ВЫВОДЫ
Патоморфогенез привычного невынашивания беременности включает в себя комплекс взаимосвязанных патологических феноменов - эндокринные нарушения, дисбаланс иммунных реакций, оксидативный стресс, антифосфолипидный синдром, тромбофилии, а также метаболическая дисфункция как отражение синдрома регенераторно-пластической недостаточности, проявляющегося снижением регенераторных реакций клеточных популяций эндометрия. Основными ультраструктурными маркерами синдрома регенераторно-пластической недостаточности являются уменьшение числа белоксинтезирующих цитоплазматических органелл и отсутствие внутриядерных канальцев в эпителиоцитах со снижением их секреторной активности и экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
Основу стратегии терапии привычного невынашивания беременности составила индукция регенераторных реакций в эпителиальных и эндотелиальных клеточных популяциях эндометрия, что способствовало активации рецепторной чувствительности и воплощению гормональных импульсов в структурные изменения.
Ведущими структурно-функциональными маркерами привычного невынашивания беременности в среднюю стадию фазы секреции менструального цикла являются атрофия эндометрия, в том числе атрофия и гипосекреция желез и атрофия гландулярного эпителия при низком уровне экспрессии рецепторов к эстрогену и прогестерону. В условиях метаболической терапии повысилась секреторная функция эпителия при сохранении низкого уровня экспрессии рецепторов. Применение дидрогестерона стимулировало более значительную, но неоднородную секреторную реакцию, ассоциированную с увеличением иммунопозитивных клеточных элементов в эндометрии. Использование циклической гормональной и метаболической терапии (при сниженной в 2 раза дозе эстрогенов) индуцировало полноценную секреторную активность эндометрия с высоким уровнем экспрессии рецепторов к эстрогенам и прогестерону.
Ультраструктурными маркерами восстановления секреторной фазы менструального цикла в результате предгравидарной подготовки с комплексом метаболической и циклической гормональной терапии являются внутриядерные канальцы (по 1 – 2 на ядро), значительное (превышающее контрольные значения в 1,5 – 2 раза) возрастание структурной плотности белоксинтезирующих органелл и комплекса Гольджи, формирование мегамитохондрий, супрануклеарные скопления гликогена, крупные пиноподии и индукция апокриновой секреции в секреторных эпителиоцитах эндометрия, а также обеспечение реснитчатых клеток белоксинтезирующими органеллами и митохондриями.
При привычном невынашивании беременности выявлены индукция Th 1-опосредованного иммунного ответа (увеличение концентрации ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИНФ-) с подавлением Th 2-опосредованного иммунного ответа (снижение концентрации ИЛ-4), а также достоверное повышение числа циркулирующих иммунных комплексов и лактоферрина. Назначение дидрогестерона на этапе предгравидарной подготовки способствует снижению концентрации ИЛ-1β и ИНФ-γ и создает благоприятный фон для инициации беременности. Терапия угрозы выкидыша дидрогестероном в первом триместре беременности оптимизирует цитокиновый баланс с достоверным снижением концентраций ИЛ-1β в сыворотке крови и смещением соотношения ИЛ-1β/ИЛ-4 в сторону последнего.
При привычном невынашивании беременности выявлен дисбаланс в системе про- и антиоксиданты с развитием оксидативного стресса: увеличение концентрации малонового диальдегида при снижении концентрации β-каротина, ретинола и токоферола в сыворотке крови, что усиливает дегенеративно-дистрофические процессы в эндотелиоцитах сосудистого компартмента эндометрия. Включение в схему терапии антиоксидантов (токоферол- и ретинол-ацетата) способствует снижению активности реакций перекисного окисления липидов и способствует сохранению беременности.
У женщин с привычным невынашиванием при неразвивающейся беременности выявлен высокий риск эндометрита: воспалительно-клеточная инфильтрация, преобладание микст-инфекции в цервикальном канале (78% случаев), патологическая микрофлора в посевах элементов плодного яйца (85%) и патоморфологические признаки его инфицирования (61% пациенток). Внутриматочная инстиляция гелевой формы имозимазы для ферментативной санации способствует профилактике воспалительных осложнений, ускорению репаративных процессов в эндометрии со снижением в сыворотке крови концентрации провоспалительного цитокина ИЛ-1β и циркулирующих иммунных комплексов.
При привычном невынашивании беременности гипергомоцистеинемия (3 – 5 норм) выявлена у 23% пациенток, превышающие пороговые концентрации титра волчаночного антикоагулянта – в 20% случаев. У 27 (15%) женщин выявлена врожденная тромбофилия: преобладала мутация в гене метилентетрогидрофолатредуктазы – у 22 пациенток. В гемостазиограмме несколько повышена активность факторов протромбинового комплекса и гиперкоагуляции. В биоптатах эндометрия обнаружены нарушения микроциркуляции, тромбозы и дегенеративно-дистрофические изменения эндотелия.
Циклическая гормональная терапия в сочетании с комплексной метаболической на этапе предгравидарной подготовки способствовала наступлению беременности у 87% пациенток с привычным невынашиванием беременности. Применение дидрогестерона в схеме сохраняющей терапии позволило пролонгировать беременность до доношенного срока в 92% случаев.
^
При подготовке и ведении беременности у женщин с ПНБ патогенетически обоснованно включение в комплексную терапию гормональных и антиоксидантных препаратов: дидрогестерон (до 40 мг/сут), токоферол-ацетат (до 300 мг/сут), ретинол-ацетат (до 6600 МЕ/сут).
Предгравидарную подготовку пациенток с ПНБ при относительном снижении уровня собственных стероидов и/или неполноценной секреторной трансформации эндометрия необходимо проводить фемостоном 1/10 (1 мг 17β эстрадиола и 10 мг дидрогестерона) с 1-го по 28-й день менструального цикла + дюфастон 10 мг/сут с 16-го по 25-й день в сочетании с метаболической терапией.
При неразвивающейся беременности в I триместре после инструментального опорожнения полости матки в комплекс профилактических мероприятий на 2-е сут целесообразно включать по 3 мл гелевой формы иммобилизованного протеолитического фермента имозимаза активностью 45 ПЕ/мл до 3 раз.
^
Илизарова Н.А., Маринкин И.О. Преимущества аппликационно-сорбционного метода в послеабортной реабилитации женщин с неразвивающейся беременностью // Медицина и охрана здоровья: Материалы международного симпозиума. – Тюмень, 1998. – С. 350.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А. Применение гистероскопии для выявления внутриматочной патологии у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Достижения эндоскопии в гинекологии: Научно-практ. конф. по эндоскопии в гинекологии. – Томск, 1998. – С. 42 – 43.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Маринкин И.О. Применение геллазы для профилактики неспецифических метроэндометритов у женщин с неразвивающейся беременностью в первом триместре // Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине. - Новосибирск, 1999. – С. 183 – 184.
Илизарова Н.А., Шаклеин А.В., Кулешов В.М. Применение иммозимазы для профилактики острых неспецифических метроэндометритов в первом триместре у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Актуальные вопросы современной медицины. – Новосибирск, 1999. – С. 58.
Илизарова Н.А., Шаклеин А.В. Применение гелевой формы иммобилизованного протеолитического фермента для профилактики неспецифических метроэндометритов // Материалы итоговой конференции молодых ученых. – Новосибирск, 1999. – С. 58.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М. Аппликационно-сорбционное дренирование полости матки как метод профилактики острых неспецифических эндомиометритов в первом триместре у женщин с неразвивающейся беременностью // Актуальные проблемы репродуктивного здоровья. – Владивосток, 1999. – С. 89 – 90.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Шаклеин А.В. Восстановление менструального цикла у женщин с неразвивающейся беременностью в зависимости от метода ведения послеабортного периода // Материалы науч.-практ. конф. врачей «Новые методы диагностики, лечения заболеваний и управления в медицине». – Новосибирск, 1999. – С. 184 – 186.
Илизарова Н.А., Шаклеин А.В. Использование иммобилизованного протеолитического фермента для профилактики воспалительных заболеваний у женщин с неразвивающейся беременностью // Материалы конференции молодых ученых. – Новосибирск, 2000. – С. 13.
Илизарова Н.А., Шаклеин А.В. Аппликационно-сорбционный метод для профилактики острых неспецифических метроэндометритов у женщин с отягощенным акушерско-гинекологическим анамнезом // Материалы конференции молодых ученых. – Новосибирск, 2000. – С. 31.
Шаклеин А.В., Кулешов В.М., Маринкин И.О., Илизарова Н.А. Эфферентные методы профилактики острых неспецифических эндомиометритов у женщин с неразвивающейся беременностью // Тезисы докл. Всерос. пленума акушеров-гинекологов «Современные технологии в профилактике перинатальной и материнской смертности». – М., 2000. – С. 148 – 149.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Карпович Л.А. Эффективность комбинированного сорбционного препарата при лечении бактериального вагиноза // Региональная конференция недели планирования семьи. – Новосибирск, 2000. – С. 35 – 36.
Шаклеин А.В., Кулешов В.М., Маринкин И.О., Илизарова Н.А., Карпович Л.А. Аппликационно-сорбционная и ферментативная санация полости матки как метод профилактики острых неспецифических метроэндометритов у женщин с неразвивающейся беременностью // Вестник перинатологии, акушерства и гинекологии. – 2000. – Вып. 7. – С. 412 – 421.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Карпович Л.А., Шаклеин А.В. Применение гистероскопии для контроля эффективности эфферентной терапии у пациенток с неразвивающейся беременностью // Международный конгресс «Эндоскопия в диагностике, лечении и мониторинге женских болезней». – М., 2000. – С. 674 – 676.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Шаклеин А.В. Применение марвелона у женщин с неразвивающейся беременностью в послеабортном периоде // Всероссийская конференция «Марвелон - 10 лет в России». – М., 2000. – С. 92 – 94.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Карпович Л.А., Якорева И.Г., Шаклеин А.В. Преимущества эфферентных методов в реабилитации женщин с неразвивающейся беременностью // Региональная науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины». – Новосибирск, 2001. – С. 54.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Маринкин И.О., Шаклеин А.В. Эфферентные методы профилактики острых неспецифических эндомиометритов у женщин с неразвивающейся беременностью. Метод. реком. – Новосибирск, 2001. – 23 с.
Илизарова Н.А., Шаклен А.В., Бгатова Н.П., Кулешов В.М., Маринкин И.О. Использование эфферентных методов терапии для восстановления менструальной функции в послеабортном периоде у пациенток с неразвивающейся беременностью // Научная конференция с международным участием «Проблемы экспериментальной, клинической и профилактической лимфологии». – Новосибирск, 2002. – С. 375 – 377.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Чернякина О.Ф., Шаклеин А.В. Лечение вильпрофеном урогенитального хламидиоза у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Акушерство и гинекология. – 2002. – № 6. – С. 49.
Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Чернякина О.Ф. Эффективность применения препарата дюфастон у пациенток с привычным невынашиванием // Материалы V Российского форума «Мать и дитя». – М., 2003. – С. 253.
Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Маринкин И.О., Кулешов В.М. Коррекция иммунного ответа препаратом прогестерона угрожающего самопроизвольного выкидыша ранних сроков // Актуальные проблемы перинатологии, акушерства и гинекологии: Сборник научных трудов. – Новосибирск, 2003. – С. 87.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М. Современные подходы в диагностике и терапии привычной потери беременности // Консилиум. – 2004. – № 7. – С. 36 – 42.
Трунов А.Н., Кулешов В.М., Сафронов И.Д., Хоменко Н.В., Илизарова Н.А., Шваюк А.П., Горбенко О.М. Изменение уровней иммунобиохимических показателей при угрозе прерывания беременности и на фоне проводимого лечения // Материалы Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты». – Новосибирск, 2004. – С. 299.
Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Сафронов И.Д., Трунов И.Д., Кулешов В.М. Состояние иммунных реакций у женщин с привычным невынашиванием беременности // Материалы Всероссийской конференции «Компенсаторно-приспособительные процессы: фундаментальные и клинические аспекты». – Новосибирск, 2004. – С. 315.
Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Кулешов В.М. Применение дидрогестерона для поддержания успешной беременности // Новые методы диагностики, лечения и управления в медицине. – Новосибирск, 2004. – С. 76.
Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Кулешов В.М. Антиабортивный эффект прогестерона у пациентов с привычной потерей плода // Тезисы докладов XIV науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины». – Новосибирск, 2004. – С. 124.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Чернякина О.Ф. Предгравидарная подготовка у пациенток с привычной потерей плода // Тезисы докладов XIV науч.-практ. конф. «Актуальные вопросы современной медицины». – Новосибирск, 2004. – С. 132.
Илизарова Н.А., Солодянкина А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Обухова О.О., Кулешов В.М., Трунова Л.А., Трунов А.Н. Особенности содержания цитокинов в сыворотке крови женщин с привычной потерей беременности в динамике предгравидарной подготовки // Аллергология и иммунология. – 2007. – Т. 8, № 1. – С. 123 – 124.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Трунова Л.А., Трунов А.Н., Солодянкина А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Обухова О.О. Влияние различных схем предгравидарной подготовки на баланс цитокинов у женщин с привычной потерей беременности // Российский иммунологический журнал. - 2007. - Т. 9, № 4. - C. 81 - 82.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Солодянкина А.Н., Бгатова Н.П., Чернякина О.Ф. Структура эндометрия при гормональной терапии у пациенток с привычной потерей беременности // Вестник НГУ. – 2007. – Т. 5, Вып. 2. – С. 24 - 28.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Хоменко Н.В., Солодянкина А.Н., Варвянская С.Ю. Взаимосвязь системы перекисного окисления липидов и иммунитета у женщин с привычным невынашиванием беременности // Вестник НГУ. – 2007. – Т. 5, Вып. 3. – С. 26 - 29.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Агеева Т.А., Солодянкина А.Н., Чернякина О.Ф. Морфофункциональные изменения эндометрия на фоне предгравидарной гормональной терапии у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Вестник Кузбасского Научного Центра. – 2007. – Вып. 4. – С. 260 – 264.
Кулешов В.М., Илизарова Н.А., Агеева Т.А., Солодянкина А.Н. Состояние рецепторного аппарата эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности в динамике предгравидарной подготовки // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. – 2008. - Приложение № 1. – С. 37 – 40.
Кулешов В.М., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Обухова О.О., Илизарова Н.А., Трунова Л.А., Трунов А.Н., Солодянкина А.Н. Особенности баланса цитокинов в сыворотке крови женщин с привычным невынашиванием беременности при предгравидарной подготовке // Акушерство и гинекология. – 2007. - № 6. – С. 41 – 43.
Илизарова Н.А., Солодянкина А.Н., Кулешов В.М., Трунов А.Н., Маринкин И.О. Изменения концентрации цитокинов в сыворотке крови пациенток с привычным невынашиванием беременности в динамике различных схем предгравидарной подготовки // Сибирский консилиум. – 2007. – № 8. – С. 25 – 32.
Трунов А.Н., Илизарова Н.А., Солодянкина А.Н., Шваюк А.П., Горбенко О.М., Обухова О.О., Анисимова Н.И., Кулешов В.М., Трунова Л.А. Влияние аналога прогестерона на содержание Т-хелпер-1 и Т-хелпер-2 продуцируемых цитокинов у женщин с привычным невынашиванием беременности // Материалы 3-й Всерос. науч.-практ. конф. «Фундаментальные аспекты компенсаторно-приспособительных процессов». – Новосибирск, 2007. – С. 41.
Илизарова Н.А., Кулешов В.М., Чернякина О.Ф. Применение фолацина у пациенток с привычным невынашиванием беременности и экстрагенитальной патологией на фоне гипергомоцистеинемии // Российский вестник акушера–гинеколога. – 2008. – Т. 8. - С. 61 – 65.
Маринкин И.О., Илизарова Н.А., Кулешов В.М. Влияние предгравидарной подготовки на профиль цитокинов и состояние эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Материалы III Международного конгресса по репродуктивной медицине. – М., 2009. – С. 100.
Илизарова Н.А., Маринкин И.О., Кулешов В.М., Бгатова Н.П. Структурные изменения в железистых эпителиоцитах и сосудах эндометрия у пациенток с привычным невынашиванием беременности на фоне предгравидарной подготовки // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2009. – Т. 8, № 3. – С. 25 – 28.
Илизарова Н.А., Маринкин И.О., Кулешов В.М., Бгатова Н.П. Морфологические маркеры эффективности предгравидарной терапии у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Вестник НГУ. – 2009. – Т. 7, Вып. 2. – С. 9 – 13.
Илизарова Н.А., Маринкин И.О., Кулешов В.М., Бгатова Н.П. Анализ структурных изменений эндометрия на фоне различных схем предгравидарной подготовки у пациенток с привычным невынашиванием беременности // Вестник Национального медико-хирургического центра им. Н.И. Пирогова. – 2009. – Т. 4, № 1. – С. 100 – 104.
Илизарова Н.А., Жорник Т.М., Маринкин И.О., Айдагулова С.В., Непомнящих Д.Л. Патоморфологическое исследование ворсин при плацентарной недостаточности инфекционного генеза // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. – 2009. – № 5. – С. 90 – 95.
Илизарова Н.А., Маринкин И.О., Агеева Т.А., Бгатова Н.П., Кулешов В.М., Айдагулова С.В. Ультраструктурные и иммуногистохимические маркеры индукции секреторной активности эндометрия при привычном невынашивании беременности // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. – 2009. – Т. 148. – № 10. – С. 341 – 346.
Соискатель Н.А. Илизарова
|
