них фибрилляции предсердий или синусового ритма. Единственным «но» является нежелательность назначения дигоксина при СН сопровождающейся выраженным расширением полостей сердца и нецелесообразность назначения его в дозе, большей чем 0,25 мг в сутки. Значение «других» инотропных средств до сих пор четко не определено. Безусловно, что при рефрактерной к любой стандартной терапии сердечной недостаточности, при глубокой декомпенсации, сохранить хотя бы ненадолго жизнь пациентам помогает терапия агонистами бета-адренорецепторов – добутамином и допамином. С другой стороны это лечение может проводиться строго в стационаре, т.к. требует постоянной внутривенной инфузии с контролем основных гемодинамических показателей. Применение таблетированного аналога допамина – ибопамина в исследовании SWORD привело к повышению летальности, после чего препарат сняли с производства. Еще одна группа инотропных препаратов, представленная ингибиторами фосфодиэстеразы милриноном и амриноном, также связана с риском повышения смертности. Появившиеся в 90-х годах синсезисты кальция (пимобендан и левосимендан) неплохо зарекомендовали себя (в особенности левосимендан) при лечении острой сердечной недостаточности, однако нет достаточного количества данных о возможностях их длительного применения при ХСН. ^ К наиболее перспективным средствам лечения СН в настоящий момент относится несеритид – синтетический аналог мозгового натрийуретического пептида. В ряде клинических испытаний получены обнадеживающие результаты, в том числе улучшение прогноза при сравнении несеретида с таким испытанным средством лечения отека легких как инфузия нитроглицерина. К сожалению разочарованием завершились исследования антагонистов эндотелина (босентан) и ингибитора нейтральных эндопептидаз (омапатрилат). Безумную популярность приобрела идея постановки «заплаток» на пораженные участки миокарда с помощью использования стволовых полипотентных клеток, однако количество больных, пролеченных таким способом исчисляется пока всего лишь десятками и, несмотря на ажиотаж вокруг этой проблемы, реальных результатов приходится ждать лишь через несколько лет. ^ Рассмотрение всех препаратов, применяемых для лечения нарушений ритма сердца – это вопрос для отдельной статьи (а лучше монографии). Поэтому во введении авторы сочли целесообразным осветить лишь несколько основных тенденций применения антиаритмиков. Безусловно, антиаритмическим препаратом номер один, своеобразным джокером этой колоды, был и остается амиодарон. Можно относиться как угодно к риску его побочных эффектов (самый серьезный из которых – пневмофиброз – возникает только при длительном применении препарата в дозе от 600 мг/сут), однако следует признать, что в отличие от всех остальных лекарств, в том числе и препаратов третьей группы, амиодарон единственный вызывает улучшение прогноза во всех группах больных. После исследований CAST, в которых было показано, что антиаритмики класса IC, подавляя эктопические очаги тем не менее повышают вероятность внезапной смерти за счет собственного проаритмогенного эффекта, отношение ко всем антиаритмикам стало более чем настороженным. Лишь амиодарон продемонстрировал улучшение прогноза у самых неблагоприятных больных – пациентов, перенесших инфаркт миокарда (данные исследований CAMIAT и EMIAT). Другие антиаритмики класса III либо имеют ограниченные показания к применению в связи с риском развития проаритмогенного эффекта (соталол), либо еще не завершили цикл испытаний (тедисамил), либо завершили этот цикл, но не были зарегистрированы в связи с проаритмогенными свойствами (азимилид), либо попросту не зарегистрированы в России (ибутилид и дофетилид). Значение других антиаримических препаратов в настоящее время не так велико. Препараты Ia класса (хинидиноподобные средства) применяются в основном для купирования нарушений ритма, Ib класс в России представлен лидокаином, который является средством выбора при купировании желудочковых аритмий, а препараты Ic класса (этмозин, этацизин и т.д.), будучи эффективными антиаритмиками, пострадали при переносе на них данных из исследований CAST (полученных на энкаиниде и флекаиниде), в результате чего их применение априорно считается небезопасным, в особенности при наличии органической патологии сердца. ^ , относящиеся ко II и IV группам соответственно в большей степени применяются для купирования нарушений ритма. В качестве подреживающей антиаритмической терапии их активность, как показывает практика, не всегда достаточна. Нужно отметить, что в последние годы изменился подход к терапии самого распространенного нарушения ритма – фибрилляции предсердий. Данные исследований RACE, PIAF и крупного исследования AFFIRM показали, что восстановление синусового ритма с последующей борьбой за его удержание не является более выгодной стратегией по сравнению с контролем частоты желудочковых ответов при фибрилляции предсердий с помощью бета-блокаторов, антагонистов кальция или дигоксина. К сожалению, существуют синдромы не поддающиеся эффективной терапии с помощью медикаментов. Это наследственно обусловленные синдромы удлинения QT (Джервела – Ланге-Нильсена и Романо-Уорда), синдром Бругада. При наличии этих заболеваний медикаментозная терапия практически не снижает риска развития внезапной смерти, поэтому терапией выбора является имплантация кардиовертера-дефибриллятора. ^ Опыт медикаментозного лечения артериальной гипертензии берет начало в 40-е годы, когда появились ртутные диуретики и препараты спорыньи. Это позволило впервые уйти от немедикаментозных методов коррекции повышенного давления пиявками и кровопусканием. В дальнейшем появились ганглиоблокаторы, препараты раувольфии (по сей день, кстати, продающиеся в наших аптеках), симпатолитики и периферические вазодилататоры. С 80-х годов закрепилось преимущество назначения бета-адреноблокаторов и/или тиазидовых диуретиков. К концу XX века была наконец выработана строгая концепция терапии артериальной гипертнезии, которой мы придерживаемся и сейчас. Согласно недавним рекомендациям коррекцию артериального давления следовало осуществлять любым представителем из шести групп: бета-адреноблокторы, антагонисты кальция, иАПФ, АРАII, альфа-адреноблокаторы, диуретики. Результаты исследования ALLHAT поставили под сомнение целесообразность применения альфа-адреноблокаторов, подемонстрировав при этом несколько неожиданное преимущество диуретика – хлорталидона. Это привело к тому, что в последних европейских рекомендациях количество групп выбора уменьшилось до пяти – альфа-адреноблокаторы были исключены. Несмотря на активную маркетинговую кампанию не были включены в число препаратов первого выбора модуляторы имидазолиновых рецепторов (моксонидин и рилменидин), которые остаются средством резерва. Таким же средством резерва остаются гипотензивные препараты центрального действия (клонидин и метилдофа). При выборе между монотерапией и комбинацией лекарственных средств, предпочтение следует отдавать лечению в дозах, не достигающих высших терапевтических, чего, как правило, удается добиться комбинируя два (или более) лекарства с различными механизмами. В большинстве случаев это позволяет предотвратить развитие побочных эффектов. К рекомендуемым комбинациям гипотнезивных средств отосятся сочетания диуретиков с иАПФ, АРА II , бета-блокаторами, антагонистами кальция; сочетания иАПФ с антагонистами кальция; сочетания бета-блокаторов с дигидропиридиновыми антагонистами кальция. Остальные сочетания не являются выгодными, но, как правило, могут использоваться по мере необходимости (за исключением комбинаций альфа-адреноблокаторов с дигидропиридинами и верапамила с бета-адреноблокаторами). Интерес представляет также рекомендация, основанная на результатах, полученных в ходе исследований PROGRESS, HOPE и ABCD-Normotensive Trial начинать лечение гипотензивными препаратами при высоком нормальном артериальном давлении (130/80 - 139/89) в случае наличия сахарного диабета II типа, ИБС или перенесенного инсульта. Заключение. Безусловно, терапия кардиологической патологии не сводится к схемам, обрисованным в настоящем введении. Фармакология описанных препаратов гораздо сложнее, а количество исследований, в которых эффективность лечебных схем проверялась и проверяется куда больше, чем количество собственно лекарств. При этом хочется заметить, что ни одно из приведенных выше утверждений не претендует на роль догмы. Взгляды на роль тех или иных средств за последнее время менялись настолько часто, что не исключено, что в тот момент, когда готовится к выходу это издание, результаты очередного исследования или очередного метаанализа уже поколебали, если не опровергли какую-то из приведенных выше концепций. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям