Д. Р. Курбанова общая характеристика диссертации
|
|
Скачать 303.85 Kb.
|
|
МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РЕСПУБЛИКИ УЗБЕКИСТАН ТАШКЕНТСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ На правах рукописи УДК: 618.3:615.03-615.015 ЗАКИРХОДЖАЕВА ДИЛДОРА АСРАЛОВНА СОСТОЯНИЕ ДЕГОКСИКАЦИОННОЙ ФУНКЦИИ ПЛАЦЕНТЫ И ЕЕ КОРРЕКЦИЯ ЛИПОСТАБИЛОМ И АКТОВЁГИНОМ У БЕРЕМЕННЫХ, СТРАДАЮЩИХ ОПГ-ГЕСТОЗОМ 14.00.01 - Акушерства и гинекология АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук Ташкент-2006 Работа выполнена в Ташкентском Педиатрическом Медицинском институте Министерства Здравоохранения Республики Узбекистан Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор ^ Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Наджмутдинава Дилбар Камаритдиновна доктор медицинских наук Каримов Заур Джавдатович ^ Медицинский институт Защита состоится «____» _______________ 2006 г. в ____ часов на заседании Специализированного Совета Д 087.10.03 при Ташкентской медицинской академии по адресу: 700048, Ташкент ул. Мусаханова, 103. С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ташкентской медицинской академии. Автореферат разослан «____» _______________ 2006 г Учёный секретарь Специализированного Совета, д. м. н. доцент Д.Р.Курбанова ^ Актуальность проблемы. Преэклампсия в Республике Узбекистан, как и во всём мире, является одной., из ведущих проблем в акушерской практике. Несмотря на современные подходы к терапии и активную тактику досрочного родоразрешеиия, летальность от преэклампсии не только не снижается, но и имеет тенденцию к росту. Частота преэклампсии среди беременных в Республике Узбекистан в среднем составляет 15,4% (Асадов Д.А., Мухамедова Ш.М.,1999;... Асатова М.КХ, Гафарова Д.Х.,2002). Преэклампсия занимает ведущее место не только в увеличении риска неблагоприятного исхода беременности для матери, но для плода и новорожденного. При этом многие стороны проблемы не. изучены, и до настоящего времени отсутствует единая терминология (З.З.Токова, О.Г.Фролова, 1998). Изучая материнскую смертность при преэклампсиях по данным официальной статистики МЗ РУз, отмечают, что частота данного заболевания у беременных нарастает (в 2000г.-2,23%, в 2001г.-2,44%, в 2002г.-2,45%, в 2003г.-2,64%, в 2004г.-2,48%,). В странах ближнего зарубежья с относительно высокой рождаемостью эта патология составляет 24,0% причин материнской смертности, что говорит об актуальности этой проблемы. Среди ведущих причин в развитии преэклампсии важное место занимает развивающаяся хроническая плацентарная недостаточность, которая обусловлена нарушениями физиологического взаимодействия между материнскими, плацентарными и плодовыми компонентами фетоплацептарной системы. В ген.езе фетоплацентарной недостаточности сочетаются такие патогенетические факторы, как нарушение общей и локальной сосудистой адаптации, разнообразные метаболические сдвиги в организме матери и плода, приводящие к развитию хронической гипоксии, и связанные с этим процессом структурно-функциональные повреждения мембран клеток и мембранозависимых ферментных комплексов. В ответ на гипоксию и ишемию в тканях запускаются механизмы активации фосфолипаз, лизосомальных ферментов, процессов перекисного окисления липидов, возникает дефицит полиненасыщенных жирных кислот, в том числе арахидоновой, снижается активность ферментов антиоксидантной защиты. При этом в организме накапливаются продукты извращенного обмена -эндотоксины, которые способствуют., повреждению мембран клеток эритроцитов и внутренних органов, в том числе почек и печени, усугубляя патологическое состояние организма (Громыко Г.Л., 2000). В результате накопления токсических продуктов обмена при преэклампсии может развиться полиорганная недостаточность. В последние годы отмечено, что токсические продукты обмена двляются антигенами и участвуют в выработке антител, в развитии аутоиммунных процессов. Ряд исследователей указывает на связь развития иммуноконфликта между матерью и плодом в результате нарушений .мрнооксигеназной системы в плаценте (Наджм'утдинова Д.К., ХасановаД.А.,1999). Кислородзависимой монооксигеназной системе отводится центральная роль не только в обезвреживании токсических продуктов обмена, но и в детоксикации поступивших в организм беременных лекарственных средств и токсикантов. ' Важная роль в монооксигеназной системе отводится и в регуляции процессов ПОЛ, а также в механизмах активации естественной антиокеидантиой защиты мембранных комплексов клеток. Как показали результаты многочисленных исследований, монооксигеназная система может значительно изменять сбою активность при ряде патологических состояний и при действии лекарственных средств (Фисенко 8.П., Аксенова О.Г., 2002). В то же время имеющаяся в литературе информация по состоянию крайне скудная, парой противоречива, активности монооксигеназ в системе мать-плацента-плод, их роли в патогенезе преэклампсии, не анализирована связь показателей ПОЛ-АОС с главными компонентами монооксигеназной системы, в том числе при действии лекарственных веществ, обладающих антигипоксантным и мембраностабилизирующим эффектом в их сравнительном аспекте. ^ Несмотря на значительные достижения в исследовании последствий преэклампсии, вопросы, связанные с расшифровкой механизмов влияния нарушений барьерной функции фетоплацентарной системы на развитие материнской, перинатальной и постнатальной заболеваемости и смертности, а также путей фармакологической коррекции выявленных нарушений в детоксикационной активности монооксигеназной системы плаценты, все еще остаются не до конца изученными, что создает определенные трудности в решении акушерской проблемы - выбора адекватной патогенетически обоснованной терапии беременных с преэкламисией, в прогнозировании исходов беременности и родов (Ветров В.В., 2000). В этой связи, изучение механизмов нарушений, обусловливающих неблагоприятные исходы беременности и родов при преэклампсии и совершенствование патогенетической терапии, направленной на восстановление функциональной активности ферментов монооксигеназной системы фетоплацентарного барьера, является актуальной проблемой в акушерстве. Связь с тематическими планами НИР; диссертационная работа выполнена в соответствии с планом научно-исследовательской работы ТашПМИ, номер Государственной регистрации 01.980006703., шифр 03.191 Цель исследования: Изучить особенности функционально-метаболической активности монооксигеназ в системе мать-плацента-плод у беременных с преэкламисией и обосновать эффективность липостабила и актовегина в коррекции выявленных нарушений. Задачи исследования:
2. .Изучить в эксперименте влияние липостабила и актовегина на функциональное состояние МОС плаценты, печени матери и плода. 3. Оценить роль показателей перекисного окисления липидов и активности ферментов антиокеидантиой системы в механизмах нарушения функциональной активпосги монооксигеназ фетоплацентарной системы у беременмыхе преэклампсией. 4. На основании клинико-зкепериментальных исследований обосновать необходимость включения в комплекс терапии преэклампсии у беременных липостабила и актовегина. Научная новизна. ,, Комплексными, целенаправленными исследованиями выявлена эффективность применения... липостабила и актовегина для нормализации метаболической активности детоксикационной функции монооксигеназ в плаценте, печени матери и плода у экспериментальных животных. Экспериментально, а затем клинически обоснована возможность применения липостабила и актовегина для терапии беременных с преэклампсией. Проведено целенаправленное, комплексное клинико-биохимическое исследование состояния функционал ыю-мстаболической активности плаценты во взаимосвязи с детоксикационной функцией печени у беременных с преэклампсией. Разработан и внедрен комплекс лечебных мероприятий при преэклампсии, направленный на устранение, фетоплацентарной недостаточности и снижения частоты тяжелых осложнений, неблагоприятных исходов со стороны матери и, плода у беременных с преэклампсией. Выявлены два механизма, влияющих на развитие преэклампсии, тяжесть течения и исход заболевания^со стороны нарушенной активности монооксигеназ: , 1) нарушения барьерной функции фетоплацентарной системы влияет на снижение детоксикационной функции печени матери и угнетения активности ферментов монооксигеназной системы. 2) изменения детоксикационной функции печени матери и плода, являются компонентом развития прэклампсии. Совокупность нарушений детоксикационной активности плаценты и печени является важным патогенетическим фактором механизмов межррганных и межсистемных нарушений у беременных с преэклампсией, формирования у них. тяжелых осложнений, исходов заболевания и родов. ^ Доказано, что функционально-метаболические расстройства системы детоксикации с участием МОС в плаценте, печени матери и плода являются одним, из важных патогенетических факторов развития фетоплацентарной недостаточности и связанные с этим осложнения беременности, тяжелые исходы в, пре- и лостнатальные периоды у беременных с преэклампсией. Выявлено положительное терапевтическое влияние при включении в комплекс мероприятий липостабила и актовегина на снижение частоты осложнений, исходов беременности и родов у женщин с преэклампеией. Экспериментально-клинически обосновано применение липостабила и актовегина для коррекции детоксикационной активности планеты и печени. Разработай комплекс мероприятий с применением липостабила и актовегина, который позволил повысить эффективность лечения, снизить летальность, уменьшить тяжелые последствия перинатальных и постнатальных осложнений у беременных с преэклампеией. ^
^ Результаты диссертационной работы внедрены в лечебную практику отделений патологии беременных и дородовой подготовки акушерского комплекса, консультативной поликлиники «Семья и брак» НИИ АиГ МЗ РУз и его филиалов, в учебный процесс кафедры «Акушерства и гинекологии, с детской гинекологией» ТашПМИ. ^ Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научных конференциях кафедры акушерства и гинекологии ТашПМИ, НИИ Акушерства и Гинекологии МЗ РУз (2004), межкафедральном заседании кафедры «Акушерства и гинекологии» ТМА (2006), заседании кафедры «Акушерства и гинекологии» ТашИУВ (2006) Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных трудов, в том числе журнальных статей - 4, в V-Международном медицинском конгрессе студентов и молодых ученых -1 (Тернополь, 2001), в V съезде педиатров Республики Узбекистан - 2 тезиса (Ташкент, 2004 г.) и информационное письмо для врачей -1 (Ташкент, 2004). ^ Диссертация изложена на 115 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и указателя литературы, включающего 249 источников, из них 163 стран СНГ и 89 иностранных. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 6 рисунками. ^ Материалы и методы исследований. Клинические наблюдения и лечение беременных с преэклампеией проводились на базе Ташкентского Городского Перинатального Центра ЛГ»К НИИ АиГ МЗ Руз (с 1996 по 1998 i .г.), экспериментальные и биохимические исследования проводили в ЦНИЛ Ташкентской Медицинской Академии совместно с к.м.н. Комариным А.С. Экспериментальной исследования проведены на 42 белых беспородных крысах-самках смешенной популяции с массой тела до беременности -- 160-180 г. Животные были разделены на 4 группы: 1 группу составили 8 животных со сроком гестации 20-21 день без применения препарата, II группа - 12 животных, которым за 6 суток до предполагаемых сроков родов вводили препарат липостабил в дозе 100 мг/кг на 5% растворе глюкозы в хвостовую вену животных, Ш группу составили 12 животных, которым в течение 6 суток, также до предполагаемого срока родов вводили в/м препарат актовегин из расчета 50 мг/кг. IV группу Составили 10 небеременных (интактных) крыс. С цеЛью выполнения поставленных целей и задач нами проведено комплексное обследование 110 беременных.,Из них 87 беременных женщин с преэклампеией в сроки 25-39 недель беременности. Возраст обследованных варьировал от 19 до 35 лет (в среднем 24,3+0,8 года). Беременные, согласно условиям задач исследований, были разделены на три группы. В 1-группу вошли 27 (31,0%) беременных с преэклампеией, леченых традиционным методом, во И-группу 33 (37,9%) беременных с преэклампеией, которые получали комплексное традиционное лечение, которым дополнительно был включен препарат актовегин и Ill-группу составили 27 (31,0%) беременных с преэклампеией,- которым в курс лечения дополнительно был назначен препарат липостабил. Контролем служили данные 23 здоровых женщин с нормально протекающей беременностью и родами сопоставимого возраста (23,9±0,6 года). Препарат актовегин вводили в дозе по 5,0 мл в/в, липостабил - 5,0 мл на 5% глюкозе в/в. Препараты актовегин и липостабил вводили беременным ежедневно утром, курсом От 10 до 15 суток. Прекращение лечения актбвегином и/или липостабилом после 10-15 дней было связано с родами или улучшением показателей клинико-лабараторнйх обелндования у беременных. Актовегин, являясь мощным антиоксидантом, оказывает стимулирующее действие на процессы дыхания, образование макрофагов, утилизацию кислорода в митохондриях. Возможно, что более высокий эффект действия актовсгина, чем липостабила, на систему МО.С печени матери и в плаценте связан с увеличением утилизации.кислорода в НАДФН-цитохром Р-450-зависимой электронотранспортной системе, которая, являясь кислородзависимой, значительно страдает при гипоксемии. Актовегин фирмы «Линц» (Австрия), в состав его входит: депротеиничированный гемодериват крови телят (80мг), натрия хлорид (53,6), вода для иньекций (2мл). Липостабил, обладает свойством восстанавливать структуру и функцию не только поврежденных мембран, но и. лилоиротеинов плазмы крови. В мембранах макросом липостабил замедляет инактивацию цитохрома Р-450, что, следует полагать, является одной из важных причин снижения ипактивированной формы цитохрома Р-450, в частности, цитохрома Р-420, в печени матери и в плаценте. Липостабил фирмы «Наттерман» (Германия), в состав его входит: «эссенциальный» фосфолип иды-субстанция EPL. (активные компоненты: диглицеридные сложные эфиры ходинофосфорной. кислоты природного происхождения с преобладанием ненасыщенных жирных кислот, особенно липолсвой кислоты (70%), линоленовой и олеиновой кислот), мридоксин гидрохлорид (2мг), никотиновую кислоту (1мг), аденозин фосфат (1 мг). Отсутствие эффекта действия липостабила и актовегина на активность МОС печени плода расценивается нами как положительный результат, что, возможно, связано с их биотрансформацией в печени матери и в плаценте, которая является барьером для многих лекарственных средств и для эндогенно образовавшихся в процессе жизнедеятельности токсических продуктов метаболизма. Определяли микросомальные ферменты - цитохромов Р-450 и В5, N- деметилазы амидопирина, гидроксилазы. анилина, НАДФН-цитохром С- редуктазы, бенз(а)пиренгидроксилазы, глюкозо-6-фосфатазы; уровень ПОЛ оценивали по нарастанию продуктов МДА - в спонтанной (СП), НАДФН- зависимой (НЗ) и аскорбат зависимой (A3) системах, по Ю.Л.Владимирова и А.И.Арчакова (1972), фосфолипазу А2 - по С.А.Тужилину, А.И.Салуэнья (1975); Антирксидаитную активность оценивали по определению активности супероксидисмутазы (СОД) по Е.Е.Дубинину (1993) и каталазы (КГ) по М.А.Королюк и соавт.(1988), глутатионпероксидазу (ГП), глутатионтрансферазу (ГТ) и глутатионредуктазу (ГР) - по С.Н.Власовой и соавт (1990), общую антиоксидантную активность (ОАА) - по М.Ш.Промыслова и М.Л.Демчук (1990). Статистическую обработку полученных данных проводили методом многофакторного анализа. Все полученные данные обрабатывались на персональном компьютере и на этой основе составлялись соответствующие таблицы. Статистическая обработка результатов исследования проводилась методом вариационной статистики с использованием критерия Стьюдента. Результаты исследования и их обсуждение. В наших исследованиях общепринятая терапия включала в себя, такие препараты, как седуксен, рсланиум, сибазом. Для снижения гипертензивного симптома предпочтение отдавалось " аптагопистам Са+, Р-блокаторам (адсльфап, клофелин), спазмолитикам (папаверин, дибазол, магния сульфат). Большинство изученных препаратов мстаболизируется в MQC.печени и могут оказывать токсические эффекты. Для подтверждения своей гипотезы мы провели исследования по изучению детоксикационной активности печени у беременных с преэклампсией до, и после лечения. Анализ исследований показал, что до проводимого лечения при оценке детоксикационной активности печени по амидопирйповой пробе отмечается различная степень угнетения активности этой системы в зависимости от тяжести течения преэклампсии.(табл. №1). Чем тяжелее форма преэклампсии, тем более выражены нарушения детоксикационной функции печени. 'Гак, у беременных с преэклампсией легкой степени выделилось в:суточной моче 4ААП - 6,8310,28%, а его метаболита - М-АЦ-4ААП - 29,53±1,72%, у беременных со средне-тяжелой формой - 4ААП - 5.42±0,06%МАЦ - 4ААП - 29,71±1,39, а у беременных с тяжелой формой - 4,92±0,07 и 23,10±1,16%, соответственно. В то время, в контроле эти показатели были значительно выше и составляли 4ААП 7,26%±0,11% и Ы-АЦ-4ААП 38,19+2,27%. После проведенного курса лечения традиционным методом у 19,2% пациенток не удалось восстановить до контрольных значений показатели амидопириновой пробы. ; Оценку степени тяжести преэклампсии^ проводили в баллах по Савельевой Т.М., 2000г, . При ультразвуковом (УЗИ) исследовании устанавливалась степень выраженности патологических изменений в плаценте, отражающей уровень хронической гипоксии и гипотрофии плода. Одновременно проводились исследования ЭКГ и уровня артериального давления (АД). Данные исследования состояния фетоплацентарной системы и оценка степени тяжести преэклампсии являлись критерием для выбора оптимального срока и способа родоразрешеиия, а также объема интенсивной терапии. ^Дроводилась* /комплексная интенсивная терапия преэклампсии и соответствующая коррекция фетоплацентарной системы. Следует отметить, что из 87 рожениц, основано группой, из них -35 (40,2%) беременных были с легкойхтеденью 4-7 баллов, 28 (32,2%) беременных средней, степенью 8-И баллюв,->1 24 (17,6%>) беременных тяжелой степенью 12-16 баллов. Так,,из 35 рожениц с преэклампсией I степени - у 22 (62,9%) преэклампсия, был сочетанной и развивалась на фоне заболевания почек у 2 (5,7%), вегетососудиетая дистопия, по гипертоническому типу - у 6 (17,1%), гипертонической болезни с лёгкой формой, заболевания по классификации ВОЗ -у 3(8,6%), алиментарно-конституционального ожирения - AKQ - у 9 (25,7%) рожениц. У 10 (28,6%) рожениц длительность токсикоза составила 2 недели, у 9 (25,7%) - 4 недели, у 16 (45,7%) колебалась от 4 до 5 недель. У 3 (8,6%) женщин но время беременности с помощью антропометрических методов и УЗИ была диагностирована гипотрофия плода I и II степени. Таблица. I Количество выделенных метаболитов амидопирина, (в %).с мочпйу беременных с нрежлампсией до и после проводимого лечения
Примечание: в числителе - 4-АЛП, в знаменателе - 1М-АЦ-ААП, * - Р<0,05 по сравнению с контролем Вполне возможно, что угнетение детоксикационной функции печени у беременных с преэклампсией способствовало нарастанию концентрации в организме токсических продуктов метаболизма и усилению их токсических эффектов на активность монооксигеназ фетоплацентарного барьера. Находясь под двойным прессингом - в условиях нарушенной экскреторной функциональной активности почек и угнетенной активности системы детоксикации печени, длительная нагрузка на фетоплацентарный барьер циркулирующих в крови токсических продуктов обмена веществ может привести к значительным сдвигам в монооксигеназной системе плаценты у беременных с преэклампсией. Действительно, как показали результаты исследований в плаценте рожениц, перенесших преэклампсию и леченых традиционным методом, отмечались случай существенного угнетения функциональной активности монооксигеназ, оцениваемых по изменению уровня цитохромов Р-450, В5 активности НАДФН-цитохром с-редуктазы, бенз(а)пиренгидроксилазы, N-деметилазы амидопирина, анилингидроксилазы, глюкозо-6-фосфатазы (табл.№2). Необходимо отметить, что чем тяжелее течение преэклампсии, тем глубже были нарушения в системе монооксигеназ плаценты. Чтобы выявить связь нарушений в детоксикационной активности печени и плаценты, нами проведено изучение корреляционной зависимости между изменением уровня амидопирина и его метаболитов, выделяемых с мочой и активностью фермента N-деметилазы амидопирина, выделенных из микросом плаценты. Отмечено, что независимо от степени тяжести преэклампсии наблюдается прямая корреляционная зависимость (г=+0,68 - Р<0,001) между 'этими показателями, что свидетельствует о едином механизме, участвующем в нарушении системы монооксигеназ в плаценте и печени. Таким образом,- можно полагать, что важным патогенетическим фактором, влияющим № эффективность проводимой терапии, является угнетение моиооксигеназной системы плаценты и печени у беременных с преэклампсией. Чтобы более уверенно утверждать, что в основе развития тяжелых исходов преэклампсии, перинатальной гибели плода лежат процессы нарушения монооксигеназ в плаценте-; в печени матери и плода, нами проведены эксперементальнаые исследования. Результаты -показали, что у животных, у которых выявлены случаи тератогенного эффекта, отмечался низкий уровень детоксикационной активности монооксигеназ фетоплацентарной системы, в печени матери. и плода. Вес это еще раз теоретически подтверждает важную роль нарушенной системы монооксигеназ в плаценте, печени матери и плода в: развитии эмбриотоксического эффекта, перинатальной,и постнатальной гибели плода. Накопление токсических продуктов обмена, по-видимому, было одним из главных условий нарушения активности монооксигеназ в плаценте, в печени матери и плода. В настоящее время установлено, что среди причин, приводящих к повреждению ферментов моиооксигеназной системы- является увеличение уровня интенсивности реакций свободнорадикального окисления, к продуктам которых относят накопление МДД. Установлено, что накопление продуктов ПОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума плаценты сопровождается общим снижением активности оксигеназ со сниженной функцией и деградацией терминального компонента этой системы цитохрома Р-450. В то же время продукты ПОЛ в микросомах способны вызвать конверсию цитохрома Р-450 в неактивную изоформу -цитохром Р-420. Среди важных факторов, приводящих к необратимой деградации цитохрома Р-450, выделяют фактор действия фермента фосфолипазы А2, В механизмах инактивации ферментов, в "том числе цитохрому Р-450, отводится способность МДА и других продуктов ПОЛ "сшивать" белки. Степень инактивации НАДФН цитохром Р-450 редуктазной системы в микросомах во времени коррелирует с образованием МДА. Антиоксиданты и антигипрксанты оказывают экранирующее действие от повреждающего влияния ПОЛ на систему цитохрома Р-450. Все это послужило основанием для проведения исследования по изучению интенсивности ПОЛ, активности ферментов АОС в микросомах, выделенных из плаценты, печени матери и плода у экспериментальных животных. Результаты исследований показали, что в микросомах печени матери отмечается значительное возрастание интенсивности ПОЛ в СП и НЗ системах, а также увеличение уровня активности фермента липолиза фосфолипазы А2. Одновременно на фоне значительного снижения общего АОС отмечается высокий уровень скорбсти ферментативных реакций СОД, КТ, ГР, ГП й ТТ по сравнению с таковыми данными в контроле - печени интактных животных. Следовательно, можно полагать, что' при беременности в: микросомах плаценты;' печени матери* и плода важным' фактором' в угнетении активности МОС лежат процессы м'ембранодеструкции', конформацйонные изменения цитохрома Р-450, - обу с л о н j t e i n i ы е интенсификацией ПОЛ, активацией фермента фосфолипазы ' Аз, инчефативными нарушениями в системе АОС. Интегратйвные нарушения в системе ДОС обусловлены, по-видимому, особенностями функционирования системы цигохрома Р-45'0, которая одновременно участвует как в инактивации, так'и индукции продуктов ПОЛ, в регуляции активности ферментов СОД и КТ при меняющихся физиологических Состояниях организма. В условиях стресса, каким являются береме'ииость и роды, активация СОД, КТ, глутатионовой системы идет в ущерб общей ДОС, что обусловлено необходимостью подавления высокой интенсивности ПОЛ и расходованием потенциальной ее емкости: На to, что в механизмах повреждающего действия важное место принадлежит интенсификации ПОЛ, указывают данные несоответствия мёжДу активностью ферментов АОС, ГР, ГП и активностью ГТ. Установлено, что повышение активности ГТ может индуцироваться продуктами ПОЛ, что свидетельствует об увеличении их в мембранных структурах! Увеличение продуктов ПОЛ приводит к снижению уровня активности ферментов ГР и ТП, истощению запасов глутатйона, активно участвующего в защите цитбхрома Р*450 от токсического действия продуктов ПОЛ. Увеличение активности ГР и ГП в микросомах печени крыс мы рассматриваем как адаптационную реакцию, направленную на поддержание необходимого уровня редуцированной формы глутатйона, который при беременности снижается. Назначение препаратов липостабила и актовегина при превентивном их введении беременным животным, восстанавливает до контрольных значений показатели активности ферментов АОС в микросомах печени самок взрослых крыс. Одновременно восстанавливаются до'уровня контроля'в этом органе показатели ПОЛ. При исследовании микросом плаценты и печени плода отмечено, что препараты липостабил и актовегин ведут к существенному снижению интенсивности ПОЛ, активности фермента ФА2, увеличению-активности ферментов СОД, КТ, ГР, ГП, общей АОС и уменьшению показателя активности ГТ. Нормализация показателей ПОЛ-АОС характеризуется повышением активности ферментов МОС в плаценте, печени матери. Однако активность ферментов МОС в печени плода находилась под действием этих препаратов без изменения. Следует отметить, что при действии липостабила и актовегина в микросомах печени плода практически до "следов" уменьшается уровень изоформы Р-420, который в микросомах печени плода родившихся от беременных крыс без введения изучаемых препаратов превышал этот показатель в 5 раз. Таким образом, анализ данных экспериментальных . исследрваний доказал, что при беременности может происходить значительное угнетение активности монооксигеназ в плаценте, .печени ,матери и плода. Важным фактором в этом процессе выступают интенсивные нарушения отдельных компонентов ферментов антирксидантной системы. Введение липастабила и актовегина восстанавливает нарушенную активность МОС\ процессы ПОЛ-ДОС в микросомах плаценты, печени матери и плода, ^снижает эмбриотоксический и тератогенный эффект у экспериментальных животных (табЛ,№2). : ,;:•„.■ Липостабил и актовегин относятся к препаратам- различного класса. Установлено, что липостабил оказывает стабилизирующее действие на систему цитохрома. Р-450, через механизмы восстановления нарушенной структуры ф.осфодипидного биослоя мембран. В то, же время гипоксия и кислородное : голодание являются . важным .фактором разборки и модификации, активного центра цитохрома Р-450, Окисление токсических соединений, осуществляемое с. непосредственным участием цитохрома Р-450, снижается при дефиците атомарного и молекулярного 02 Как показано нами этр ведете увеличению образования продуктов свободнорадикадьного окисления г. стимуляции НАДФН-зависимой системы ПОЛ цитохрома Р-450, ..... Установлено, что в океигеназных реакциях восстановления 02 до Н20 не происходит, а,образуются*его различные радикалы,,наиболее важными из которых являются супероксидный анион, радикал (02), перекись водорода (Н202) и. гидроксильный радикал (ОН). В то же время. оксидазиый путь состоит в ферментативном окислении субстратов в ц«кдс: трикарбоновых кислот без присоединения. ,02,. транспорте. электронов, и. протонов по дыхательной цени на ее конечное звено г цихохромоксидазу митохондрий. В данном случае акцептором электронов и протонов является 02, при прлном восстановлении которого образуется Н20. Этот путь окисления сопряжен, с фосфорилированием АДФ и ресинтезом АТФ а митохондриях, составляя существо биологического окисления. При нарушении, функциональной активности митохондрий может наблюдаться торможение поступления в цитозоль НАДФН, являющейся основным источником для монооксигеназных процессор. В митохондриях, при нарушении утилизации ,01 НАДФН может служить источником в реакциях синтеза жирных кислот, являющихся-субстратами ПОЛ. В то же время принцип действия; актовегина заключается в улучшении аэробного обмена за счет повышения поступления и, утилизации кислорода и глюкозы. Это ведет к стимуляции образования АТФ., нормализации энергетического метаболизма, улучшению обмена ; веществ .и функционирования клетки. Различный механизм фармакологического действия липостабила и актовегина, возможно, и определяет неоднозначные изменения в микросомах плаценты, печени :|матери и плода у беременных с преэклампсией. и как следствие, эффективность проводимой терапии. Лучшие результаты, направленные на восстановление активности монооксигеназной системы печени, оцениваемые по уровню выделения амидопирина и его метаболитов -4ААП и N-АЦ-4ААП, активности ферментов . системы цитохрома Р-450 плаценты у беременных с преэклампсией были в группе, в которой вводили дополнительно в- комплекс лечебных мероприятий препарат актовегин. Липостабил несколько уступает по изучаемым показателям актовегину по конечному терапевтическому эффекту. Так, при дополнительном включении в комплекс лечебных мероприятий препарата, липостабил, исходы беременности при преэклампсии были менее блотприятным,, чем при включении препарата актова ин. При введении липостабила в крице, курса лечения триада симптомов отмечена у 30% пациенток, а после актовегина - у 22,6%. Показатели цитолиза клеток печени -АсАТ и АлАТ восстанавливались до контрольных значений в 18,6% и И ,3% случаев, соответственно. Частота преждевременных родов при назначении препарата липостабил сократилась по сравнению с традиционным лечением на 11,3%, а при введении актовегина - на 23,3%, преждевременного излития вод - на 10,6 и 17,2%, слабости родовой деятельности -на 9,8 и 13,4%, преждевременной отслойки плаценты - на 4,4 и 4,5%, аналогичные показатели отмечены и при оценке антенатальной гибели плода - на 4,4 и 4,5%. Перинатальная смертность снизилось - на 8,2% в обоих случаях, снизилось частота кесарева сечения - на 9,2 и 12,7%, в том числе экстренное - на 4,9 и 8,2%, кровопотери в родах - на 28,1% и 49%, а при кесаревом сечении - на, 50% и 60%, хронической и острой гипоксии плода - на 36,2 и 36,5%, недоношенности - на 4,9%» и 5,1%, гипотрофии плода 1 и II степени - на 12,6 и 12,8%, масса плода возросла - на 174,5 г и 260,3 г. Показатели оценки по шкале Ангар поднялись на 1,3 баллов и 1,9 баллов. Вычисляя общий показатель эффективности между сравниваемыми группами по формуле Пирсона, можно установить, что эффективность традиционной терапии составила 75,7%), при дополнительном .включении препарата липостабил она повысилась до 90,8%, а при включении препарата актовегин - до 93%, то есть эффективность терапии повысилась по сравнению с традиционным лечением при включении препарата актовегин - на 17,3%. Таким образом, проведенные исследования показали, что у беременных с преэклампсией наблюдается существенное угнетение активности монооксигеназ. в плаценте, печени матери и плода, что может быть одним из важных причин перинатальной и постнатальной гибели плода, развития неблагоприятных исходов беременности, родов и послеродового периода. Патогенетическим звеном нарушения функциональной активности исследуемых монооксигеназ в системе мать-плацента-шюд у беременных с преэклампсией следует считать повреждение мембранной структуры микросом, что обусловлено активацией фермента липолиза - фосфолипазы А2, а также значительными сдвигами в антиоксидантной. защите микросом от повреждающего токсического фактора продуктов ПОЛ. В связи с этим, терапия беременных с преэклампсией будет неадекватной без учета системы детоксикации, интенсивности процессов ПОЛ,-активности ферментов АОС в системе мать-плацента-плод. Оценка выраженности этих процессов и их коррекция помогут оптимизировать проводимую терапию, повысить эффективность лечения беременных с преэклампеией. Полученные нами данные диктуют необходимость1 включения в комплекс лечебных мероприятий аптиоксидантов, в частности липостабила и актовегина. Как покачали результаты исследования, эти препараты повышают эффективность традиционной терапии, снижают' частоту неблагоприятных исходов у беременных с преэклампеией, что свидетельствует об усилении их действия на компенсаторно-приспособительные механизмы в системе мать-ллацепта-плод. заключение Результаты исследования позволили сформировать следующие ВЫВОДЫ: 1. При традиционной терапии беременных с преэклампеией сохраняется высокая'частота'осложнений' беременности и родов, в том числе антенатальная гибель плода -7,7%, хроническая внутриутробная гипоксия -46%, задержка роста плода -7,9%, преждевременная отслойка плаценты -7,7%, перинатальная смертность -11,5%, недоношенность и гипотрофия плода -11,5% и 19,2%, преждевременные роды -15,2%, преждевременное излитие вод -26,9%, что обусловливает поиск новых подходов к тактике и стратегии лечения беременных с преэклампеией. 2. У беременных с преэклампеией установлено статистически достоверное угнетение детоксикационной активности монооксигеназ печени и плаценты, что является одним из важных звеньев патогенеза заболевания, определяющим исходы гестационного процесса. Динамический мониторинг системы детоксикации с помощю амидопиринового теста (по уровню метаболитов амидопирина в моче -4ААП и N АЦ-4ААП) позволяет оценить степень тяжести метоболических нарушений в печени матери и контролировать эффективность проводимой терапии,
Результаты 'клинических и экспериментальных исследований доказали направленное фармакологическое действие липостабила и актовегина на повышение функциональной активности монооксигеназ плаценты, печени матери и плода, снижение в микросомальных фракциях токсического мембранолитического действия интенсивности ПОЛ, активацию фосфолипазы Ао и увеличение активности ферментов антиоксидантной защиты. 5. Включение, в комплекс терапии беременных с преэклампеией препаратов липостабила и актовегина является патогенетически обоснованным, что позволяет достоверно повыгнать эффективность лечения и снизить частоту осложнения беременности и родов в 2-3 раза. практические рекомендации I. С целью усиления эффекта лечения, позволяющим пролонгировать беременность до срока родов целесообразно включать в комплекс патогенетической терапии преэклампсии липостабил и актовегин. Беременным с преэклампеией липостабил вводят один раз в день в/в по 5,0 мл на 200,0 мл 5% глюкозы 10-15 дней. Актовегин вводят один раз вдень, курсом в течение 10-15 суток в/в по 5,0 мл на 200,0 мл 5% глюкозы. 2, Случаев развития побочных и токсических эффектов на введение препаратов липостабила и актовегина нами не отмечено. 3. Беременным с преэклампеией целесообразно проведение терапии под постоянным мониторингом состояние фетоплацентарного комплекса с использованием современных методов диагностики. Для своевременной оценки состояния плода, определения дальнейший тактики ведения беременности и родов и способствует снижению материнской, пери и постпатальной заболеваемости и смертности, необходима комплексная оценка антиоксидантной системы амидопириновой пробой. ^
5. Зокирходжаева Д.А. "Активность системы дстоксикации плаценты у рожениц перенесших различную степень, тяжести ОПГ-гестоза". //V-Международный медицинский конгресс студентов и молодых ученых Украина, Тернополь. - 2001. - №10-12. - С.61.
Зокирходжаева Д.А., Курбанов Д.Д. "Актовсгин и липостабил в комплексном лечении беременных с ОПГ-гестозом". //Информационное письмо. - Ташкент. - 2004. - №0163. Тиббнётфанлари номзоди илмнй даражасига талабгор Зокирходжаева Днлдора Асраловна 14.00.01 - Акушерлик ва гинекология ихтисослиги буйича "ОПГ-гестоз билан касалланган хомиладор аёлларда йулдошининг дегоксикация фаолияти холати ва уни липостабил хамда актовегин билан мувофиклаш" мавзусидаги диссертациясининг Резюмеси ^ Преэклампсия, йулдош, монооксигеназ тизим, хомиладорлик, она-йулдош-хомила, фетоплацентар тизим, актовегин, липостабил. Тадкикот объектлари: Преэклампсия билан касалланган хомиладор аёллар, тажриба учун олинган ок, ургочи каламушлар. ^ Преэклампсия билан касалланган хомиладорларда она-йулдош-хомила тизимидаги монооксигеназнинг функционал-метаболик фаоллиги хусусиятларини урганиш ва аникланган бузилишларни мувофию1ацггаришда липостабил ва актовегиннинг самарадорлигини асослаб бериш. ^ умумклиник, биокимёвий, морфологик усуллари. Олинган натижалар ва уларнинг янгилиги: Тажриба угказилган жониворлар йулдош, она ва хомила житарида монооксигеназ тизими детоксикацион фаолиятининг метаболик фаоллигини меьёрлаштириш учун липостабил ва актовегинни куллашнинг самарадорлиги аникланди. Преэклампсия билан касалланган хомиладор аёдларни даволащда асослаб берилди. Преэклампсия билан касалланган хомиладор аёлларда липостабил ва актовегин куллаш мумкинлиги экспериментал ва клиник йуддошнинг функционал-метаболик фаоллиги холатининг жигарнинг детоксикацион фаолиятига богликлиги урганиб чикилди. Преэклампсияларда фетогатацентлар етишмовчиликни баргараф зтиш ва огир асоратлар она билан хомила учун нокуш хисобланган хрлатлар учрашини кискартиришга йуналтирилган даво тадбирлари мажмуаси ишлаб чикилди ва жорийэтилди. ^ Липостабил ва актовегинни куллаган ходда фетоплацентар етишмовчиликни бартараф этишга йуналтирилган тадбирлар мажмуаси ишлаб чикилди ва у преэклампсия билан касалланган хомиладорларда перинатал ва постнатал асоратларнинг огир окибатларини камайтириш, даволаш самарадорлигини ошириш, улим холатларини кискартириш имконини берди. ^ Утказилган тадкикот натижалари ёритилган ахборот хати ишлаб чикилди ва УзР ССВнинг АваГ ИТИ патологик акушерлик б^лими, «Оила ва никох» маслахат поликлиникаси ва шахобчаларининг даволаш амалиёгида хамда ТошПТИ «Акушерлик, гинекология ва болалар гинекологияси» кафедрасининг укув жараёнида кулланилади. кулланиш сохаси: утказилган тадкикот натижалари хомиладорлик пятологиялари булими, оилавии папиклиникалар иш фаолиятида, акушер-гинекологлар ва УАШ шифокорлари амалиёгида куллаш мумкин. РЕЗЮМЕ Диссертации Зокирходжаевой Д. А. на тещ t "£ос1оянис детоксикационной функции плаценты и её коррекция липоетабнлом и актовегином у беременных, стралйюших гестозом" на соискание ученой степени кандидата, медицинских l&lyit'Uoспециальности Ш.ШШ- Акушерство и гинекология ..Ключевые слова: Прсэклампсия плацента," моноокешекаг:Шая система, беремен носчь, мать-плацента-плод, фе-юплацентарндя система, актовегин, липостабил/ . . Объекты исследования: Беременные женщины с преэклампсией, экспериментальные белые крысы - самки. Цель работы; Изучить особенности функционально-метаболической активности монооксигеназ в системе мать-плацента-плод у. беременных с преэклампсией и обосновать эффективность липостабила и актовегина в коррекции выявленных нарушений. , Методы.; исследования: общеклиничеевде, биохимические, морфологические. Полученные результаты и их новизна: Выявлена эффективность применения липостабила и актовегина для оптимизации метаболической-активности детоксикационной функции монооксигеназ в плаценте, печени матери .и .плода у экспериментальных животных. Экспериментально и клинически обоснована возможность применения липостабила и актовегина для терапии беременных с преэклампсией. Исследовано состояние функциональногметаболической активности плаценты во взаимосвязи с детоксикационной функцией печени, у. беременных с преэклампсией. Разработан и внедрен комплекс лечебных мероприятий при пре.эклампсии, направленной на устранение, фетоплацентарной недостаточности.,и снижение частоты.тяжёлых осложнений, неблагоприятных исходов со стороны матери и плода у беременных с преэклампсией. Практическая значимость: Разработан комплекс мероприятий, с применением липостабила и актовегина .направленный на устранение, фетоплацентарной недостаточности, позволивший повысить эффективность, лечения, ,, снизить , летальность, уменьшить тяжелые, последствия..: перинатальных и постнатальных осложнений у беременных с преэклампсией. . Степень внедрения и экономическая эффективность: . Результаты диссертационной работы внедрены в.лечебную пра,ктш$у; отделений паталогии беременных и,, дородовой подгатовки акушерского комплекса, консультативной поликлиники «Семья и брак» НИИ АиГ МЗ ЕУз. него филиалов, в учебный процесс кафедры «Акушерства и гинекологии, с детской гинекологией» ТашПМИ; Область применения: Результаты проведенного исследования могут использоваться в работе отделения патологии беременности, семейных пйликлшда&х,. з практике акушер-гинекологов и врачей ВОП. RESUME Of thesis by Zakirkhodjaeva D. A. "The status of detoxycational function of placenta and its correlation by lipostabyl and actoveginum at pregnant suffering from EPH- gestosis" for competition of the academic degree of the Candidate of Medical Sciences in profession 14.00.01 - Obstetrics and gynecology ^ pre-eclampsia, placenta, monooxygenas system, pregnancy, molhcr-placenta-fetus, feto-placentar system, Actovegin, Lipostabyl. Object of inquiry: Pregnant women with pre-eclampsia. Experimental white rats (female) Aim of inquiry: To study the status of functional metabolic activity of monooxygenas system of mother-placenta-fetus at the prcgnants with preeclampsia and to prove the efficiency of lipostabyl and actovegin correction of revealed disorders. ^ general clinical, biochemical methods, and morfological. Results achieved and their novelty: It was revealed the efficiency of lipostabyl and actovegin for normalizing of metabolic activity of detoxicational function rnoonoxygenal system in placentas, mother's liver and experiental fetus. It was clinically and experimentally proved the possibility of use of lipostabyl and actovegin in treatment of the pregnant with pre-eclampsia. It was researched the status of functional metabolic activity of placentas dials to detoxycational function of mother's liver with pre-eclampsis, comparably. It was carried out complex of medical measureless pre-eclampsia, of fetusplacentar deficiency and reduce of severer complications un favorable at mothers and newborns. ^ It was carried out the complex of measures with use lipostabyl and actovegine pointed to remora of fetusplacentar deficiency that let increase medical efficacy reduce lethality, heary cousegueucee of perinatal and postnatal complications in the pregnant with pre-eclampsia. An implementation degree and economic efficacy: Results of dissertational work have been put in medical practice of departments of pathological pregnancy and before delivery preparation of obstetric complex, consultative polyclinic "Family and marriage of Scientific Research Institute of Obstetrics and Gynecology of Ministry of Health and their branches and teaching process of department of Obstetrics and Gynecology, with children's gynecology ofTashPMI. A field of usage: Results of taken research can be used at departments of pathological pregnancy, consulting and other departments of maternity houses and in practices of general practitioners. М.Ч.Ж. «MAS1 ULIYATLI МАТВАА» Чоп этилди 100 нусха. Буюртма № 40 Тошкент шахар, Ж.Обидов кучаси, 223 уй. |
Ваша оценка этого документа будет первой.
Ваша оценка:
Похожие:
База данных защищена авторским правом ©MedZnate 2000-2016
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям
allo, dekanat, ansya, kenam
обратиться к администрации | правообладателям | пользователям