Заместительная гормонотерапия. Фармакология и клиническое применение
|
|
Скачать 0.55 Mb.
|
|
Дидрогестерон (ретропрогестерон) Прогестагены, относящиеся к 17-гидроксипрогестерону |
ПрогестеронПрогестерон - гормон желтого тела продуцируется в яичниках во время лютеиновой фазы менструального цикла женщин репродуктивного возраста, концентрация которого в сыворотке достигает 25 нг/мл. Максимальные значения (200 нг/мл) прогестерона обнаруживаются во время беременности. Циркулирующий в крови прогестерон находится в связанном с КССГ (кортикостероид-связывающий глобулин) состоянии с высоким сродством и низкой активностью, и с альбумином - с низким сродством, но высокой активностью. Тем не менее, период полураспада прогестерона в сыворотке (half-life) составляет лишь 5 минут. Главными этапами метаболизма являются сокращение двойной связи у атома С4 и окси групп у С3 и С20, а также гидроксилирование атомов С16 и С21. Самыми важными метаболитами, которые циркулируют в крови, являются 17-гидроксипрогестерон, 11-дезоксикортикостерон (ДОК) и 20-дигидропрогестерон. Трансформация прогестерона в ДОК происходит в основном в почках, в пропорции равной концентрации прогестерона в сыворотке. ДОК является предшественником синтеза альдостерона и обладает сильным минералокортикоидным действием, которое нивелируется антиминералокортикоидной активностью прогестерона. Антиминералокортикоидное действие 200 мг прогестерона при приеме внутрь приблизительно соответствует 25-50 мг спиронолактона. 10% прогестерона трансформируется в 20-дигидропрогестерон, который обладает 25-50% гестагенной активностью прогестерона. После приема внутрь прогестерон широко подвергается метаболизму в тонком кишечнике и в печени и также быстро инактивируется. Использование микронизированного прогестерона способствует быстрому всасыванию и приводит к созданию адекватных концентраций прогестерона в крови. После приема внутрь 100 мг прогестерона через 1-4 часа наблюдается подъем его уровня до максимальных значений, приблизительно 10-15 нг/мл, с последующим снижением до 3 нг/мл через 12 часов после приема. Уровни гормонально-активных метаболитов меняются параллельно уровню прогестерона и достигают пиковых значений; равных 1,5-3 нг/мл 20-дигидропрогестерона, 150-350 нг/мл ДОК и 2 нг/мл 17-гидроксипрогестерона. При приеме внутрь дозы 200 мг максимальная концентрация прогестерона в сыворотке достигает более 20 нг/мл через 2 часа, со снижением до 5 нг/мл через 8 часов. Основными метаболитами прогестерона, определяющимися в моче, являются конъюгаты в виде сульфатов и глюкуронидов, среди которых превалирует 5-прегнандиол-глюкуронид. После местного (накожного) применения гидроалкогольного геля с прогестероном 10% дозы подвергается метаболизму в коже до образования 5-дигидропрогестерона с помощью фермента 5-редуктазы. Ежедневное применение 50 мг прогестерона приводит к созданию местной концентрации 5 мг в ткани молочной железы, в то время как уровень прогестерона плазмы остается низким. Прогестерон может использоваться в виде прозрачного вагинального геля, непрерывно высвобождающего прогестерон и выпускаемого в трех дозировках: 45, 90 и 180 мг. Ежедневное трансвагинальное применение в течение 13 дней циклично на фоне использования пластыря, выделяющего в сутки 100 мкг эстрадиола, вызывает секреторную трансформацию эндометрия, несмотря на низкий уровень прогестерона в крови (от 2,4 до 3,6 ± 0,2 нг/мл). Это, по-видимому, обусловлено так называемым "first uterine pass effect" (5). Возможная гипотеза механизма проникновения прогестерона в матку при использовании геля с прогестероном заключается в межклеточной диффузии его из вагины в матку или при этом включаются более тонкие локальные транспортные механизмы, включающие в себя как местный артерио-венозный кровоток, так и локальную лимфатическую систему верхней трети влагалища и матки. ^ Дидрогестерон представляет собой ретропрогестерон. Это сильный и активный при пероральном применении прогестаген, молекулярная структура и фармакологическое действие которого сходны с эндогенным прогестероном. В то же время в отличие от большинства других синтетических прогестагенов он не обладает эстрогенным, андрогенным, анаболическим и другими нежелательными эффектами. По своей молекулярной структуре дидрогестерон весьма близок к природному прогестерону. Однако в молекуле дидрогестерона атом водорода у 9-го углеродного атома находится в бета-положении, а метильная группа у 10-го углеродного атома занимает альфа-положение, что противоположно их положению в молекуле прогестерона (отсюда название "ретро" прогестерон, или зеркальное отражение молекулы прогестерона). Кроме того, структура дидрогестерона характеризуется наличием второй двойной связи между 6-м и 7-м углеродными атомами (4, 6-диен-3-он конфигурация). Сочетание этих особенностей метаболически стабильно и, как полагают, позволяет объяснить высокую его активность и отсутствие эстрогенных свойств при пероральном применении. Дидрогестерон быстро всасывается при приеме внутрь, экскреция метаболитов с мочой начинается через 20 минут после приема. В процессе метаболизма производных 19-нортестостерона у них сохраняется 17-альфа-этинильная группа, наличием которой и обусловлены эстрогенный и андрогенный эффекты. В противоположность этому дидрогестерон метаболизируется главным образом в дигидроксидидрогестерон, в молекуле которого отсутствует 17-альфа-этинильная группа и который сохраняет свой прогестагенный эффект, не оказывая андрогенного действия. Следует также отметить, что дигидроксидидрогестерон отличается от прегнандиола, являющегося метаболитом прогестерона. Прогестагенная активность дидрогестерона в 10-30 раз сильнее, чем прогестерона. ^ По своей молекулярной структуре синтетические Прогестагены весьма близки к природному прогестерону. Наиболее важной структурной основой большинства прогестагенов прогестеронового ряда является 17-гидроксипрогестерона ацетат. Прогестаген 17-гидроксипрогестерона капроат имеет пролонгированный характер действия и используется парентерально. Манипулируя с молекулой 17-дигидропрогестерона ацетата, прежде всего у атома С6, можно получить Прогестагены активные как при приеме внутрь, так и парентерально. Добавлением метильной группы атома С6 молекулы 17-гидроксипрогестерона ацетата синтезируется медроксипрогестерон ацетат, а при наличии двойной связи между атомами С6 и С7 - мегестрол ацетат. Дальнейшие манипуляции с молекулой мегестрола ацетата можно совершать, замещая метильную группу на хлоридную или расположив метильную группу так, чтобы она совмещала атомы С 1 и 2; таким образом мегестрол ацетат превращается в ципротерон ацетат. Фармакокинетика двух представителей этого класса ципротерона ацетата (ЦПА) и медроксипрогестерона ацетата (МПА) изучена недостаточно, особенно это касается ципротерона ацетата (11, 19). После перорального введения 10 мг МПА максимальная концентрация наблюдается от 1 до 4 часов: 3-5 нг/мл с максимальным значением до 12 нг/мл через 3 часа, а через 24 часа - 0,5 нг/мл. После достижения пика концентрация его падает с периодами полужизни (half-life) 2,2 часа (t1/2) и 33 часа (t1/2). Путями первичного метаболизма являются реакции гидроксилирования, в частности до бр-гидрокси-МПА и 21-гидрокси-МПА, редукция 4-3-окси группы при этом имеет небольшое значение. Большинство циркулирующего МПА (90%) находится в связанном состоянии с альбумином крови. Особенностью фармакокинетики ципротерона ацетата является то, что 93% его при приеме внутрь связывается с альбуминами крови, т.е. у ципротерона ацетата практически нулевая способность к связыванию с ПССГ. Другой характерной особенностью ципротерона ацетата является высокое его накопление в жировой ткани, т. к. этот прогестаген представляет собой выраженное липофильное вещество. Это объясняет, почему ципротерона ацетат долго сохраняется в организме. Накапливающееся в жировой ткани вещество медленно переходит в кровь и в действующие метаболизирующие формы. Среди всех прогестагенов ципротерона ацетат является самым сильным антиандрогеном. Этот эффект достигается благодаря способности метаболита ципротерона ацетата конкурентно связываться с рецепторами андрогенов в цитозоле клеточного ядра. При приеме внутрь ципротерон ацетат быстро и полностью всасывается (биодоступность почти 100%), что приводит приблизительно через 1-2 часа к установлению пикового уровня 11 нг/мл в крови. Он в основном накапливается в жировой ткани, результатом чего является замедленное выведение ЦПА и его метаболитов. Неоднократный прием ЦПА ведет к аккумуляции и увеличению значений пиковых уровней до 17 нг/мл через 1 неделю. В то время как период полувыведения остается 2,5 дней, период полураспределения возрастает с 2 до 8 часов после нескольких дней лечения. Главным метаболитом ЦПА является 15(-гидрокси-ЦПА, который, как и исходное соединение, оказывает антиандрогенный эффект, но его гестагенное действие составляет лишь 10% от действия ЦПА (14). В последние годы широкое распространение получили относительно недавно синтезированные дериваты прогестерона (норпрегнаны): демегестон, промегестон и номегестрол ацетат. Опыт применения этих прогестагенов при гормонотерапии в климактерии только накапливается, но многие ученые возлагают на них большие надежды, особенно в отношении их влияния на факторы, снижающие риск сердечно-сосудистых заболеваний. |
отлично
1
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям