Привычное невынашивание беременности: патоморфологический анализ эндометрия, клинические особенности и обоснование стратегии терапии 14. 00. 15 патологическая анатомия 14. 00. 01 акушерство и гинекология
|
|
Скачать 0.76 Mb.
|
|
^ Клиническая характеристика пациенток с ПНБ. Изолированных причин ПНБ не выявлено. Средний возраст menarche составил 12,9 ± 1,2 лет; регулярный менструальный цикл – у 80% женщин. Прерывание беременности сопровождалось, как правило, неразвивающейся беременностью (51%) и самопроизвольным выкидышем (40% случаев). Отмечена высокая частота гинекологических заболеваний по группам: кольпиты (33 – 42,2%), цервициты (35,3 – 42,7%), острые сальпингоофориты (30,9 – 39,7%) и эрозия шейки матки (17,3 – 26%), сочетающиеся с хроническим тонзиллитом (28,8 – 42%), пиелонефритом (11,8 – 20%) и циститом (12,3 – 27,9%). В эндометрии и цервикальном канале выявлялись условно-патогенные штаммы и вариации микробно-вирусных ассоциаций, отражающие дисбиотические процессы, во многом обусловленные неполноценным стероидогенезом в яичниках при ПНБ. Уровни концентрации ФСГ, ЛГ, эстрадиола и прогестерона в сыворотке крови при ПНБ до лечения достоверно отличались от показателей контрольной группы и во всех группах имели положительную динамику, однако наиболее значимый эффект получен при метаболической и циклической гормональной терапии у пациенток 3-й группы (табл. 2).
^ Исследованы биоптаты эндометрия, взятые на 22 – 24-й день менструального цикла до и после курса терапии. Группу контроля составили женщины, полноценно сохранившие детородную функцию. Анализ биопсийного материала эндометрия включал оценку обоих слоев функционального слоя – поверхностного и губчатого и составляющих их структурных компонентов – покровный и железистый компартмент, стромальная зона, ее клеточные популяции и сосудистые образования. Эндометрий в биоптатах контрольной группы соответствовал полноценно сформированной средней стадии фазы секреции: большое количество активно секретирующих желез преимущественно пилообразной и звездчатой формы, с широким просветом, заполненным секретом. В стромальной части эндометрия густые клеточные инфильтраты, формирующиеся как за счет пролиферации, так и гипертрофии клеток. Обращало на себя внимание большое количество клубков спиральных артерий с 5 – 7 сосудистыми профилями. Покровный эпителий однорядный цилиндрический, с единичными реснитчатыми клетками, отчетливыми признаками апокриновой секреции и значительным содержанием гликогена, локализующимся и в базальной, и апикальной части эпителиоцитов. В целом, структурными маркерами рецептивности эндометрия во второй фазе менструального цикла являлись адекватная дифференцировка эпителиоцитов на секреторные и реснитчатые клетки, высокая секреторная активность, гиперплазия спиральных артерий и децидуоподобная трансформация стромальных клеточных популяций. При ПНБ (1 – 3-я группы до лечения) в среднюю стадию фазы секреции менструального цикла выражены атрофия эндометрия, в том числе атрофия желез и гландулярного эпителия со значительным уменьшением количества внутриядерных вакуолей. Обращал на себя внимание полиморфизм желез по степени созревания, и лишь единичные железы соответствовали стадии фазы секреции. Отмечались единичные клубки спиральных артерий - по 2 – 3 поперечных среза в поле зрения. 1-я группа (метаболическая терапия). К особенностям эндометрия в условиях метаболической терапии относились отсутствие четкого послойного деления на поверхностный и губчатый слои, выраженный полиморфизм секреторного компартмента - преимущественно извитая форма желез, в меньшем числе – звездчатая и пилообразная. Последние имели высокий призматический эпителий, и лишь в просветах некоторых из них визуализировался секреторный материал. Доминирующие извитые железы выстланы атрофированным эпителием при отсутствии каких-либо признаков секреции. В нескольких биоптатах отмечена диффузная мононуклеарная инфильтрация, иногда формирующая перигландулярные инфильтраты из лимфоцитов и макрофагов. Клубки спиральных артерий состояли преимущественно из 2 – 3 сосудистых профилей. Покровный эпителий отличался значительной гетерогенностью, с трансформацией от однорядного, лишенного каких-либо признаков секреции, до многорядного, активно секретирующего и содержащего гликоген как в базальной, так и в апикальной зоне, нередко в ассоциации с липидными вакуолями. В целом, в этой группе доминировала секреторная дисфункция в связи с незрелостью секреторного компартмента, что свидетельствовало о недостаточности гормонов желтого тела или снижении чувствительности рецепторов клеток желез и стромы к прогестероновому воздействию. 2-я группа (метаболическая терапия в сочетании с дюфастоном). Отмечена более позитивная картина в сравнении с 1-й группой, отражающая соответствующие срокам менструального цикла структурные изменения эндометрия. Это касалось в первую очередь железистого компартмента, в котором доминировали железы звездчатой и пилообразной формы с широкими просветами, складчатыми контурами, заполненные компонентами слизистого секрета. Одновременно в некоторых участках эндометрия имелись железы без признаков секреторной функции, их отличали малая складчатость стенки, иногда трубчатая форма и широкие пустые просветы, что свидетельствовало о неполноценности секреторного цикла в целом, несмотря на значительные положительные структурно-функциональные изменения в сравнении с 1-й группой. Децидуальная реакция стромы имела преимущественно периваскулярный характер, но в целом она была более значительной в сравнении с предыдущей группой. Гетерогенность отмечена и в развитии сосудистого компартмента – одновременно с полностью сформированной сетью клубков спиральных артерий (5 – 7 профилей) обнаружена недостаточно развитая сеть с меньшим числом поперечных срезов. Поверхностный эпителий представлен полиморфным цилиндрическим эпителием с более высоким содержанием гликогена и апокриновой секрецией. В целом, в этой группе на фоне увеличения количества стероидных рецепторов в эндометрии развивалась более значительная, чем в 1-й группе, но неоднородная секреторная реакция. 3-я группа (сочетание метаболической и циклической гормональной терапии). Отмечена значительная модификация эндометрия, основу которой составила выраженная и диффузная секреторная функция преимущественно за счет гиперплазии желез, а также синхронная гипертрофия и гиперплазия стромальных клеток и активная продуктивная регенераторная реакция сосудов. Сформировалось четкое деление на поверхностный и губчатый слои. Отмечены наиболее существенное развитие секреторного аппарата, равномерная диффузная секреторная трансформация желез (широкие складчатые просветы, пилообразная и звездчатая форма, апокриновая секреция и слизь в просветах). Децидуальная реакция стромы также была диффузной и равномерной, многочисленные клетки стромы отличались крупными размерами и обильной просветленной цитоплазмой. Во всех слоях эндометрия формировались клубки спиральных артерий с 5 – 8 сосудистыми профилями. Покровный эпителий эндометрия состоял из одно- и двурядного эпителия, преимущественно крупных эпителиоцитов с выраженными признаками секреторной активности по апокриновому типу. В большинстве эпителиоцитов выявлялись многочисленные крупные конгломераты гликогена. Таким образом, структурные изменения эндометрия в 3-й группе соответствовали полноценно формировавшейся средней стадии фазы секреции и почти не отличались от структурной организации в контрольной группе. ^ . При ПНБ (1 - 3 группы до лечения) на 23-й день менструального цикла в эндометрии определялась слабая экспрессия рецепторов к эстрогенам и прогестерону – позитивно окрашивались 15 и 12% клеток желез и 19 и 10% клеток стромы соответственно. В контрольной (4-й) группе структура эндометрия соответствовала сформированной средней стадии фазы секреции, и количество иммунопозитивных клеток желез и стромы эндометрия составило к эстрогенам 37 и 53%, к прогестерону - 60 и 57% соответственно (рис. 1). В биоптатах пациенток, получавших циклическую метаболическую терапию (1-я группа), индекс меченых клеток составил 16 и 13% для эпителия желез и 20 и 11% для клеток стромы эндометрия. Вероятно, при назначении метаболической терапии сохраняется недостаточный уровень гормонов желтого тела, и/или снижена чувствительность рецепторов клеток желез и стромы к прогестерону. Сочетание метаболической терапии и дюфастона (2-я группа) индуцировало экспрессию стероидных рецепторов в 36 и 55% эпителиоцитов желез и 20 и 27% клеток стромы, оставаясь ниже пределов контрольных значений. При применении метаболической и бифазной гормональной терапии в течение 3-х циклов (3-я группа) экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов достигла уровня контрольной группы – 37 и 58% в клетках эпителия и 38 и 55% - в строме эндометрия и сопровождалась позитивными структурными перестройками, соответствующими секреторной фазе цикла.  а  б Рис. 1. Экспрессия рецепторов к эстрогенам (а) и прогестерону (б) в клеточных популяциях эндометрия при привычном невынашивании беременности. ^ на 23 день цикла у пациенток с ПНБ до лечения выявило резкое снижение белоксинтезирующей и секреторной активности, оцениваемое по структурной плотности цитоплазматических органелл и внутриядерным маркерам биосинтеза по сравнению с контрольной группой. На 73% снижена объемная плотность ядрышек при отсутствии внутриядерных канальцев; при этом ядрышки были мелкими, плотными, встречались в единичных ядрах. Слабо развит и цитоплазматический белоксинтезирующий компартмент - на 44 и 43% соответственно снижена численная плотность свободных и прикрепленных полисом с синхронным уменьшением (на 65%) объемной плотности митохондрий – в эпителиоцитах содержались немногочисленные мелкие органеллы с плотным матриксом и редкими кристами, что обусловливало невысокие показатели структурной плотности крист митохондрий (табл. 3). Запасы гликогена резко снижены и представлены диффузными глыбками преимущественно в базальных участках цитоплазмы эпителиоцитов. В результате метаболической терапии (1-я группа) не отмечали выраженных структурных признаков активации функции ядрышек как в поверхностных, так и в железистых эпителиоцитах. Редко встречающиеся ядрышки имели компактное строение (объемная плотность оставалась в 2 раза меньшей по сравнению с контрольной группой), и лишь в единичных случаях формировались одиночные элементы внутриядерных канальцев. Структурная плотность цитоплазматических органелл не обнаруживала достоверной позитивной динамики, значимо не отличаясь от показателей до лечения. Сохранялись сниженными численная плотность прикрепленных (на 36%) и свободных (на 41%) рибосом, а также объемная плотность митохондрий (на 60%) и концентрация их крист (на 39%). Содержание гликогена повысилось в 2 раза, но не достигло контрольной группы (меньше на 55%). Апикальная мембрана секреторных клеток формировала полиморфные микроворсинки и одиночные пиноподии; реснитчатые клетки окаймлены нерегулярными ресничками. В целом, ультраструктурный анализ свидетельствовал о неполноценности секреторных преобразований эпителиоцитов эндометрия в лютеиновой фазе, что сопровождалось недостаточным развитием белоксинтезирующего и энергетического компартментов.
Во 2-й группе в результате применения комплексной метаболической и монофазной гормональной терапии отмечена индукция биосинтетических реакций покровного и железистого эпителия, сопровождающаяся достоверным (на 64% превосходящим показатель контроля) возрастанием объемной плотности ядрышка без синхронного возрастания структурной плотности белоксинтезирующих органелл. Сохранялось редуцированным количество митохондрий, но возросшая плотность их крист, по-видимому, компенсировала это несоответствие. Объемная плотность отложений гликогена и лизосом достоверно не отличалась от значений контрольной группы. В 3-й группе резко увеличена объемная плотность ядрышек, на 70% возросла численная плотность свободных и прикрепленных рибосом, в 2 раза повысилась объемная плотность митохондрий, с формированием мегамитохондрий, на 75% увеличилась концентрация их крист. Высокая биосинтетическая активность и гиперплазия элементов комплекса Гольджи обеспечили полноценную реализацию секреторного потенциала эпителиоцитов, в которых на 50% увеличена объемная плотность гликогена, и в 3 раза – лизосом, способствующих экструзии секрета. По сравнению со 2-й группой, в 3-й выявлена более позитивная динамика внутриклеточных регенераторных реакций – объемная плотность ядрышек и внутриядерных канальцев выше на 48%, митохондрий – в 3,7 раза с возрастанием концентрации их крист на 70%, а также в 2 раза - гликогена. Более, чем в два раза возросла численная плотность свободных и прикрепленных рибосом. В целом, в ультраструктурной организации эпителиоцитов отмечали признаки активации биосинтетической и секреторной функции, обеспеченные гипертрофией митохондриального компартмента, не обнаруживаемые в других группах. В цитоплазме железистых эпителиоцитов эндометрия индуцирован синтез белка, о чем свидетельствовало увеличение численной плотности рибосомальных структур, объемной плотности митохондрий (в том числе за счет мегамитохондрий) и концентрации крист митохондрий. Таким образом, ведущими ультраструктурными маркерами лютеиновой фазы менструального цикла, оцениваемыми по контрольной группе, являлись следующие органеллы гландулоцитов эндометрия – внутриядерная канальцевая система, представленная параллельными слоями тубулярных цистерн, мегамитохондрии и крупные депозиты гликогена, появившиеся также в большинстве эпителиоцитов эндометрия 3-й группы в результате комплексной метаболической и циклической гормональной терапии. По-видимому, гландулоциты секреторной фазы цикла нуждаются в быстрой сверхпродукции цитоплазматических мембран для подготовки имплантации, в связи с этим внутриядерная канальцевая система может служить маркером рецептивности эндометрия. Апикальная плазматическая мембрана реснитчатых гландулоцитов формировала микроворсинки и одиночные реснички, секреторные эпителиоциты выпячивались в просвет желез крупными пиноподиями, которые также следует рассматривать в качестве ультраструктурного маркера рецептивности эндометрия. При ультраструктурном исследовании железистых эпителиоцитов 1-й и 2-й групп выявлены лишь мелкие скопления гликогена при отсутствии мегамитохондрий, что свидетельствовало о недостаточности пластического и энергетического материала для полноценной инициации беременности при незавершенной секреторной трансформации эндометрия. Таким образом, при оценке влияния различных схем предгравидарной подготовки на структурно-функциональное состояние эндометрия установлено, что изменения эндометрия в биоптатах 1-й группы отражают несоответствие циклических преобразований средней стадии фазы секреции. Применение дюфастона на фоне метаболической терапии оказалось более эффективным, но не обеспечило в полной мере адекватного развития эндометрия. Комплексная предгравидарная подготовка (3-я группа) обеспечила высокий уровень экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону, сопровождающийся ускорением внутриклеточных регенераторных реакций с реализацией секреторного фенотипа, соответствующего показателям репродуктивного здоровья. ^ и наличии гипергомоцистеинемии, тромбофилий и проявлений антифосфолипидного синдрома коррелировала с выраженностью нарушений гемостаза и характеризовалась полиморфизмом, ассоциированным с различной степенью выраженности дегенеративных и компенсаторных изменений. Ядра большинства эндотелиоцитов спиральных артерий и микрососудов капиллярной сети эндометрия содержали преимущественно деконденсированный хроматин, лишь иногда встречались ядрышки. Электронная плотность цитоплазматического матрикса и количество органелл биосинтеза резко варьировали. Отмечено большое количество микрофиламентозных структур, встречались свободные рибосомы, единичные профили гранулярной цитоплазматической сети, митохондрии с дезорганизованными кристами, пиноцитозные везикулы, лизосомы. Обращали на себя внимание признаки альтерации мембранных цитоплазматических органелл – осмиофильные резидуальные тельца. Среди эндотелиоцитов выделялись две клеточные популяции: с признаками дегенерации либо в состоянии гиперплазии и гипертрофии, что отражало волнообразность процесса альтерации и компенсации. Дегенеративные изменения эндотелиоцитов проявлялись резким возрастанием доли гетерохроматина в ядрах, кариопикнозом, истончением периферических отростков и уплощением перикариона, исчезновением люминальных выростов, резким снижением пиноцитозной активности, уплотнением цитоплазматического матрикса, редукцией и альтерацией органелл и десквамацией эндотелия. Гипертрофированные эндотелиоциты имели овальную форму с широкими периферическими отростками, крупные эухромные ядра с ядрышками, электронно-прозрачный цитоплазматический матрикс с многочисленными пиноцитозными везикулами, свободными рибосомами, полисомами, мелкими митохондриями, профилями гранулярной цитоплазматической сети и аппарата Гольджи. Резкое выбухание эндотелиоцитов нередко практически полностью обтурировало просветы сосудов. При отсутствии нарушений гемостаза эндотелиоциты претерпевали выраженные дегенеративные изменения с резко усиленной электронной плотностью цитоплазматического матрикса и единичными мембранными органеллами с признаками деструкции. Периваскулярно локализованы перициты с единичными цитоплазматическими органеллами и длинными отростками, вплетающимися в отечную базальную мембрану; обнаружены также пучки коллагеновых фибрилл. Повреждение эндотелиальных клеток, ассоциированное с синтезом антифосфолипидных (в том числе антиэндотелиальных) антител и индукцией тромботических нарушений, является ключевым патогенетическим механизмом в развитии АФС и его основных клинических проявлений, среди которых ПНБ является одним из трех ведущих патогномоничных проявлений (Hughes G. et al., 1986; Golan T.D., 2002). Первичное поражение эндотелия обусловливает нарушение микроциркуляции, ремоделирование паренхиматозно-стромальных взаимоотношений и развитие важнейших общепатологических процессов, в том числе развитие дистрофии со снижением рецепторного потенциала клеточных популяций. ^ в сыворотке крови (провоспалительных интерлейкинов ИЛ-1 и ИЛ-6 и регуляторных цитокинов – индукторов активации гуморального и/или клеточного звеньев иммунной системы ИЛ-4 и ИНФ-) отражала динамику межклеточных взаимоотношений и характер патологического процесса, модулируемых воздействием прогестерона. При ПНБ до лечения концентрация ключевых цитокинов при развитии иммунного ответа по Тh1-опосредованному пути – ИЛ-6 и ИНФ- – была достоверно (р<0,05) выше показателя контрольной группы, при этом уровни ИЛ-1 и ИЛ-4 не преодолевали нормативных значений (табл. 4). В динамике предгравидарной подготовки концентрации ИНФ-γ и ИЛ-1 в 1-й группе не претерпели достоверных изменений, в то время как во 2-й и 3-й группах приблизились к норме.
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям